Les antibiotiques (Suite)

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1 Les antibiotiques (Suite)
Tétracyclines et glycylcyclines Phénicolés Glycopeptides Autres antibiotiques

2 Tétracyclines et glycylcyclines

3 Historique Isolés pour la plupart de souches de Streptomyces.
Aujourd'hui souvent produits par hémisynthèse. Antibiotiques bactériostatiques à large spectre. Leur usage est limité par l'émergence de résistances. Les glycylcyclines possèdent un large spectre d’action et reste active sur les souches résistantes aux tétracyclines.

4 Mode d’action Les tétracyclines traversent la paroi bactérienne soit en empruntant la voie des porines (pour les molécules hydrophiles) ou par diffusion à travers la couche de phospholipides (pour les molécules lipophiles). Le passage de la membrane cytoplasmique nécessite un transport actif. Concentrées dans le cytoplasme bactérien, se lient à la sous-unité 30S des ribosomes. S'opposent à la liaison du complexe acide aminé - ARNtr au complexe ribosome - ARNm.

5 Spectre d’activité Sur les souches dénuées de gènes de résistance, l’activité s’étend sur: les streptocoques, le gonocoque, les différents bacilles Gram (-): Brucella sp., Campylobacter sp., Helicobacter pylori, des bactéries anaérobies comme les Clostridium, Actinomyces, et des bactéries atypiques: Mycoplasmes et Chlamydia trachomatis. les entérobactéries: naturellement resistantes

6 Spectre d’activité La tigécycline présente elle aussi un spectre très large, couvrant: Gram (+), Gram (-) (à l’exception des espèces Pseudomonas, Proteus), les anaérobies et des germes atypiques. Les antibiotiques - 21/04/2015

7 Résistance aux cyclines
Résistance d'origine plasmidique Résistances croisées avec le chloramphénicol Principaux mécanismes de résistance: Induction de la synthèse de la protéine Tet : accroissement du flux sortant + système de protection ribosomale inhibition enzymatique

8 Pharmacocinétique L'absorption est bonne par voie orale (lipophilie suffisante). Réduite en cas de présence de cations bivalents ou de fer. Les voies IV et IM sont délicates à mettre en œuvre (thrombophlébite, douleur). Se distribuent largement dans les liquides et tissus. .

9 Pharmacocinétique Présentent une affinité particulière pour les os et les dents. La liaison aux protéines est comprise entre 50 et 90%, selon la molécule. L'élimination des tétracyclines implique une métabolisation partielle par le foie, pour la chlortétracycline et la minocycline et, dans une moindre mesure, pour la doxycycline. La métabolisation de la tigécycline est faible. L'excrétion se fait principalement par voie rénale.

10 Pharmacocinétique La demi-vie pour les produits naturels (tétracycline): heures plusieurs prises/24h, les produits d’hemisynthèse (minocycline, doxycycline): à 22 heures prise/24h. Les posologies: Tétracycline 250–500 mg 4x/jour Minocycline mg 1x/jour Doxycycline mg 1x/jour Tigécycline 100 mg 1x/jour (IV) Les antibiotiques - 21/04/2015

11 Effets indésirables Au niveau de la peau: une action photosensibilisante. Au niveau des dents, leur liaison irréversible entraine une coloration gris-jaunâtre persistante. Au niveau digestif: une ulcération occasionnelle, essentiellement de l'œsophage, des diarrhées. Pour les molécules de 1 génération: des désordres hépatiques et rénaux. Les antibiotiques - 21/04/2015

12 Effets indésirables La résorption intestinale peut être réduite par la formation de complexes avec des sels de cations divalents et par la prise simultanée d’aliments. La diffusion est satisfaisante dans les différents compartiments de l’organisme, toutefois, le passage de la barrière hémato-encéphalique est insuffisant pour produire des concentrations thérapeutiques. La minocycline présente des concentrations salivaires importantes. L’élimination est mixte, par filtration glomérulaire rénale et par excrétion biliaire (cycle entéro-hépatique).

13 Indications thérapeutiques
Les tétracyclines sont réservées: au contrôle des infections à Chlamydia, Rickettsia, Mycoplasma, Brucella, les infections cutanées à Propionibacterium et Borrelia, comme alternative aux infections à Neisseria, au traitement des pneumonies atypiques, de la syphilis et des amibiases. La tigécycline: infections compliquées de la peau et des tissus mous et infections abdominales (polymicrobiennes).

