Analyse rétrosynthétique.

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1 Analyse rétrosynthétique

2 La synthèse vers l'arrière
Termes utilisés: Molécule cible: molécule à synthétiser Déconnexion: coupure imaginaire d'une liaison, correspondant à l'inverse d'une réaction réelle Synthon: fragment schématique résultant d'une déconnexion, remplacé par un réactif dans la synthèse Equivalent synthétique (ES): réactif ayant les propriétés caractéristiques d'un synthon + OH O

3 1.1. Choix d'une déconnexion
Concepts de base Les déconnexions doivent correspondre à des réactions connues et fiables. Les composés constitués de deux parties reliées par un hétéroatome sont déconnectés à côté de l'hétéroatome. Choisir les voies qui évitent les problèmes de chimiosélectivité, cela signifie en général qu'il faut déconnecter d'abord les groupements réactifs. Les déconnexions de deux groupes sont meilleures que celles d'un seul.

4 Exemple 1: réalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante:
Cl O COOH Cl

5 Exemple 2: réalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante:
COOEt R N H

6 Exemple 3: réalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante:
Ph H N Ph O

7 Synthons accepteurs Synthons Equivalent synthétique
R+ (cation alkyl) RCl, RBr, RI, ROTs Ar+ (cation aryl) ArN2+ X- HC+=O (ion acylium) H-CO-X (X = NH2, OR) RC+=O (ion acylium) R-CO-X (X = Cl, NR'2, OR') HO-C+=O (ion acylium) CO2 +CH2CH2-CO-R CH2=CH-CO-R (R = alkyl, OR') +CH2CH2-C≡N CH2=CH-C≡N +CH2OH (ion oxocarbénium) H-CHO R+CH-OH (ion oxocarbénium) R-CHO R2+C-OH (ion oxocarbénium) R2-C=O O +CH2CH2-OH époxyde CH2-CH2 +CH2-CO-CH2-R Br-CH2-CO-CH2-R

8 Synthons donneurs Synthons Réactif dérivé Equivalent Synth.
R- (anion alkyl ou aryl) RMgX, RLi, R2CuLi R-X CN- (cyanure) NaCN HCN R-C≡C- (acétylure) R-C≡CMgX, R-C≡CLi R-C≡C-H CH3-CO-CH2- (ion ènolate) CH3-C(-OM)=CH2 (M = Li,BR2) CH3-CO-CH3 (Ph)3P=C(R)2 (ylure) (Ph)3P+-CH(R)2 X- H-C(R)2-X R-CH2-CH--NO2 (anion -nitro) R-CH2-CH2-NO2

9 Classification des groupes fonctionnels
. Groupes conférant un caractère électrophile (+) au C attaché -NH2, -OH, -OR, =O, =NR, -X (halogènes) . Groupes conférant un caractère nucléophile (-) au C attaché -Li, -MgX, -AlR2, -SiR3 . Groupes conférant un caractère ambivalent (+ ou -) -BR2, C=CR2, C≡CR, -NO2, ≡N, -SR, -S(O)R, -SO2R

10 * Interconversion de Groupe Fonctionnel
Pour guider l'analyse rétro-synthétique, une charge + est placé sur le C attaché à un groupe électrophile, on assigne ensuite une polarité alternée aux autres C. a IGF* b * Interconversion de Groupe Fonctionnel OH + + - b a

11 « Consonante » si la polarité des C liés aux différents groupes est
La charge + est placé au C attaché à un groupe électrophile, on assigne ensuite une polarité alternée aux autres C. La molécule cible est analysée comme étant: « Consonante » si la polarité des C liés aux différents groupes est vraisemblable « Dissonante » si la polarité des C liés aux différents groupes n'est pas vraisemblable O OH Ph + + + - - O Ph + + - - OH

12 Faisons l'analyse rétro-synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,3
OH Ph + + - a b a b

13 Faisons l'analyse rétro-synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,3
OH Ph + + - a b a b La distribution de charge est de type « consonante » et la présence d'une -hydroxy cétone suggère une rétroaldolisation. La synthèse selon le chemin (b) est préférable car elle ne requière pas d'interconversion de groupe (réduction).

