Yann PONTY Mireille REGNIER Alice HÉLIOU Amélie HÉLIOU

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1 Yann PONTY Mireille REGNIER Alice HÉLIOU Amélie HÉLIOU
Construisons l’ARN ! Yann PONTY Mireille REGNIER Alice HÉLIOU Amélie HÉLIOU EQUIPE PROJET AMIB Inria Saclay 9-10 Octobre 2015

2 Les ARN et leur repliement
1 Les ARN et leur repliement Fête de la science - LIX/Inria AMIB

3 Principe central de la biologie moléculaire
ADN ARN Poly. T C A G C T C A G A G U C ARNm Protéine Ala Leu Cyt Ribosome Règle : ADN (A,C,G,T) → ARN (A,C,G,U) → Protéine Mais il existe de très nombreuses exceptions, et de très nombreux autres rôles pour l’ARN ! Fête de la science - LIX/Inria AMIB

4 Repliement des ARN ARN = un seul brin Structure très variable …
… souvent plus conservée par l’évolution que la séquence Diversité de fonction Fonction (partiellement) codée dans la structure  Prédire le repliement de l’ARN Fête de la science - LIX/Inria AMIB

5 Les paires de bases (Canoniques)
Canonical base-pairs G/C Paires Watson/Crick U/A U/G Paire Wobble Fête de la science - LIX/Inria AMIB

6 La structure secondaire : Une simplification raisonnable
Contraintes/Règles du jeu A G C U Uniquement Watson/Crick (A/U et G/C) et Wobble (G/U) Pseudonoeuds interdits … G G A G Modèle 3D ARN ribosomal (5s) Fête de la science - LIX/Inria AMIB

7 Repliement par minimisation de l’énergie libre
Séquence d’ARN …CAGUAGCCGAUCGCAGCUAGCGUA… Nombreuses structures secondaires Paradigme historique : Structure fonctionnelle = Structure compatible la plus stable = Structure d’énergie libre minimale  Nombre maximal de paires de bases Fête de la science - LIX/Inria AMIB

8 2 Au boulot … Fête de la science - LIX/Inria AMIB

9 GAGAAGUACUUGAAAUUGGCCUCCUC
A vous de jouer ! GAGAAGUACUUGAAAUUGGCCUCCUC Saurez vous trouver, pour l’ARN ci-dessus, le repliement ayant un nombre maximal de paires de bases ? Règles : Seules les paires de bases canoniques sont autorisées. Les croisements et liaisons extérieures sont interdites. A U G C Fête de la science - LIX/Inria AMIB

10 Solution Ce repliement est le seul à apparier toutes les bases.
Il existait repliements (partiels) valides. Comment retrouver ce repliement sans les énumérer tous ?  Algorithme de programmation dynamique (Diviser pour régner + Mémorisation des résultats) Fête de la science - LIX/Inria AMIB

11 3 Le design d’ARN Un problème inverse
Fête de la science - LIX/Inria AMIB

12 Design d’ARN structurés
On sait (à peu près) prédire le repliement des ARN Peut on s’en servir pour créer de nouvelles molécules ? Design d’ARN : Créer une séquence se repliant en une structure secondaire prédéterminée (ex. : rôle thérapeutique). …CAGUAGCCGAUCGCAGCUAGCGUA… Prédiction du repliement Design d’ARN Fête de la science - LIX/Inria AMIB

13 A vous de jouer… Aucun algorithme exact et efficace n’est actuellement connu. Saurez vous résoudre le problème à la main ? But du jeu : Créer une séquence ARN se repliant optimalement en la structure cible  #maximal de paires de bases = #paires dans structure cible. de façon unique  pas de repliement alternatif ayant autant de paires de bases. Fête de la science - LIX/Inria AMIB

14 A vous de jouer… Positions correctes Nombre de repliements co-optimaux
Repliement visé Nombre de repliements co-optimaux (7 paires de base) Séquence courante Navigation parmis les co-optimaux Fête de la science - LIX/Inria AMIB

15 La séquence est modifiée en cliquant sur une position
A vous de jouer… La séquence est modifiée en cliquant sur une position Fête de la science - LIX/Inria AMIB

16 A vous de jouer… La séquence est modifiée en cliquant sur une position
Le repliement de la nouvelle séquence est calculé et affiché Le nombre de repliements co-optimaux est mis à jour Fête de la science - LIX/Inria AMIB

17 La partie se termine quand le repliement est correct et unique.
A vous de jouer… La partie se termine quand le repliement est correct et unique. Fête de la science - LIX/Inria AMIB

18 A vous de jouer ! Questions ?
AMIB Saclay

19 Algorithmique du repliement
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

20 Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB
28/09/2012

21 ? Quel cas choisir ??? Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

22 … ? ? ? Quel cas choisir ??? Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB
28/09/2012

23 20 19 17 2 16 <22 20 … 18 22 20 Quel cas choisir ??? Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