14 Contre Indications En raison de leur fixation irréversible aux dents et aux os, elles ne seront administrées ni aux enfants de moins de 7 ans, ni aux femmes enceintes. La prudence s'impose en cas: d'insuffisance rénale ou hépatique D’exposition intense à la lumière.

15 Interactions médicamenteuses
Il faut éviter la coadministration: d’antiacides à base de sels de Al3+ ou de Mg2+, des sels de Fe2+/3+, ou d'autres médicaments ou d'aliments riches en Ca2+ ou de Mg2+. Les inducteurs de métabolisme hépatique: carbamazépine, les phénitoïnes et les barbituriques.

16 Phénicolés Les antibiotiques - 21/04/2015

17 Produits disponibles Chloramphénicol 1947

18 caractéristiques Sont des antibiotiques bactériostatiques.
Utiles en raison de leur large spectre et de leur bonne pénétration dans le SNC. Cependant l'usage est actuellement limité par leur toxicité médullaire.

19 Mode d'action Se fixent à la sous-unité 50S des ribosomes bactériens.
Empêchent la liaison du complexe acide aminé - ARNt à son site defixation, et donc la réaction de transpeptidation. L'action du chloramphénicol n'est pas tout à fait spécifique, Elle peut également s'exercer dans les cellules de mammifères (les cellules souches des cellules sanguines).

20 Spectre d'activité Les coques à Gram (+) ou (-), Les bacilles à Gram (+), Certains bacilles à Gram (-) dont les entérobactéries, Les anaérobies, Les spirochètes, certains germes particuliers comme les Rickettsia, Chlamydia et Mycoplasma.

21 Spectre d'action et résistances
Les résistances – par transfert de plasmide de résistance →possible acquisition de multirésistance (phénicolés, tétracycline et streptomycine – Inactivation enzymatique (acétylation) – par mutations →acquisition d'une imperméabilité membranaire

22 Pharmacocinétique Sont généralement administrés sous forme de prodrogues esters. La prodrogue inactive régénère la molécule libre hydrophobe, grâce à l'action d'estérases: Lipases pancréatiques par voie orale; Estérases hépatiques, pulmonaires, rénales par voie intraveineuse.

23 Pharmacocinétique Les phénicolés diffusent dans les tissus grâce à leur lipophilie, y compris dans le LCR. L'élimination est rapide (t½ = heures) et se fait par voie rénale. Dans le cas du chloramphénicol, elle est précédée par une étape de glucuronoconjugaison dans le foie.

24 Effets secondaires Mauvaise sélectivité d'action: inhibent la synthèse protéique des mitochondries des cellules souches des globules rouges et blancs. La myélosuppression est réversible (seule lignée cellulaire). Elle est favorisée par un dosage élevé (> g / jour) et un traitement long (dose totale > 26 g). Des accidents de sensibilité cutanée, d’irritation digestive avec nausées, vomissements et diarrhées ont été signalés.

25 Indications Usage clinique exceptionnel, traitement d’infections graves: méningites, abcès cérébraux, fièvre thyphoïde (Salmonella thyphi). On utilise encore le chloramphénicol en applications topiques (auriculaires ou oculaires). Le thiamphénicol est indiqué dans les bronchopneumopathies à germes multirésistants (moindre toxicité).

26 Contre-indications Tout patient présentant des antécédents d'insuffisance médullaire. Chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 6 mois et les femmes enceintes ("gray baby syndrome").

27 Interactions médicamenteuses
Par son effet inhibiteur, le chloramphénicol peut augmenter la demi-vie de: tolbutamide, la phénytoïne ou les coumariniques. Inversément, les inducteurs du métabolisme hépatique (barbituriques, phénytoïnes) augmentent son métabolisme.

28 Glycopeptides Les antibiotiques - 21/04/2015

29 Les glycopeptides sont de découverte ancienne (1960), mais c'est l'apparition de souches Gram (+) résistantes aux β-lactames (principalement Staphylococcus aureus méthicilline-résistant) qui explique le succès actuel de ces molécules. Les antibiotiques - 21/04/2015

30 Structure chimique Les glycopeptides sont des molécules complexes, constituées d'un heptapeptide cyclique sur lequel viennent se greffer des sucres: Vancomycine glucose vancosamine Teicoplanine mannose glucosamine Les antibiotiques - 21/04/2015

31 Mécanisme d'action Des inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne. Ils se fixent aux extrémités D-Ala-D-Ala du précurseur lipopeptidique et inhibent l'action subséquente de: la transpeptidase et de la transglycosylase. Les glycopeptides sont lentement bactéricides.

