Épidémie du diabète Projections globales, 2010–2030

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1 Épidémie du diabète Projections globales, 2010–2030
Nouvelles thérapeutiques du diabète de type 2 AMCAR, CASABLANCA 27/02/2014 MH GHARBI IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011

2 Autres raisons E N G O U E M E N T E N G O U E M E N T
Complexité de la physiopathologie du DT2 (alternatives) Évolution naturelle dans le sens de la détérioration (espoir) +++ METFORMINE et SULFONYLUREES +++ INSULINE Combinaisons thérapeutiques diversifiées et multiciblées

3 FLORAISON

4 MESURES HYGIENO DIETETIQUES
Deux fois plus efficaces (vs médicaments) dans la prévention de la conversion d'une ITG en DT2 Base de la PEC des états diabétiques dans tous les types et à tous les stades!!! PEC nutritionnelle + Activité physique

5 Entrons maintenant dans le vif du sujet..
Acarbose Glinides Glitazones Gliptines Analogues du GLP1! Metformine Sulfonylurées Insuline! Autres

6 Rosi et Pioglitazone AVANDIA* / ACTOS*
Insulinosensibilisateurs Diminution de la résistance à l'insuline (PPAR-γ) Absorption rapide et complète après VO Pic de concentration légèrement retardé par l'alimentation Circulation à 99 % sous forme liée Métabolisme dans le foie Elimination 2/3 1/3 pour Rosi et biliaire pour Pio Contre indication majeure : insuffisance hépatique Effets sur les paramètres lipidiques !!! Effets indésirables +++ Retirés du marché en 2010 – 2011 Augmentation du risque cardiovasculaire (IDM, AVC) Augmentation du risque de cancer de la vessie

7 Inhibiteurs des a glucosidases (Acarbose)
Structure pseudo-tétra-saccharidique Éliminée dans les selles à 80 % sous forme inchangée Inhibition réversible (action anti physiologique !!!) Retarde l'absorption des glucides alimentaires Réduction du pic hyperglycémique postprandial Inhibition de la sécrétion du GIP Stimulation de la sécrétion du GLP-1 Pas d’hypoglycémie sauf si associé à SHG ou Insuline Re sucrage au glucose et non au saccharose GLUCOR*

8 Inhibiteurs des a glucosidases (Acarbose)
Indications Traitement en monothérapie ou en association aux autres ADO En prévention du DS 2? Contre-indications Troubles de la digestion Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin Antécédents de syndrome sub occlusif / Insuffisance rénale sévère Trente ans après, place thérapeutique encore mal définie!! Efficacité thérapeutique modeste (- 0,45 % à - 0,80 %) Tolérance digestive ???

9 Glinides Répaglinide +++ (,5 - 1 et 2mg)
Dérivés du méglitinide (insulinosécréteur) Répaglinide +++ (,5 - 1 et 2mg) Natéglinide et Mitiglinide Absorption digestive rapide (Prise pluriquotidienne !!) Circule à 98 % sous forme liée aux protéines Métabolisé au niveau du foie (I Hépatique !!!!) Éliminé pour 90 % par VB (I Rénale? sauf si sévère !!) Efficacité sur G à J, PP et HbA1c NOVONORM*

10 Glinides Effets indésirables: Modalités d'utilisation: Place!!!
Hypoglycémie? surtout à distance des repas Prise de poids +/- Gastralgies ++, nausées, vomissements, troubles du transit +/- Allergies, réactions cutanées, troubles hépatiques: - - - Modalités d'utilisation: Monothérapie chez patients non candidats à la Met Bi et trithérapie en association à la Met et/ou TZD +/- Association à un sulfamide ou acarbose, NON! Place!!!

11 VOIE DES INCRETINES Concept né de l'observation que l'effet insulinosécréteur du G donné par VO est supérieur à celui du G administré en IV Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, healthy volunteers (n=8); Wick & Newlin. J Am Acad Nurse Pract 2009;21:623–30

12 GLP-1 +++, MAIS.. DEUX HORMONES RESPONSABLES Résistance Déficience
Glucose-dependant insulinotropic peptide (GIP) (© K duodé et jéju num) Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) (© L iléon et côlon) Résistance Déficience GLP-1 +++, Clivage des deux a a N-terminaux par la DPP-4 Inactivation rapide →→→ Action très brève MAIS..