14 Faisons l'analyse rétro-synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,4:
+ + - - O

15 Faisons l'analyse rétro-synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,4:
+ + - - O La distribution de charge est de type « dissonante » et donc le C  qui est (+) nécessite une inversion de polarité (« umpolung » en allemand). L'-bromo cétone est une possibilité mais l'énolate est basique et peut déprotonner l'-halogéno-cétone (voir Condensation de Darzen). Pour éviter ce problème une èneamine faiblement basique est utilisée lors de la synthèse.

16 Faisons l'analyse rétro-synthétique de cette autre molécule bifonctionnelle en 1,4:
+ + - - OH

17 Faisons l'analyse rétro-synthétique d'une molécule bifonctionnelle en 1,4:
+ + - - OH Dans ce cas l'inversion de polarité dans le synthon accepteur est obtenue en utilisant l'époxide électrophile comme équivalent synthétique.

18 1.2. Inversion de la polarité du C=O
En synthèse organique, le groupe C=O est intimement lié à de nombreuses réactions créant un nouveau lien C-C. Le C du groupe C=O a un caractère électrophile et donc ce groupe réagit comme un cation formyl ou acyl. Une inversion de polarité nécessite un réaction de l'anion formyl ou acyl, il faut donc convertir le carbonyle en un groupe de polarité correcte facilement comme le groupe -C≡N. D'autres possibilités existent.

19 Faisons l'analyse rétro-synthétique en envisageant l'inversion de polarité:
+ - OH a b (umpolung)

20 (a) se fait par réaction de Grignard sur du CO2.
Faisons l'analyse rétro-synthétique en envisageant l'inversion de polarité: O R + - OH a b (umpolung) (a) se fait par réaction de Grignard sur du CO2. (b) l'ion cyanure offre une autre possibilité de synthèse, le groupe -CN sera ensuite hydrolysé en acide carboxylique.

21 Anions acyles et formyles dérivés des 1,3-dithianes
Pour réaliser une inversion de polarité du groupe C=O on utilise souvent des dérivés 1,3-dithianes. H(R) SH H(R) - S Ac. Lewis 1,3-dithiane (un thioacétal) PKa = 31 (acétal pKa ~ 40) O + SH H S H n-BuLi THF, -25°C S H(R) (-) Li+ S R'-X H(R) S H(R) HgCl2 HgO H2O, MeOH O S R' R'

22 O 1. R'-X R R' 2. HgC2l, HgO MeOH 1. R'-X R R' 2. Ni Raney R'-CHO O R' R OH O HCOOEt ou HC(O)NR'2 H S R R (-) O O S Li+ R'COOEt R' R O O ClCOOEt OEt R O O CO2 OH R O O O OH R' R R'

23 Anions acyles dérivés des nitroalcanes
Pour réaliser une inversion de polarité du groupe C=O on peut utiliser le groupe nitro. O O NO2 - Base R'CHO R' Mélange de diastéréoisomères N+ N+ Na+ Réaction Henry O- O- OH Acyl anion ES TiCl3, H2O ou H2SO4, H2O Réaction de type Nef O R' OH réact. Nef H2SO4 (10N), -10° R' O O R N+ R R' O- gr. C=O masqué avec une polarité inverse.