24 … … Quel cas choisir ??? Faut il tout essayer ?
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

25 Quel cas choisir ??? Faut il tout essayer ?
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

26 Nombre exponentiel de solutions → Impossible de tout essayer !!
Migraine 3 𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑑𝑎𝑛𝑠𝑒𝑢𝑟𝑠 Nombre exponentiel de solutions → Impossible de tout essayer !! Quel cas choisir ??? Faut il tout essayer ? Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

27 Nombre exponentiel de solutions → Impossible de tout essayer !!
3 𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑑𝑎𝑛𝑠𝑒𝑢𝑟𝑠 Migraine Nombre exponentiel de solutions → Impossible de tout essayer !! Quel cas choisir ??? Faut il tout essayer ? Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

28 #Atomes dans l’univers (1080)
3 𝑛𝑜𝑚𝑏𝑟𝑒 𝑑𝑒 𝑑𝑎𝑛𝑠𝑒𝑢𝑟𝑠 Migraine Nombre exponentiel de solutions → Impossible de tout essayer !! Quel cas choisir ??? Faut il tout essayer ? Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

29 … … Mais calcul redondant … Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB
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30 Mais calcul redondant …
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31 … Solution : Diviser pour régner (Déléguer pour résoudre)
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

32 … Solution : Diviser pour régner (Déléguer pour résoudre) 20 ! ?
20 ! ? Solution : Diviser pour régner (Déléguer pour résoudre) Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

33 … Solution : Diviser pour régner (Déléguer pour résoudre) 19 ! ?
19 ! … ? Solution : Diviser pour régner (Déléguer pour résoudre) Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

34 … Solution : Diviser pour régner (Déléguer pour résoudre) 0 ! 18 ! ? ?
0 ! 18 ! ? … ? Solution : Diviser pour régner (Déléguer pour résoudre) Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

35 … Solution : Diviser pour régner (Déléguer pour résoudre) 2 ! 16 ! ? ?
2 ! 16 ! … ? ? Solution : Diviser pour régner (Déléguer pour résoudre) Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

36 … Solution : Diviser pour régner (Déléguer pour résoudre) 19 ! ?
19 ! … ? Solution : Diviser pour régner (Déléguer pour résoudre) Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

37 … Solution : Diviser pour régner (Déléguer pour résoudre) 18 ! ?
18 ! … ? Solution : Diviser pour régner (Déléguer pour résoudre) Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

38 Combien ça coûte ? (Programmation dynamique)
= Max ? Max( ) ? Nombre de danseurs → n Un assistant par région dans la ronde → (n*(n-1)) / 2 ≈ n2 Chaque assistant fait, au pire, n calculs Nombre total de calculs : A peu près n3 … Attention à l’ordre des calculs (Commencer par les petites régions …) ! Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

39 = Max Max( + + ) Combien ça coûte ! ? ? ? ? Nombre de danseurs → n
Migraine = Max ? Max( ) ? Stratégie Tout essayer Diviser pour régner Nombre de calculs Exponentiel Polynomial O(n3) Nombre de danseurs → n Un assistant par région dans la ronde → (n*(n-1)) / 2 ≈ n2 Chaque assistant fait, au pire, n+1 calculs Nombre total de calculs : A peu près n3 … Attention à l’ordre des calculs (Commencer par les petites régions …) ! Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

40 = Max Max( + + ) Combien ça coûte ! ? ? ? ? Nombre de danseurs → n
Migraine = Max ? Max( ) ? 40 40 Stratégie Tout essayer Diviser pour régner Nombre de calculs Exponentiel Polynomial O(n3) Nombre de danseurs → n Un assistant par région dans la ronde → (n*(n-1)) / 2 ≈ n2 Chaque assistant fait, au pire, n+1 calculs Nombre total de calculs : A peu près n3 … Attention à l’ordre des calculs (Commencer par les petites régions …) ! Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

41 Quelques applications
Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

42 Performances Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

43 Evaluer la qualité d’une prédiction
Intron du groupe II (D1-D4) RFAM ID: RF02001 RNAFold [Gruber AR et al. NAR 2008] Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

44 Evaluer la qualité d’une prédiction
Intron du groupe II (D1-D4) RFAM ID: RF02001 RNAFold [Gruber AR et al. NAR 2008] Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

45 Evaluer la qualité d’une prédiction
Intron du groupe II (D1-D4) RFAM ID: RF02001 De faibles probabilités indiquent des régions incertaines BP>99% → Avg. PPV>90% BP>90% → PPV>83% RNAFold [Gruber AR et al. NAR 2008] Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

46 Sensibilité des ARN aux mutations
Echantillonage → Clustering → PCA [Halvorsen M et al, PLOS Gen 2010] Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012

47 Sensibilité des ARN aux mutations
Echantillonage → Clustering → PCA ? [Halvorsen M et al, PLOS Gen 2010] Nuit des chercheurs - LIX/Inria AMIB 28/09/2012