Les Alcools.

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1 Les Alcools

2 I. Structure et propriétés
Un produit naturel: C6H12O CH3CH2OH CO2 Sucre éthanol Moment dipolaire: 1,79 D 1,85 D ,87 D Groupe hydroxyle ⇒ liaisons H (21 à 25 KJ/mol) Enzyme de la levure CH3 O H Cl

3 I.1. Liaisons hydrogènes eau liquide glace
+ désordonnée + ordonnée, moins compacte (hexamère cyclique)

4 Liaisons hydrogènes (suite)
CH3OH - CH3OH: motifs tétramères cycliques

5 I.2. Propriétés physiques comparées
Composé Tfus (°C) Teb (°C) Solubilité eau 23°C CH3OH ,8 65,0 infinie CH3Cl , ,2 0,74g/100ml CH , ,7 3,5ml (g)/100ml CH3CH2OH ,7 78,5 infinie CH3CH2Cl ,4 12,3 0,447g/100ml CH3CH , ,6 4,7ml (g)/100ml CH3(CH2)2OH ,5 97,4 infinie CH3CH2CH , ,1 6,5ml (g)/100ml CH3(CH2)4OH -89, ,3 8g/100ml CH3(CH2)3OH ,2g/100ml soluble ds l'hexane Teb est un reflet de l'existence de liaisons hydrogènes dans les alcools Lorsque MM alcool augmente il y a proportionnellement de moins en moins de liens H les alcools lourds sont moins solubles dans l'eau mais plus solubles dans les solvants apolaires

6 I.3. Propriétés acides et basiques
Les alcools sont amphotères: R+ R-O RO-H RO- + H3O+ Ion alkyloxonium alcool alkoxyde milieu Ac F milieu neutre milieu B F Composé pKa CH3OH ,2 CH3CH2OH2 -2,4 (CH3)2CHOH2 -3,2 (CH3)3COH2 -3,8 + H Ac fort B forte H H2O + + + +

7 Les alcools sont acides:
RO-H + H2O RO- + H3O+ Composé pKa Composé pKa H2O 15,7 ClCH2CH2OH 14,3 CH3OH 15, CF3CH2OH 12,4 CH3CH2OH 15,9 CF3CH2CH2OH 14,6 (CH3)2CHOH 17,1 CF3(CH2)3OH 15,4 (CH3)3COH 18 Ka

8 Les alcools sont acides:
RO-H + H2O RO- + H3O+ Composé pKa Composé pKa H2O 15,7 ClCH2CH2OH 14,3 CH3OH 15, CF3CH2OH 12,4 CH3CH2OH 15,9 CF3CH2CH2OH 14,6 (CH3)2CHOH 17,1 CF3(CH2)3OH 15,4 (CH3)3COH Solvatation de l'alkoxyde formé ➘ à cause de gène stérique Ka

9 Les alcools sont acides:
RO-H + H2O RO- + H3O+ Composé pKa Composé pKa H2O 15,7 ClCH2CH2OH 14,3 CH3OH 15,5 CF3CH2OH 12,4 CH3CH2OH 15,9 CF3CH2CH2OH 14,6 (CH3)2CHOH 17,1 CF3(CH2)3OH 15,4 (CH3)3COH 18 Effet inductif capteur des halogènes stabilise la charge – sur l'alkoxyde (et fragilise le lien O-H) Ka

10 L'équilibre est déplacé vers l'alkoxyde si on a une base très forte:
CH3O-H + Na+ -NH2 CH3O- +Na + NH3 K réaction ~ Ka CH3OH / Ka NH3 K ~ ,5 = 1019,5 En synthèse, il est souvent suffisant de générer les alkoxydes aux concentrations du processus équilibré: CH3CH2OH + Na+ -OH CH3CH2O- +Na + H2O K ~ 1015,7-15,9 = 10-0,2 = 0,63 alcool/NaOH 1:1 ⇒ ~ moitié alcool = forme d'alkoxyde alcool = solvant ⇒ ~ toute la base = forme alkoxyde Ka Ka

11 I.4. Usage des alcools ↳ Méthanol, éthanol et propane-2-ol = excellents solvants pour composés polaires et sels. Solvants protiques pour SN. ↳ Méthanol = combustible Ethanol = carburant automobile (bioéthanol) ↳ Ethanediol (éthylèneglycol) = liquide de refroidissement ou antigel (Tfus = -122°C, Teb = 199°C) ↳ Propane-1,2,3-triol (glycérol) utilisé dans la préparation des savons (issus de l'hydrolyse des graisses) ↳ Cholestérol, menthol, rétinol (vitamine A),...