13 APPROCHES THERAPEUTIQUES
INHIBER L’ENZYME RESPONSABLE DE LA DEGRADATION PRODUIRE DES ANALOGUES RESISTANTS A LADITE ENZYME renforcer la voie des incrétines chez le diabétique

14 Action anti physiologique mise à profit?!
Inhibiteurs de la DPP-4 Potentialiser l’effet du GLP-1 Stimuler la sécrétion d'insuline Diminuer la sécrétion de glucagon Ralentir la vidange gastrique Indications En bithérapie associées à la metformine et/ou aux SHG En trithérapie si association metformine-SH inefficace Effets indésirables - - - : nausées, somnolence, diarrhées Contre-indication : hypersensibilité à la substance Sitagliptine, Vildagliptine, Saxagliptine et les autres… Action anti physiologique mise à profit?!

15 Sitagliptine JANUVIA*
Inhibiteur puissant et hautement sélectif de la DPP-4 Bonne biodisponibilité orale (87 %) Élimination rénale sous forme inchangée pour plus de 85 % Demi-vie d'élimination terminale de 8 à 14 heures (100mg/j) Abaissement de la G à j, GPP et HbA1c (0,6-0,7%) Pas d'interaction médicamenteuse significative Pas de prise de poids notable En association fixe à la Met administrée M et S!!! En bi ou en trithérapie avantageuse et même avec l’insuline

16 Vildagliptine GALVUS*
Inhibiteur compétitif hautement spécifique de la DPP-4 Dépasse 90 % après 28 jours d'administration de 50 mg x 2 / j (VO) Effets équivalents à ceux de la Sitagliptine Biodisponibilité absolue de 85 % Excrétion rénale pour 85 % de la dose Demi-vie d'élimination terminale très courte En monothérapie ou association avec Met ou TZD (- 0,9 %) Résultat moins bon avec SH (- 0,6 %) ou Insuline (- 0,5 %). Prise bi quotidienne (100mg/j) sauf si associé à un SHG

17 Saxagliptine ONGLYZA*
Inhibiteur compétitif réversible très puissant et sélectif Permet d'inhiber l'activité de l'enzyme pendant 24 h Multiplie par 2 à 3 les concentrations circulantes de GLP-1 Métabolisme pour l'essentiel via le CYP 3A4/5 Métabolite actif à 50 % du composé parent Demi-vies plasmatiques terminales de 2,5 et 3,1 heures Élimination rénale 3/4 et biliaire 1/4 Pas d'interaction médicamenteuse sauf avec le diltiazem En monothérapie ou association à Met, SHG ou TZD (5mg/j)

18 Autres gliptines Linagliptine Gemigliptine Alogliptine
Approuvée en mai 2011 par la US FDA Gemigliptine Approuvé en juin 2012 par la Korea FDA Alogliptine Approuvé en janvier 2013 par la US FDA Associations fixes à la metformine Janumet* (Sitagliptine) Eucreas* (Vildagliptine) Kombiglyse* (Saxagliptine) Kazano* (Alogliptin)

19 En résumé Ralentissement de la dégradation du GLP-1 endogène
Place thérapeutique essentielle : en association à la Met Avantages indéniables Pas d'adaptation posologique Absence d'hypoglycémie Neutralité pondérale Bonne tolérance Mais !!! Médicaments nouveaux Agissent contre une enzyme naturelle Avenir incertain!!

20 Analogues du GLP1 Exénatide RESISTANTS A LA DPP 4 GLP-1 endogène
Demi-vie < 2 min Dégradation DPP-4 Liraglutide Nouvelle classe thérapeutique Incrétinomimétiques et incrétinopotentialisateurs Impact sur l'ensemble de la voie des incrétines Contre indication: IR < 30ml/min Effets secondaires: Diminution de l'appétit +/-, nausées, vomissements et diarrhées Hypoglycémie si association à SGH

