Auto – Immunité = Ruptures de Tolérance + inflammations

Présentation au sujet: "Auto – Immunité = Ruptures de Tolérance + inflammations"— Transcription de la présentation:

1 Auto – Immunité = Ruptures de Tolérance + inflammations
« Les mécanismes de l’auto-immunisation » Auto – Immunité = Ruptures de Tolérance + inflammations

2 X SOI NON SOI HORROR AUTOTOXICUS activation Pas d’activation
Théorie des chaînes latérales (Erlich) et principe d’horror autotoxicus NON SOI X activation Pas d’activation SOI Composants du SOI HORROR AUTOTOXICUS

3 clonalité de la réponse spécifique : régulations Ag par Ag
Période postnatale Spécificité pré-établie Non soi Agent infectieux Mémoire Persistance clonale Période néonatale Composant du soi Tolérance au soi Par délétion clonale

4 Cellule souche Un double système,cellulaire et moléculaire de reconnaissance de l’antigène Bourse de Fabricius Ou moelle osseuse Organe de différenciation thymus B cell CD3 T cell TCR BcR = immunoglobulines Récepteurs clonaux Peptide issu de l’antigène + MHC Antigène entier Cellule présentatrice de l’Ag (APC) Antigène (protéine bactérienne)

5 De la Tolérance à À la Tolérance De L’Auto-immunité L’Auto-immunité
1 – Sélection centrale par délétion ; amplification par le gène AIRE ; régulation par le micro-environnement 2 – Sélection centrale et édition du récepteur pour l’Ag. 3 – Tolérances périphériques : L’anergie des cellules B 4 – Tolérances périphériques : Les morts programmées 5 – Immunité innée – immunité adoptive auto-immunité innée – auto-immunité adoptive.

6 TCR Cortex TcR Medulla MHC cMEC DN Positive selection :
Retains clones that recognize self MHC TcR DN Auto Ag Medulla mMEC AIRE+ Death by neglect Negative selection : KIll or deviates clones that recognize self Ags including PTAs AIRE DP Death by apoptosis SP DP Survival (<5% of entered cells!) periphery

7 La Tolérance centrale Quoiqu’amplifiée (rôle du gène AIRE)
Par délétion clonale (apoptose) Par édition des récepteurs de l’antigène Par anergie centrale (?) est Quoiqu’amplifiée (rôle du gène AIRE) Et puissamment régulée par le stroma Incomplète (échappement en périphérie de clones autoréactifs) nécessité d’une tolérance périphérique

8 Autoimmune Regulator (AIRE) gene/protein (I)
Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis and ectodermal dystrophy APECED Rare syndrom, first reported in 1946 (M Leonard) Associates : Polyendocrinopathie Candidiasis Ectodermal dystrophy + variable autoimmune manifetations Gene found in 1997 by positional cloning AIRE protein : 545 aa : transcriptional regulator Zn finger PHD motif + SAND domain. 60 mutations described ! Expressed solely in the thymic medulla on MECs and DCs AIRE KO mice : Responder immune system multi-organ autoimmunity

9 Autoimmune Regulator (AIRE) gene/protein (II)
AIRE KO mice : AIRE protein is expressed solely in the thymic medulla on MECs and DCs Normally responder immune system multi-organ autoimmunity => AIRE regulates the expression of Peripheral-Tissue Ags (PTAs) : Transcriptional regulator that promotes the expression of a large number Of genes coding for tissue specific Ags on medullary epithelial cells to Induce central tolerance

10 De la Tolérance à À la Tolérance De L’Auto-immunité L’Auto-immunité
1 – Sélection centrale par délétion ; amplification par le gène AIRE ; régulation par le micro-environnement 2 – Sélection centrale et édition du récepteur pour l’Ag. 3 – Tolérances périphériques : L’anergie des cellules B 4 – Tolérances périphériques : Les morts programmées 5 – Immunité innée – immunité acquise auto-immunité innée – auto-immunité acquise.

11 General scheme of V(D)J recombination

12 Self Receptors Editing versus Selection
T cells B cells

13 La sélection clonale détruit beaucoup de cellules immunocompétente
L’édition des récepteurs économise beaucoup de cellules Sélection clonale tolérance Edition du Répertoire tolérance

14 Lymphoid Tissue Inducer cells : Regulators of the balance
Between tolerance and auto - immunity Hematopoietic Precursor cell thymus medulla Peripheral lymphoid organs CD3-4+ Lymphoid tissues Inducer cell CD3-4+ Lymphoid tissues Inducer cell RANK Medullary Thymocytes with self TCR RANKL Tissues restricted Ags AIRE CD80- Mature B cell Mature T cell DC Medullay TEC CD80+ TOLERANCE AUTO - IMMUNITY

15 Lymphoid-Tissue Inducer Cells
CD3-, CD4+ lymphotoxin +, RANKL+ TRAF6+ LTa+ First discovered in neo-natal lymph nodes (Kelly & Scollay 1997) Hematopoietic derived population never giving rise to T or B cells Recruted in spleen and lymph nodes Located in thymus medulla

16

17 Retains clones that recognize self MHC
Positive selection : Retains clones that recognize self MHC cortex Negative selection : Kills or deviates clones that recognize self Ags including PTAs medulla

18 Mechanisms of peripheral Ag-specific tolerance
Event Clonal deletion Clonal anergy T regulatory cells Immune deviation Th1 => Th2 mechanism AICD Lack of 2d Signal 2d signal Presenting cell Cytokine - id.- trigger High doses of Ag Continuous presence Of Ag Low dose Ag Outcome of anergy Or Tr induction

19 T cell functional polarization during activation
Immune deviation when the T cell goes in the wrong direction TNFb IL-2 INFg TH1 Runx 3 IgG2a T bet IL12 IL-27 2d signal CD28 THO TcR intermediate states MHC - Ag 1st signal IgG1 IgGE Ig swich Virgin T cell TH2 IL-4 IL5 IL3, IL13 IL-4 Activated DC Gata 3

20 Le second signal scelle le destin des lymphocytes : La source de l’anergie ? phase du contact cellulaire direct phase des cytokines activation Signaux 1 +2 2d signal Apoptose Immédiate (AICD) 1° signal Ag-CLII - TCR Signal pro- apoptotique Cellule T vierge anergie Signal 1 seulement

21 The CD28 pathway is started by the CD40 pathway
The CD28 pathway as the prototype of the second signal Accessory cell T Cell CD86 CD28 CD80 The CD28 pathway is started by the CD40 pathway CD28 TCR CD40L CD3 CD4O 1st signal 2d 1 CD86

22 The CD28 pathway induces another regulatory pathay:
PD1/PDL1 & 2 CD28 PDL-1 PD1 PDL-2 PDL-1 PD1