32 Spectre d'activité Les glycopeptides ne sont actifs que sur les Gram (+). A l'heure actuelle, les Staphylococcus, Corynebacterium et Clostridium sont bien sensibles, Des souches d'entérocoques résistantes commencent à être isolées (E. faecium et faecalis, principalement).

33 Pharmacocinétique L'absorption orale des glycopeptides est quasi- nulle. Ils ne sont utilisés par cette voie que pour le traitement des colites à Clostridium difficile. Les infections systémiques requièrent une administration soit IV lente pour la vancomycine (l'IM provoque des nécroses tissulaires) soit IV ou IM pour la teicoplanine.

34 L'élimination se fait par voie rénale.
Les glycopeptides se caractérisent par une distribution rapide dans les tissus, où ils sont capables de s'accumuler. L'élimination se fait par voie rénale. La teicoplanine se différencie nettement par sa demi-vie très longue (> 48 h). Les antibiotiques - 21/04/2015

35 Effets secondaires La vancomycine induit plus fréquemment des effets secondaires. Elle est responsable de néphro- ou d'ototoxicité modérée. Une phlébite au site d'injection est fréquente, ou une hypotension et la libération d'histamine pour la vancomycine uniquement: Syndrôme de "l'homme rouge" (perfusion trop rapide < 30 min). Les antibiotiques - 21/04/2015

36 Indications Réservés au traitement des infections sévères à Gram (+) chez les patients allergiques aux ß-lactames ou infectés par des souches multirésistantes à ces antibiotiques (souvent S. aureus méthicilline-résistant) et non sensibles à d'autres agents. Il faut les associer à un antibiotique actif sur les Gram (-), si présence simultanée de ces organismes.

37 Interactions médicamenteuses
Des médicaments néphro- ou ototoxiques potentialisent les effets toxiques de la vancomycine: aminoglycosides. Il faut éviter de perfuser les glycopeptides en mélange avec d'autres médicaments (nombreuses incompatibilités).

38 Fluoroquinolones

39 Structure chimique Les fluoroquinolones sont des molécules obtenues par synthèse chimique. Les fluoroquinolones actuelles dérivent d'acides carboxyliques hétérocycliques diversement substitués.

40 Molécule Posologie (mg) 1. Quinolones ac. pipémidique ac. oxolinique cinoxacine 2 x 400 2 x 750 2 x 500 Fluoroquinolones de 1 génération norfloxacine ciprofloxacine ofloxacine lévofloxacine 1 x 500 de 2 génération moxifloxacine 1 x 400

41 Mode d'action Pénètrent très bien dans les bactéries à Gram (-),
Membrane externe riche en porines livrant passage aux petites molécules hydrophiles. Ont pour cible 2 enzymes de la classe des topoisomérases, l'ADN-gyrase [chez les Gram (-)] la topoisomérase IV [chez les Gram (+)].

42 Mode d'action Se lient à ces enzymes avec une affinité 1000 fois plus grande qu'aux enzymes eucaryotes. Les topoisomérases sont les enzymes responsables: du superenroulement de la molécule d'ADN (ADN- Gyrase), au déroulement local s'opérant lors de la traduction en ARNm (topoisomérase IV). Rapidement bactéricides.

43 Spectre d'activité Antibiotiques à large spectre:
Gram (+): sensibles aux fluoroquinolones de 2 génération. Gram (-): Germes responsables d'infections digestives (Salmonella, Shigella,Campylobacter, Helicobacter): bien sensibles à l'ensemble des fluoroquinolones, Neisseria meningitidis ou gonorrhoeae, Haemophilus.

44 Spectre d'activité Germes responsables d'infections respiratoires atypiques (Legionella, Chlamydia, Mycoplasma): sensibles à certaines fluoroquinolones (ciprofloxacine, ofloxacine). Mycobacterium tuberculosis est lui aussi variablement sensible. Pseudomonas aeruginosa est surtout sensible à la ciprofloxacine. - Germes anaérobies: bien sensibles à la moxifloxacine.

45 Pharmacocinétique L'absorption orale est très bonne.
Ralentie par l'alimentation et diminuée par la présence de cations divalents tels les antiacides. La distribution est large. Partiellement liées aux protéines plasmatiques. L'élimination se fait par voie biliaire et/ou rénale. La demi-vie varie entre 3 et 11 heures.