12 I.5. Source industrielle: le CO et l'éthylène
↳ Vapeur d'eau + coke incandescent  gaz à l'eau: Charbon x CO + y H2 (gaz à l'eau) CO + 2 H CH3OH 2 CO + 2 H HO-CH2-CH2-OH ↳ Fermentation des sucres C6H CH3-CO-COO- CH3-CHO CH3CH2OH ↳ Hydratation de l'éthylène CH2=CH2 + HOH H-CH2-CH2-OH Air, eau chaleur Cu-ZnO-Cr2O3, 250°C, atm Rh ou Ru Pression, chaleur éthylène glycol -CO2 levure Red. Glucose -> anion 2-oxopropanoate H3PO4, 300°C

13 II. Préparation des alcools
Comment préparer les alcools? Il existe une multitude de voies de préparation quelles sont les plus importantes?

14 Modes de préparation des alcools
· SN avec H2O ou OH- sur halogénoalcanes · Réduction des aldéhydes, cétones, acides, esters (H-) · Addition d'organométalliques sur aldéhydes, cétones · Addition d'eau sur alcènes (hydroboration, oxyHg, ...) · Ouverture des époxydes · Hydrolyse d'esters ( alcool + acide) ····

15 II.1. Synthèse d'alcools par SN
Br OH H2O, HO-, HMPA SN2 H TsO H2O, HMPA SN1, SN2 OH HO + 50% % Br H2O, CH3CH2OH (4:1) SN1, E1 OH + 90% % HMPA = HexaMethylPosphoreAmide [(CH3)2N]3PO solvant qui solvate les cations mais pas les anions Problèmes: ↳ Souvent les R-OH  R-X employés comme substrats! ↳ Substrat encombré ou tertiaire  CC  E1 ou E2. ↳ Nu oxygénés s/ substrat prim. encombré ou sec  E2.

16 Synthèse d'alcools par SN à l'aide d'acétate
On contourne le problème de l'élimination en utilisant comme Nu les ions acétates moins basiques  ester  hydrolyse. Formation de l'acétate par SN2: Conversion de l'acétate en alcool par hydrolyse: Br DMF 80°C O-C-CH3 + Na+Br- CH3-C-O- Na+ + O O-C-CH3 + Na+OH- O H2O OH + CH3COONa

17 II.2. Synthèse d'alcools par réduction
Oxydation: ↳ Des atomes électronégatifs (O, X, ...) sont ajoutés à une molécule ↳ Enlèvement d'H Réduction: ↳ Enlèvement d'un X ou d'un O ↳ Ajout d'H Ex: oxydation du méthane en CO2: CH4 CH3OH H2C=O HCOH CO2 O + O - 2H + O - 2H

18 Réduction des aldéhydes et cétones
Réduction à l'aide d'hydrures: NaBH4 ou LiAlH4 plus solubles dans solvants organiques que LiH ou NaH. R-C-H + NaBH4 R-CH-H R-C-R' + LiAlH R-CH-R' NaBH4 peut être utilisé dans solvant protiques LiAlH4 pas, car il est trop réactif (H- + H+  H2). O OH CH3CH2OH O OH 1) (CH3CH2)2O 2) HOH

19 Réduction des aldéhydes et cétones
Réactions très stéréosélectives sur substrats optiquement actifs, on observe l'accolement de l'hydrogène sur le face la moins encombrée du substrat. Prédire l'issue stéréochimique la plus probable de la réduction suivante: O CH3 CH3 NaBH4

20 II.3. Synthèse R-OH via organométalliques
Organométalliques = source de C Nu pour la synthèse d'alcools avec formations de liens C-C. · R-M + HCHO  alcool primaire · R-M + R-CHO  alcool secondaire · R-M + R-CO-R'  alcool tertiaire CH3CH2CH2MgBr + H2C=O CH3CH2CH2CH2OH 1) O 2) H+, H20 CH3CH2CH2CHOH CH3CH2CH2MgBr + H-C=O CH3 1) O 2) H+, H20 CH3CH2CH2C-OH CH3CH2CH2MgBr 1)THF 2) H+, H20 + C=O CH3

21 Réactifs organométalliques
R-Br + Mg R-MgBr (stabilisé par le solvant) Cl < Br < I R-Br + 2 Li R-Li (solvaté) + LiBr Réactif % ionique Base Solvant R-Mg 35% pKa > 40 Et2O, THF R-Li 40% pKa > 40 TMDA R-X + RLi ou RMgBr R-R L'alkylmétallique n'attaque que très lentement l'halogéno-alcane mis en oeuvre pour le préparer! Ouf! O Réaction lente TMDA: TétraMéthylEthylène Diamine complexe le Li+ et rend l'anion plus nu, la base crée est alors plus réactive

22 II.4. Addition d'eau sur alcènes
Alcène en solution aqueuse acide avec contre ion peu Nu (HSO4-)  alcool. Orientation selon Markovnikov H+ se fixe s/ C le – substitué (via CC réarrangements possibles). Par oxymercuration en Markovnikov sans passer par la formation d'un CC: C CH3 CH2 OH H 50% H2O,H2SO4 C CH3 CH2 CH2 + Hg + 2 Ac- OH H 1) AcHgAc, H2O / THF 2) NaBH4, NaOH, H2O CH3 CH3