24 Procédéz d'abord à une IGF (☺ motif ènone) Ouverture du cycle
Faisons l'analyse rétro-synthétique de la jasmone(TM) en appliquant l'inversion de polarité via la formation d'un anion -nitro: O Quelques indices: Procédéz d'abord à une IGF (☺ motif ènone) Ouverture du cycle Distribution de charge sur les fonctions présentes = dissonante Deux synthons: un des 2 nécéssite un ES avec inversion de polarité

25 Anions acyles dérivés des cyanhydrines
Les cyanhydrines dont la fonction oxygénée est protégée sont gr. C=O masqués avec une polarité inverse. OH OH OCHMe(OEt) H2C=CHOEt cat. H+ R C CN R C CN RCHO + HC≡N H H Cyanhydrine Cyanhydrine avec O protégé 1) HCl aq. Dilué (Hydrolyse gr. Protecteur) 2) NaOH aq. Dilué (élinination -CN) OCHMe(OEt) OCHMe(OEt) LDA R'-X O THF R C CN R C CN R R' (-) Li+ R'

26 Alternative intéressante, faire l'acylation Nu de Me3SiCN avec des aldéhydes aromatiques ou hétéroaromatiques: OTMS 1. LDA, THF -78° à -25° OTMS Me3SiC≡N R C CN R C CN -CHO Cat. ZnI2 2. i-PrCl H i-Pr 1. H+, H2O 2. NaOH aq. O  95% pour l'ensemble

27 Anions acyles dérivés des éthers énoliques
L'hydrogène  des éthers énoliques peuvent être déprotonnés par le tert-BuLi. L'alkylation de l'anion vinylique obtenu donne une voie de synthèse des méthylcétones. OEt OEt O t-BuLi, THF - 65°C 1. R-X 2. H+, H2O H Li H2C H2C H3C R éther énolique équivalent d'un anion acyle

28 Anions acyls dérivés des acétylures de lithium
Le traitement des acétylures de lithium avec un halogénure d'alkyle primaire ou avec un aldéhyde ou une cétone produit l'acétylène monosubstitué ou l'alcool propargylique. Cat. HgSO4 H2SO4, H2O O R-Br + [ Li-C≡C-H] R-C≡C-H R CH3 1° seulement O OH THF - 78°C Cat. HgSO4 H2SO4, H2O R R-CHO + [ Li-C≡C-H] R-C-C≡C-H CH CH3 Ou cétone H OH

29 1.3. Etapes du planning d'une synthèse
Pour planifier la synthèse les facteurs suivants peuvent êtres impliqués: Construction du squelette carbonné Interconversion des groupes fonctionnels Contrôle de la stéréochimie relative Contrôle de l'énantiosélectivité

30 Construction du squelette carbonné
Réaction des organolithiens et des organomagnésiens avec des aldéhydes, cétones, esters, époxides, halogénures d'acides et nitriles. Réaction d'halogénures 1° avec -C≡N pour alonger la chaîne de 1 C. Alkylation d'ions énolates pour introduire un groupe alkyle sur le C adjacent à un C=O . Condensation aldolique (intermoléculaire ou intramoléculaire), de Claisen, de Dieckmann. Addition de Michaël, addition d'organocuprates (additions 1,4). Alkylation et acylation de Friedel-Crafts sur substrats aromatiques. Réaction de Diels-Alder donnant des cyclohexènes. Métathèse des oléfines (RCM)

31 Résumé des déconnexions importantes
MgX HCHO Addition 1,2 OH O Addition 1,3 OH MgX NaCN SN2 CN Br OH O O O + Condensation aldolique H H H O O O O + Condensation Claisen addition 1,2 OR OR OR O O O O + Condensation Claisen addition 1,2 OR OR OR O O O O + Addition 1,4 de Michaël COOR COOR

32 Résumé des déconnexions importantes (suite)
H COOR COOR Réaction de Wittig O + Ph3P+ Br- COOCH3 COOCH3 Cycloaddition de Diels-Alder + COOCH3 COOCH3

33 Réalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante:
n-C4H9 CH2OH

34 Introduction d'un auxiliare activé
Un auxiliaire activé peut faciliter la formation du lien C-C, ceci est souvent le cas lorsqu'on à des charges dissonantes. Après avoir rempli son rôle, le groupe est retiré. O O Ph Ph O O COOH (dissonant) (-céto acides se décarboxylent)

35 Réalisez l'analyse rétrosynthétique de la cible suivante:
CH3 CH3 O