21 53 % d’homologie vs GLP-1 humain
Exénatide BYETTA* Forme synthétique d'un peptide isolé de la salive d'un lézard Agoniste du récepteur du GLP-1 résistant à la DPP-4 Administration sous-cutanée (stylos 60 doses de 5 et 10μg) Injection 30 à 60 min avant le repas Respect d’un intervalle de 6 h entre les injections Doses progressives durant le premier mois de traitement Même courbe de concentration (bras, abdomen ou cuisse) Élimination essentiellement par voie rénale En échec de monothérapie par Met et/ou SH Demi-vie = 2,4 h 2 × 10 μg/j 53 % d’homologie vs GLP-1 humain

22 Exénatide Stimulation glucodépendante de la sécrétion d'insuline
Inhibition glucodépendante de la sécrétion de glucagon diminution de la production hépatique du glucose  baisse de la g à j (0,10 à 0,30 g/l) HbA1c (0,77 % à 0,89 %) Ralentissement de la vidange gastrique Diminution de la prise alimentaire abaissement des glycémies postprandiales amélioration de la fonction b cellulaire perte de poids de 1,6 à 2,8 kg ++

23 Exénatide Effets indésirables!! Contre indications
Digestifs, surtout en début de traitement Hypoglycémie selon traitements associés Rares cas de pancréatites aiguës? Rares cas d'altération de la fonction rénale Anticorps anti Exénatide chez environ 40 % des patients Risque de nésidioblastose à long terme??? Contre indications Association à l'insuline Femme enceinte, IR, gastroparésie et DS 1

24 Liraglutide VICTOZA* Analogue vrai du GLP-1 greffé d'un acide gras en C16 Demi-vie de 13 heures (administration une fois par jour) Propriétés pharmacodynamiques = exénatide Liaison à l'albumine facile Résistance à la DPP-4 assurée Effet thérapeutique: Réduction de l'HbA1c de 1 % à 1,2 % Pas de différence marquée entre la dose de 1,2 et 1,8 mg/j Meilleure efficacité que l’exénatide sur HbA1c et G à j? Moins bon contrôle des GPP du matin et du soir? Demi-vie = 13 h Une prise par j 97 % d’homologie au GLP-1 humain

25 Liraglutide Stylo jetable Tolérance Modalités pratiques d'utilisation
Administration de 0,6 mg lors de la première semaine Posologie usuelle 1,2 mg 1,8 mg (patients obèses avec réponse insuffisante à 1,2 mg) Injection sous-cutanée unique à l'horaire choisi par le patient Tolérance Nausées (10 % à 15 % des patients en début de traitement) Ailleurs RAS Modalités pratiques d'utilisation En monothérapie ou en association à la Met ou un SH En trithérapie avec Met plus SHG ou Met plus TZD

26 En développement Exénatide Retard Lixisenatide Dulaglutide
Taspoglutide Albiglutide 

27 EN RESUME Agonistes et analogues du GLP-1 Place thérapeutique:
Agissent par liaison au récepteur du GLP-1 Améliorent le contrôle glycémique du DT 2 par: Stimulation glucodépendante de la sécrétion d'insuline Inhibition de la sécrétion de glucagon Ralentissement de la vidange gastrique Réduction de la prise alimentaire Effet favorable sur le poids Place thérapeutique: Échec de la bithérapie par Met + SH Inconvénient: médicament injectable Effet indésirable principal: nausées, vomissements ++

28 Janv 2013; The European Commission has granted marketing authorization to 2 new diabetes products, long-acting insulin degludec (Tresiba, Novo Nordisk) and a combination agent containing insulin degludec with insulin aspart (Ryzodeg, Novo Nordisk), the company has announced. The approvals cover all 27 European Union member states Long (Detemir) Rapid (Lispro, Aspart, Glulisine) Hours Long (Glargine) Short (Regular) Hours after injection Insulin level Intermediate (NPH) Orale En patch Inhalée ?

29 A V E N I R ? Les autres pistes! Leptine Pramlintide Bromocriptine
Anti inflammatoires Activateurs de la glucokinase Antagonistes des récepteurs du glucagon Inhibiteurs du SGLT-2 (glucorétiques) Dapagliflozin Canagliflozin Sergliflozin Remogliflozin A V E N I R ?

30 Et pour terminer en beauté
الجديد ما له جدة والقديم لا تفرط فيه METFORMINE SULFONYLUREES Merci pour l’intérêt porté Doses progressives Respect des CI G 1000 mg* G Poudre* et G XR* Sulfamides négligés Met + Glibenclamide Met + Glimépiride Libération modifiée