23 L'hydroboration-oxydation: une manière de réaliser une hydratation anti-Markovnikov stéréospécifique. La réaction de dihydroxylation permet de mettre un groupement -OH sur chaque C de la double liaison. CH3 C CH2 OH H 1) BH3, THF 2) H2O2, NaOH, H2O KMnO4, H2O pH = 7 ou OsO4 cat., H2O2 HO OH 1) RCO3H 2) H+, H2O anti syn

24 II.5. ouverture des époxydes
Un Nu, ici un hydrure, attaque sur le côté la moins encombré de l'époxyde. L'ouverture de celui-ci produit un alcool. O OH H- L iAlH4 Ph H

25 II.6. Hydrolse des esters Hydrolyse des esters en milieu basique: O
OCH3 1) KOH, H2O, CH3OH, ∆ 2) H+, H2O2 + HOCH3 OH

26 III. Alcools plus complexes stratégie de synthèse
· Les mécanismes permettent de prévoir l'issue d'une réaction. · Il faut lier les réactions entre-elles, s'entraîner à réaliser des chemins synthétiques en plusieurs étapes. · L'analyse rétrosynthétique simplifie les problèmes de synthèse. · Traquenards dans les plans de synthèse et solutions possibles.

27 III.1. Comment prédire l'issue d'une réaction?
Ex 1: Qu'arrive-t-il lorsqu'on ajoute du I- à FCH2CH2CH2Br? Différence d'aptitude nucléofuge... Ex 2: De quelle manière un réactif de Grignard s'additionne-t- il à un groupe carbonyle? Polarisation des liaisons du substrat et du réactif... Ex 3: Quel sera le produit qui émergera de l'halogénation radicalaire du méthylcyclohexane? Sélectivité du réactif vis-à-vis des forces de liaisons C-H primaires, secondaires ou tertiares.

28 Prédire et expliquer l'issue de chaque réaction
ci-dessous sur des bases mécanistiques. Br a) ClCH2CH2CH2C(CH3)2 + CH3CH2OH CH2Cl b) ClCH2CH2CH2C(CH3)2 + (CH3)3CO-+K OH c) HOCH2CH2CH2C(CH3)2 (CH3)3COH PCC, CH2Cl2

29 III.2. Enchaîner les réactions
RCH2CH2Nu prod. de substitution RCH2CH2D alcane deutéré RCH2CH2CH2OH alcool primaire Nu DMSO D2O H2C=O Mg, Et2O RCH2CH2Br halogénoalcane RCH2CH2MgBr réactif Grignard CH3CHO KOC(CH3)3 (CH3)3COH CH3COCH3 OH RCH2CH2C(CH3)2 alcool tertiaire OH RCH2CH2CHCH3 alcool secondaire RCH=CH2 alcène

30 III.3. L'analyse rétrosynthétique
· Il est plus simple de démonter un puzzle pièce par pièce que de l'assembler. · Concevoir la synthèse « à l'envers » en rompant les liaisons C-C à des niveaux ou leur formation paraît possible: C dérive de A + B · Stratégie de déconnexion à l'aide de flèches ⇒ C ⇒ A + B · Il faut simplifier la molécule cible (molécules disponibles dans le commerce = petites ~ 6 C).

31 Exemple d'analyse rétrosynthétique
OH CH3CH2CH2CHCH2CH3 OH CH3CH2CH2CHCH2CH3 OH CH3CH2CH2CHCH2CH3

32 Rétrosynthèse du 4-éthylnonan-4-ol
OH CH3CH2-C-CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH2CH3

33 Synthèse du 4-éthylnonan-4-ol
CH3CH2-C-H OH CH3CH2-C-CH2CH2CH3 CH2CH2CH2CH2CH3

34 III.4. Traquenards et solutions possibles
· Rendre minimal le nombre total des étapes · Une étape à faible rendement vaut la peine si elle permet de raccourcir de manière appréciable la séquence de la synthèse. · A même nbre d'étapes, la synthèse convergente est bcp plus efficace que la synthèse linéaire. · Ne pas employer des réactifs ayant des groupes fonctionnels pouvant interférer avec la réaction désirée. Une solution est de protéger ces groupes · Prendre en considération toutes les contraintes mécanistiques et structurales.

35 · Une étape à faible rendement vaut la peine si elle permet de
raccourcir de manière appréciable la séquence de la synthèse. Ex: 7 étapes à 85% de rdt 0,85 x 0,85 x 0,85 x 0,85 x 0,85 x 0,85 x 0,85 x 100 = 32% Ex: 3 étapes à 95% de rdt et 1 étape à 45% 0,95 x 0,95 x 0,95 x 0,45 x 100 = 39% · A même nbre d'étapes, la synthèse convergente est + efficace. A B C H 80 g g g g D E G F 20 g g g g H 10 g 50% 50% 50% 50% 50% 50%

36 III.5. Exercices de rétrosynthèse
Présentez une analyse rétrosynthétique économique du 3-cyclobutylheptan-3-ol à partir de substrats contenant au maximum 4 carbones. Montrez comment on pourrait concevoir la préparation du 2-méthylpropan-2-ol à partir de méthane comme seul réactif organique de départ.