46 Effets secondaires Des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée) ou hépatiques. Une atteinte du SNC (céphalées, convulsions, troubles visuels). Une toxicité rénale (exceptionnelle). Une phototoxicité, surtout pour les dérivés difluorés. Des altérations au cartilage (arthralgie).

47 Indications Antibiotiques de choix: large spectre d'action + bonne distribution tissulaire. Fluoroquinolones de première génération infections urinaires; infections osseuses; infections des tissus mous (cellulites) et abcès (attention aux surinfections par des germes anaérobies);

48 Indications infections des voies respiratoires et génitales (germes résistants); infections des voies digestives (usage à éviter); maladies sexuellement transmissibles. Fluoroquinolones de deuxième génération Réservées au traitement des infections ne répondant pas à d'autres antibiotiques.

49 Contre-indications En raison de leur capacité à se lier aux cartilages, les fluoroquinolones sont contre-indiquées chez les femmes enceintes et les enfants.

50 Interactions médicamenteuses
Absorption retardée par coadministration de médicaments neutralisant l'acidité gastrique: anti-H2; inhibiteurs de pompe à protons. Les préparations d'anti-acides (sels d’Al3+ ou de Mg2+) entraînent la précipitation de l'antibiotique sous forme de sels insolubles.

51 Interactions médicamenteuses
Leur action antibiotique est inhibée par la coadministration d'antibiotiques agissant sur la synthèse protéique (chloramphénicol, rifampicine, tétracyclines). Les fluoroquinolones sont des inhibiteurs du cytochrome P450 et peuvent augmenter le taux sérique de médicaments (théophylline).

52 Autres antibiotiques Les antibiotiques - 21/04/2015

53 Macrolides - Lincosamides – Streptogramines (MLS)
Fosfomycine Polymixines  Macrolides - Lincosamides – Streptogramines (MLS) Oxazolidinones Acide fucidique Rifamycines Nitrofuranes 5 nitro-imidazolés 2,4 diamino-pyridines

54 Famille Antibiotiques Spectre d’activité Mode d’action
Non classé Fosfomycine - S. aureus - S. pneumoniae - Quelques entérobactéries Inhibition de synthèse de la paroi bactérienne à un stade précoce Polymixines Polymixine B Polymixine E ou colistine - Bacilles à Gram- sauf: Proteus, Providentia, - Les B à Gram+ et les mycobactéries sont naturellement résistantes Possèdent une charge (+) et agissent comme des agents tensio-actifs. Ils agissent sur la membrane cellulaire en se fixant sur les phospholipides d’où rupture de la barrière osmotique Les antibiotiques - 21/04/2015

55 Famille Antibiotiques Spectre d’activité Mode d’action
Oxazolidinones Linézolide B à Gram+ résistan- tes aux traitements habituels (les multi-résistantes) Inhibition de la phase d’initiation de la synthèse protéique Antibiotique non classé Acide fucidique Bactéries à Gram+, surtout utilisé comme anti-staphylococcique C'est un inhibiteur de la phase d’élongation de la synthèse protéique Rifamycines Rifamycine -Mycobactéries - B à Gram+ - Divers bacilles à Gram- dont Brucella Inhibition de la transcription de l'ADN en ARNm par inhibition de l'ARN polymérase Les antibiotiques - 21/04/2015

56 Famille Antibiotiques Spectre d’activité Mode d’action
Macrolides- Lincosamides- Strept ogramines (MLS) Lincosamides Lincomycine, Clindamycine Staphylocoque, Streptocoque, inactifs sur les entérocoques. Sont des inhibiteurs de la synthèse des protéines, ils agissent au niveau de la s/unité 50S du ribosome. Ils inhibent la croissance de la chaine polypeptidique en formation. Streptogramines Pristinamycine, Quinupristine-Dalfoprystine Staphylocoque et autres Cocci à Gram+ Nitrofuranes Infections urinaires: Nitrofurantoine Infections intestiales: Nifuroxazide Quelques bacilles à Gram - Agissent directe-ment sur l’ADN provoquant diverses lésions (coupures et substitution de bases) Les antibiotiques - 21/04/2015

57 Famille Antibiotiques Spectre d’activité Mode d’action
5 nitro-imidazolés Métronidazole Germes anaérobies, protozoaires Coupure des brins d’ADN par formation de radicaux libres 2,4 diamino-pyridines Trimethoprime Il est utilisé en association avec les sulfamides: B à Gram+ et - Inhibent la synthèse des folates, en se fixant sur la dihydrofolate réductase Les antibiotiques - 21/04/2015