37 IV. Les Réactions des alcools
· La fonction -OH d'un alcool est nucléophile, cette propriété peut être exploitée en synthèse. · Les alcools sont amphotères: En milieu base forte l'alcool est déprotonné en alkyloxyde (a) à la fois Nu et basique. En milieu acide ils se protonnent et peuvent éliminer une molécule d'eau et réaliser une SN ou E (b). · La déshydratation des alcools produit des alcènes (c). · Les alcools peuvent être oxydés (a) et (d).

38 C O H a O- Base F alcools = Nu C O H b X ou H+ C O H c H+ C O H d [O]
alkoxyde Base F alcools = Nu C O H b X ou RX et autres dérivés des alcanes alcènes H+ C O H c alcènes H+ C O H d [O] [O] en aldéhyde ou cétone

39 IV.1. Préparation des alkoxydes
Traitement par une base forte ou un Me alcalin. CH3OH + LDA CH3OLi + (CH3CH2)2NH pKa = 15, pKa = 40 CH3OH + BuLi CH3OLi + CH3(CH2)2CH3 pKa = 15, pKa = 50 CH3OH + KH CH3OK + H2 pKa = 15, pKa = 38 2 CH3OH + 2 M (Li, Na, K, Cs) 2 CH3OM + H2 Réactivité relative de ROH avec M R = CH3 > primaire > secondaire > tertiaire K = 1024,5 K = 1034,5 K = 1022,5

40 Réactions des alkoxydes (Nu et B)
Synthèse des éthers de Williamson: CH3CH2CH2O-+Na + CH3CH2CH2-Cl CH3CH2CH2-O-CH2CH2CH3 primaire primaire % CH3CH2CH2O-+Na + CH3CH2CH2-Cl CH3CH2CH2-O-CH2CH2CH3 primaire primaire % ONa + CH3(CH2)15CH2OTs OCH2(CH2)15CH3 + NaOTs sec. primaire % Formation d'alcènes: (CH3)3CO-+K + CH3CH2CH2-Br CH3CH=CH2 + (CH3)3COH + KBr encombré primaire élimination prédomine BuOH, 14h - NaCl DMSO, 9h - NaCl DMSO H H SN2 Facilitée dans un solvant polaire aprotique comme le DMSO

41 IV.2. Préparation et réactivité des ions alkyloxonium
En résumé: ROH H+ + H R-O H+, SN2 - H2O R = primaire R = sec, tert RX + H2O R+ X-, SN1 -H+, E1 RX Alcène réarrangemt CC R'+ ion alkyl oxonium

42 Réactions de SN ou d'E via les alkyloxonium
Cas des alcools primaires: SN2 CH3CH2CH2CH2-OH + HBr CH3CH2CH2CH2-OH2 + Br- bon groupe partant CH3CH2CH2CH2-OH2 + Br- CH3CH2CH2CH2-Br + H2O Nu bon groupe partant Halogénation des ROH avec HBr ou HI pas avec HCl car Cl- n'est pas assez Nu Cas des alcools secondaires et tertiaires: SN1 et E1 (CH3)3C-OH + HBr (CH3)3C-Br + H2O (via CC) excès -OH H2O (via CC, HSO4- peu Nu) + + H2SO4 140°C

43 Test de Lucas: alcools 1°, 2°, 3°
Dans un tube à essais: 10 ml HCl conc. + une "spatule" de ZnCl2 anhydride. Agiter et décanter. Alcools tertiares: un précipité se forme instantanément (R)3C-OH + HCl + ZnCl2 (R)3C-Cl + + H2O + ZnCl2 (via CC) réactif avec HCl insoluble ( 2 phases) Alcools secondaires: un précipité se forme lentement ∆ si néc. (R)2CH-OH + HCl + ZnCl2 (R)2CH-Cl + H2O + ZnCl2 secondaire peu réactif  Ac Lewis insoluble ( 2 phases) Alcools primaires: pas de réaction R-CH2-OH + HCl + ZnCl2 R-CH2-Cl + H2O + ZnCl2 primaire très peu réactif  Ac Lewis insoluble ( 2 phases) ∆, 1h ∆, 3h

44 Rôle de ZnCl2 L'acide de Lewis réagit avec l'oxygène de l'alcool pour former un meilleur groupe partant: OH ZnCl2 + - + HCl Cl- Cl

45 Halogénation des alcools
R-OH + HX R-X + H2O X Réactif utilisé I HI PI3 Br HBr PBr3 Cl HCl Cl- peu Nu: uniquement sur alcools 3° HCl / ZnCl2 réaction sur les alcools 2° et 1° SOCl2 via formation d'esters inorganiques qui PCl sont de bons groupes partants POCl3 PCl5

46 Formation d'esters orga- et inorganiques
· R-OH + acide carboxylique esters organiques · Formation d'esters inorganiques (bons GP) comme intermédiaires de formation des R-X à partir des R-OH R-CH2-OH + PBr3 R-CH2-O-PBr2 + Br- H TB GP O R-CH2-OH + SOCl2 R-CH2-O-S-Cl + Cl- · Les sulfonates d'alkyle (Ms, Tf, Ts, ...) substrats polyvalents pour la SN. O Py O R-CH2-OH + Cl-S-R' R-CH2-O-S-R' + PyH+ Cl- O O +

47 Mécanisme de réaction:
PCl2 OH O Cl + PCl3 Cl- OH S=O O Cl + SOCl2 Cl-

48 Halogénation sur un centre asymétrique
· SN2 classique avec inversion de configuration: · Intervention du solvant pour réaliser une rétention de configuration: SN2 OH H R R' Cl OH H R R' O SOCl2 + Cl

49 Déshydratation des ROH: SN ou E?
SN en présence d'acide nucléophile: E en présence d'acide non nucléophile: autre réactif utilisé: AlCl3 400° OH Br + H HBr, + H2O + Br- majeur OH + H H2SO4, 130°C + H2O + -HSO4 87%

50 IV.3. Réarrangements des CC
· Migration d'hydrure H OH CH3-C-C-CH3 H3C H H OH CH3 CH2-CH3 CH3-C-CH2-C-CH C = C H3C H CH3 H · Migration de groupe alkyle H3C CH3 CH3-C-C-OH HBr, 0°C H2SO4, 80°C HBr

51 + + · Migration de groupe alkyle concertée avec le départ du groupe
partant des alcools primaires sans passage par le CC primaire. CH3 CH3-C-CH2-OH CH H · Réarrangement impliquant des cycles: ex. d'un spirane. Processus relativement difficiles, nécessitant des T élevées et des temps de réaction prolongés HBr, ∆ + ∆, H+ HO H2O+ + + H

52 Réarrangement des diols
· Réarrangement Pinacolique · Cyclohexane diol · Diols linéaires Ordre de migration des groupes: -Ph > -R > -H HO OH ∆, H+ + OH H2SO4 O H OH H2SO4 O OH H2SO4  H coûte trop cher en énergie

53 IV.4. Oxydation des alcools
Oxydation des alcools en aldéhydes, cétones ou acides RCOOH · En absence d'eau, l'oxydation d'un alcool primaire s'arrête à l'aldéhyde, sinon on forme l'acide: O CH3CH2CH2OH CH3CH2CH · L'alcool secondaire forme une cétone: 96% PCC* CH2Cl2 * ChloroChromate de Pyridiium H OH O Na2Cr2O7, H2SO4, H2O

54 Agent oxydant Oxydation sélective:
en R2-C=O en R-CH=O en R-COOH K2Cr2O7, H2SO4 dilué ✔ non ✔ KMnO4 ou HIO ✔ non ✔ Réactif Jones (CrO3, H2SO4, acétone) ✔ en partie* ✔ Réactif de Collins (CrO3, pyridine) ✔ ✔ non PCC (PyridiniumChloroChromate) ✔ ✔ non PDC (PyridiniumDiChromate) ✔ ✔ non Oxydation de Swern (DMS activé, Et3N) ✔ ✔ non Réactif Corey (DMS, Cl2, Base) ✔ ✔ non DMP (Dess-Martin priodinane) ✔° ✔° non TPAP (ion RuO4-) ✔° ✔° non Nitroxyle : NaOCl (1:1) ✔# ✔# non * Par R-aryle ou alcényle. ° Substrats fragiles ou lorsque il y a E avec les cond. B de Swern # Sans racémisation sur C en  de fonction CANCERIGENES

55 Oxydants à base de chrome
Utilisation d '1 réactif à base de chrome VI  chrome III après red. H2CrO4 HCrO4- + Cr2O CrO CrO3 + H2O Conditions acides (R-CH2-OH  acide): Réactif de Jones: CrO3, H2SO4, acétone Si R=aryle ou alcényle l'oxydation peut s'arréter à l'aldéhyde Conditions plus douces (alcool 1° aldéhyde et 2° cétone): Réactif de Collins: CrO3 pyridine PCC: pyH+CrO3Cl- / CH2Cl2 (PyridiniumChloroChromate) PDC: (pyH+)2Cr2O72- (PyridiniumDiChromate) MAIS composés du chrome classés pH <1 pH 2-6 pH >6 Substances CANCERIGENES

56 Oxydation douces: PCC, PDC, Collins
CrO3 + HCl + Pyridine (base org.) pyH+CrO3Cl- (PCC) Alcools primaires: oxydation en absence d'eau (solvant = CH2Cl2) qui s'arrête à l'aldéhyde Alcools secondaires: oxydation en cétone avec milieu réactionnel non acide qui minimise les réactions parasites (ex: formation CC) Alcools tertiaires: inertes car pas d'H s/ C hydroxylique +NH CrO3Cl-

57 Autres Oxydants Conditions acides (alcool 1° acide):
KMnO4 HIO4 Conditions plus douces (alcool 1° aldéhyde et 2° cétone): MnO2 Cu 350°C Réactif de Swern: DMSO activé par chlorure d'oxalyle, Et3N Réactif de Corey: DMS et Cl2 DMP: Dess-Martin Priodinane (sur substrat fragile) TPAP: Perruthénate de TétraPropylAmmonium (id) Nitroxyl : NaOCl (1:1) O I AcO OAc

58 Oxydation de Swern DMSO activé = utilisé comme agent oxydant, le milieu est basique (Et3N). Conditions douces (synthèse totale prod. naturels). O CH3-S-CH3 Cl-C-C-Cl O-C-C-Cl Cl- R' R–C-OH Cl + «DMSO activé» ou H R–C-O-S –Cl Me DMSO R' R–C–O–S–Me H CH3 + NEt3 R–C – O – S–Me CH2 - R–C=O + Me-S-Me Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 497

59 Oxydation de Dess-Martin
Grace au DMP (Dess-Martin Periodinane) décrit début 1980, on oxyde les alcools 1° en aldéhyde ou 2° en cétone de manière très efficace sur des substrats fragiles (ex: époxyde en  de l'alcool) à T ambiante, sans odeur (Swern, ..) Prépa réactif: J. Org. Chem., 1983, 48, Prépa et méca d'action: J.Am.Chem.Soc., 1991, 113, Chimie Organique: généralités, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 185 O DMP OH OAc I AcO R + + AcOH + R Mécanisme peu connu

60 Utilité de l'oxydation des alcools en synthèse
R-C-H OH R-C-H R' 1) R'MgBr, Et2O 2) H+, H2O CrO3, H+, H2O aldéhyde alcool secondaire O R-C-R' OH R-C-R'' R' 1) R''MgBr, Et2O 2) H+, H2O CrO3, H+, H2O cétone alcool tertiaire

61 V. Réactions particulières
· Réaction de Mitsunobu d'inversion de configuration · Désoxygénation radicalaire de Barton · Réduction radicalaire des cétones en alcools · Réduction énantiosélective des cétones en alcools (Corey-Itsuno via oxazaborilidines)

62 V.1. Inversion de Mitsunobu
OMe R OH Inversion de Mitsunobu Les alcools qui contiennent un centre stéréogénique portant une fonction -OH sont très facilement accessibles sous la forme d'énantiomère pur. L'autre énantiomère est obtenu par l'inversion de Mitsunobu. Synthesis 1981, 1 Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 73 Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 21

63 Stratégie de synthèse O R OMe OH O R OMe Ph
Inversion de Mitsunobu K2CO3 ds MeOH O OMe R + Ph3P=O + EtO2C-NH-NH-CO2Et Ph PPh3P / EtO2C-N=N-CO2Et (DEAD) / Ph-COOH L'alcool Nu va se lier à un sel de phosphonium (Ph3P+DEAD) qui contient un groupe partant. L'atome d'O de l'alcool se lie si fortement à l'atome de P qu'il devient partie intégrante du groupe partant Ph3P=O. Ph-COOH est le Nu qui va éjecter le GP (SN2 avec inversion) puis être hydrolysé.

64 Mécanisme O R OMe OH O R OMe Ph + - O R H R'
EtO2C N=N CO2Et Ph3P N–N Ph3P+ - O R R' H PPh3 Ph-C-OH + O OMe R OH Inversion de Mitsunobu K2CO3 ds MeOH O OMe R + Ph3P=O + EtO2C-NH-NH-CO2Et Ph PPh3 / EtO2C-N=N-CO2Et (DEAD) / Ph-COOH Synthesis 1981, 1 Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 73 Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck 2006, p 21

65 V.2. Désoxygénation radicalaire de Barton
(Réaction de Barton - Mac Combie) Méthode très douce de réduction d'un alcool en alcane par une substitution radicalaire. OK pour alcools sensibles aux bases. R OH R' NaH, CS2, MeI O S-Me S xanthogénate Bu3Sn· S-SnBu3 H • Bu3SnH AIBN NC N=N CN ∆ 2 NC N≡N + Bu3SnH + Bu3Sn· H AIBN = initiateur de R· Bu3SnH = propagateur Bu3Sn· = radical thiophile (qui se lie facilement au soufre) Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 34 Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 68 et 260

66 V.3. Réduction radicalaire des
cétones en alcools Bu3SnH permet de réduire des fonctions cétones en alcools: R O R' SnBu3 Bu3SnH AIBN, 80°C PhH Bu3Sn· H2O H + - OH Mécanisme R· avec (i) étape d'initiation R· par AIBN (ii) étape de propagation par Bu3Sn· (iii) étape de terminaison par H2O Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 132 Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 33

67 V.4. Réduction énantiosélective des cétones en alcools (Corey-Itsuno)
Utilisation d'un agent réducteur achiral (BH3) et d'un catalyseur chiral énantio-mériquement pur (cher), une oxazaborolidine. O B N R Ph H Oxazaborolidine (bicycle a face convexe et concave) CBS: abréviation de Corey, Bakshi et Shibata, les inventeurs Bore = acide de Lewis  formation d'un complexe avec l'O de la cétone qui différencie les deux faces de celle-ci Azote = base de Lewis  coordination avec B du cycle puis avec BH3 et orientation de ce réactif vis à vis du complexe cétone-CBS

68 l'électrophilie du C=O ➚
Principe: O très lent Rgros - C - Rpetit + BH3 OR B-Me O O H OH NR' BH3 Rgros - C - Rpetit + CBS Rgros - C - Rpetit Rgros - C - Rpetit Complexe Ac - B de Lewis l'électrophilie du C=O ➚ Pour les cétones acycliques Rgros peut être: aryle, TMS, tributylstannyl, alkyl, CX3, C≡CR. Pour les cétones cycliques ,-insaturées Rgros peut avoir une chaîne alkyle sur la double liaison ou un halogène. Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 291 Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 121

69 Complexe Ac – B de Lewis entre la cétone et le catalyseur:
Me H Rpetit Rgros H2 - + O B N Me H Rpetit Rgros La paire libre de l'N n'est plus accaparée par le B qui a complété son octet. Le complexe est une B Lewis. Le complexe fixe BH3 au voisinage de la cétone qui est réduite stéréosélectivement avec ee ➚. Mécanismes Réactionnels en Chimie Organique, Bruckner R., de Boeck, 1999 p 291

70 VI. Protection des alcools
· Protection en fonction acétal · Protection en fonction ester · Protection en fonction éther oxyde · Protection en fonction éther benzylique · Protection en éther silylé

71 Principe de la protection
· Protection en fonction peu réactive de type ether · Résistance: inventaire des conditions dans lesquelles la protection résiste ou ne résiste pas. · Déprotection sélective dans des conditions les plus douces possibles · Stéréochimie: certaines protections ont l'inconvénient d'introduire un centre asymétrique, on aura donc 2 diastéréoisomères ou des énantiomères.

72 VI.1. Protection en fonction acétal
Avec le DiHydroPyranne (DHP) on introduit un centre asymétrique: O H+ H + R-OH O-R * Avec le 4-méthoxy-3,4-dihydropyranne: O H+ H + R-OH O-R OMe MeO H+ sans contre ion Nu, ex: APTS (PTSA) Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 280

73 Résistance: Déprotection:
aux bases, donneurs d'hydrure (NaBH4, LiAlH4, DiBAlH, oxydants non acides, H2 catalytique, radicaux, réactifs nucléophiles, RMgX. Déprotection: Conditions classique: H2O et milieu acide: O O-R * OH R-OH + H+ / H2O Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 280

74 VI.2. Protection en fonction ester
A partir d'un chlorure d'acide ou d'un anhydride la réaction est totale. CF3 + R'-OH Pyridine R X O O-R' A partir d'un acide carboxylique la réaction est équilibrée il faut alors éliminer l'eau formée (Dean-Stark) ou travailler en présence de DCC comme agent de couplage. Résistance: Résiste à: H+ sans H2O, radicaux, oxydants, H2 catalytique. Ne résiste pas à: H-, OH-, RO-, RMgX Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 283

75 Déprotection (3 grandes méthodes):
· Hydrolyse en milieu acide aqueux: R O-R' O + R'-OH + H2O H+ O-H · Transesterification: O-R' R O R'-O- CH3O- + R'-OH CH3OH · Hydrolyse en milieu basique (saponification): R O-R' O R'-OH H2O OH- sur résine

76 VI.3. Protection en éther oxyde
Protection / déprotection: Synthèse de Wiliamson / HI à Tamb ou HBr en ∆ ou BCl3 (Ac. Lewis) R-O-CH3 RO- + H2C-I R-OH BCl3 ou HI, Tamb ou HBr, ∆ Par addition de R-OH à l'isobutène en milieu H+, purification facile du produit lors de la déprotection car l'isobutène est un gaz. + R O H H+ O-R CF3COOH FeCl3 R-OH + Ne résiste pas à: H+, anhydride acétique + FeCl3, BBr3 Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 285

77 Protection / déprotection:
Des alcools primaires par le groupe trityle très volumineux (méca SN1) Ne résiste pas à: H+, H+ / H2O, H2 catalytique, CH3COOH R-O-C-Ph3 R-OH + Ph3C-Cl AcOH, ∆ Py R-OH Par formation d'un éther vinylique. Pour déprotéger il faut isomériser la double liaison puis l'hydrolyser en milieu H+. Ne résiste pas à: H2 catalytique (il ne faut pas réduire la double liaison) R-O R-OH + t-BuOK DMSO RhCl(PPh3)3, EtOH reflux 3h NaH H3O+ R-OH Br Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 285

78 VI.4. Protection en éther benzylique
Protection / déprotection: Par réaction de SN classique. La déprotection se fait au moyen d'acides de Lewis. CH2-O-R R-OH + NaH DMF H2O R-OH Cl2B-OR X Cl-B-Cl Cl CH2-Cl + Résiste à: bases, H- , oxydants (pas tous), radicaux (pas tous) RMgX Ne résiste pas à: H2 catalytique, BCl3, acides de Lewis (FeCl3, SnCl4) Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 287

79 VI.5. Protection en éther silylé
Protection / déprotection: Protection sélective des ROH I, II ou III en fonction de l'encombrement sur le silicium. Déprotection par toute source de fluorure. F- CH3 R-O-Si CH3 Et3N R-O- R-OH + R-OH H2O Cl -Si CH3 Résiste à: bases, H- , oxydants, RMgX, H2 catalytique Ne résiste pas à: H+ , F- Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 287

80 VII. Protection des diols
· Protection en fonction acétal · Protection des sucres

81 VII.1. Protection en fonction acétal
OH HO O APTS OMe éther vinylique acétone acétal orthoesther H OMe Me OMe Méthode valable à la fois pour les diols vicinaux et les dérivés carbonylés. Résiste à: bases, Nu Ne résiste pas à: H+ Déprotection: L'iodotriméthylsilane (TMSI) est très réactif et permet de déprotéger presque tous les éthers. Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 289

82 VII.2. En série sucre Protection:
Les sucres sont des polyols qui nécessitent des protections particulières. Le sucre et l'acétal sont bloqués en conformation chaise O HO OH OMe Ph H ZnCl2 Ne résiste pas à: H+ Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 291

83 Déprotection: On régénère le diol en milieu acide. La déprotection sélective d'un des deux alcools (le primaire ou le secondaire) est possible en utilisant l'hydrure adéquat. O BnO HO OMe 1) LiAlH4 / AlCl3, Et2O 2) H3O+ Ph Majoritaire Al H Bn = benzyle O HO BnO OMe NaBH3CN / TiCl4 Ph Majoritaire TiCl4 NC-BH3 Na+ - Chimie Organique: hétéroéléments, ..., Nicolas Rabasso de Boeck, 2006, p 292

84 Alcools Alcanes Epoxydes Aldéhydes Cétones Alcènes Acides carb. Esters
Nu Acides carb. Esters ... Halogéno alcanes H2O RMgB, RLi ou H- H2O, OH- Réduction, H- Alcools Oxydation Alkoxydes Aldéhyde Cétone Acide Carboxylique Alkyloxonium Ethers R-X Réarrang. CC Alcènes

85 Rôle Abréviation Nom Structure Usage particulier
Solvant Py Pyridine C5H5N THF TetraHydroFurane DMF DiMethylFormamide (CH3)2NCHO DMSO DiMethylSulfoxyde (CH3)2S=O DMS DiMéthylSulfure (CH3)2S DME Diméthoxyéthane CH3OCH2CH2OCH3 DCM DiChloroMethane CH2Cl2 HMPA HexaMethylPhosphoretriAmide ((CH3)2N)3-P=O solvate les cations, pas les anions TMDA TetraMéthyléthylèneDiAmine (CH3)2NCH2CH2N(CH3)2 c

86 Rôle Abréviation Nom Structure Usage particulier
Groupe partant OTs ou Ts Tosylate CH3--S02OR Tf Triflate CF3-S02OR Ms Mésylate CH3-S02OR DCC DiCyclohexylCarbodiimide cyclohex-N=C=N-cyclohex activateur du C=O acides Base Forte LDA LithiumDiisopropylAmidure de Li (Prop)2N-+Li LHMDS HexaMethylDiSilylAzidure de Li ((CH)3)2N-+Li DBN 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec -7-ène K-OtertBu tertbutanolate de K (CH3)3CO-+K alcoolate peu Nu mais B F Acide APTS ou PTSA Acide ParaToluèneSulfonique CH3--S02OH Oxydant PCC ChloroChromate de Pyridinium PyH+ CrO3Cl- ox doux, milieu non acide PDC Pyrimidium Dichromate PyH+ Cr2O7- ox doux Réducteur DiBAlH Hydrure de Tri-tert-ButoxyAl et de Li LiAlH((O-t-Bu) encombré peu réactif DiBAH Hydrure de DiisoButylAluminium AlH((i-Bu) encombré peu réactif Catalyseur AIBN Azobisisobutyronitrile RN=NR Initiation chaîne R· Catalyseur CBS Réactif de Corey, Bakshi et Shibata oxazaborolidines pour réduction énantiosélective Chiral Autres DEAD DiEthylAzoDiCarboxylate EtCO2N=NCO2Et réact. Mitsunobu DIAD DiIsopropylAzoDiCarboxylate i-PropCO2N=NCO2i-prop TMS TriMéthylSilane TMSI IodoTriMéthylSilane agent déprotection éthers

87 Matière faisant l'objet d'un examen à livre ouvert.
Concept clé ou idée clé. Bibliographie