Pharmacologie moléculaire

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1 Pharmacologie moléculaire
UNIVERSITE Dr TAHAR MOULAY –SAIDA FACULTE DES SCIENCES DEPARTEMENT DE BIOLOGIE Pharmacologie moléculaire Les caractéristiques des médicaments Mécanisme d’action des médicaments Mécanisme dépendants des récepteurs cellulaires : récepteurs membranaires récepteurs intracellulaires Mécanisme indépendant des récepteurs cellulaires Transferts ioniques Enzymes Autres actions Les Antidépresseurs Pr.Miloud SLIMANI Pr SLIMANI.M

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3 Complémentarité structurale et électrostatique
Conditions nécessaires à une interaction moléculaire Pour que deux molécules, soit deux macromolécules, soit une macromolécule et un médicament de faible poids moléculaire, puissent interagir l'une avec l'autre, elles doivent se rencontrer et avoir une certaine complémentarité structurale et électronique. Complémentarité structurale et électrostatique Pr SLIMANI.M

4 Conformation Une molécule ne possède qu'une seule configuration mais elle peut, si elle comporte des liaisons simples, prendre différentes conformations en raison de la libre rotation des atomes autour des liaisons simples. A chaque conformation correspond une « forme » particulière de la molécule dans l'espace La possibilité de changer de conformation donne aux molécules une flexibilité leur permettant de s'adapter les unes aux autres dans l'espace. On parle dans ce cas de conformations induites. Cette adaptabilité conformationnelle joue un rôle déterminant dans la plupart des phénomènes biologiques. . Pr SLIMANI.M

5 Conséquences des interactions médicament/cible
La liaison d’un médicament à un récepteur est l’étape nécessaire à une suite de réponses. Elle peut induire : -Un changement de conformation du récepteur ; c’est le cas des canaux ioniques par exemple : ceci modifie l’activité du récepteur (passage sélectif d’ions dans le cas des canaux ioniques) -Des modifications de la distribution des charges électroniques, des échanges de protons… -L’activation de protéines, ce qui conduit à une cascade de modifications :-- o Production des nouvelles substances, appelées messagers intracellulaires, qui initient des voies de signalisation du message o Régulation de facteurs de transcription Mais, qu’il s’agisse de liaisons faibles ou fortes, l’effet d’un médicament dépend de sa cible. Pr SLIMANI.M

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8 Mécanisme d'action des médicaments au niveau moléculaire
Les médicaments sont des molécules, parfois des éléments, qui interagissent d'une manière le plus souvent spécifique avec certaines des molécules endogènes qu'ils rencontrent. Ces interactions sont à l'origine de leurs effets bénéfiques et indésirables ainsi que des biotransformations qu'ils subissent. Ils peuvent aussi interagir avec les constituants d'un micro-organisme, bactérie, virus... La plupart des médicaments ont un faible poids moléculaire, inférieur à Quand leur poids moléculaire est élevé, il s'agit en général de polypeptides analogues aux molécules endogènes. Les molécules endogènes sur lesquelles agissent les médicaments sont presque toujours des macromolécules: enzymes, récepteurs, canaux etc. La liaison qui s'établit entre le médicament et sa cible endogène est parfois de type covalent et le plus souvent de type interaction faible. Pr SLIMANI.M

9 1-Caractéristiques des médicaments et mécanisme d’action
moléculaire 1.1 Cibles des médicaments Les cibles des médicaments actuels sont peu nombreuses par rapport à la multiplicité des cibles potentielles issues des connaissances récentes. En effet, aujourd’hui, on note l’existence d’environ 3000 substances utilisées comme médicaments mais uniquement 500 cibles. Les deux classes de cibles les plus importantes sont les récepteurs membranaires des médiateurs (45% des cibles actuelles) et les enzymes (28%). Les canaux ioniques (5%) et les récepteurs nucléaires (2%) sont d’autres cibles potentielles des médicaments. Pr SLIMANI.M

10 Mécanismes d’action Actions non-spécifiques : propriétés physico-chimiques Pansements gastriques, intestinaux Modificateurs de l’équilibre acido-basique Modificateurs de l’équilibre osmotique (mannitol) Actions spécifiques : interactions avec des macromolécules Lipides Amphotéricine B : agent surfactant à propriété antifongique Acides nucléiques Agents anticancéreux Protéines : récepteurs, canaux ioniques, enzymes, transporteurs Pr SLIMANI.M

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12 Classification des récepteurs
Récepteurs membranaires Liaison directe avec un effecteur (canal ou enzyme) Récepteurs-canaux : R. nicotinique à l’acétylcholine … Récepteurs-enzymes : R. à l’insuline (activité tyrosine-kinase) … Liaison indirecte avec un effecteur Récepteurs couplés aux protéines G : R. muscarinique à l’acétylcholine … Récepteurs intra-cellulaires Récepteurs facteurs de transcription Conséquences Délais d’apparition et durées des effets Pr SLIMANI.M

13 Spécificité Amplification Pr SLIMANI.M

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15 Modèle de fonctionnement des récepteurs couplés aux protéines G
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18 - stimulation des récepteurs adrénergiques(effecteur = phospholipase C) en particulier vasculaire
La phospholipase C, activée par la protéine G, hydrolyse le phosphatidyl inositol diphosphate et donne ainsi deux seconds messagers : l'inositol triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG) - IP3 provoque la libération de Ca++ intracellulaire (à partir du réticulum sarcoplasmique) et ainsi, l'augmentation du [Ca++] intracellulaire permet la contraction des fibres musculaires lisses vasculaires. (explique l'origine du Ca qui se combine à la calmoduline dans le cas de la stimulation des fibres musculaires lisses) - DAG stimule la protéine kinase C gui phosphoryle des protéines et des canaux ioniques (surtout calciques). Pr SLIMANI.M

19 .Inhibiteur des phosphodiesterases
-stimulation des récepteurs beta 2 des fibres musculaires lisses (vasculaires, bronchiques, et utérines) Le Ca++ combiné à la calmoduline active la myosine kinase qui phosphoryle la myosine. La myosine phosphatée se combine avec l'actine pour permettre la contraction .Inhibiteur des phosphodiesterases .les phosphodiesterases désactivent l’AMPc.Les inhibiteurs de cet enzyme tel la théophiline augmentent la concentration intracellulaire en AMPc .Au sein des fibres musculaires lisses bronchiques, cette augmentation se traduit par une relaxation comme dans le cas de la stimulation des récepteurs beta Par exemple, la stimulation des R beta 2 pulmonaires (avec du salbutanol) entraîne une broncho-dilatation. Le salbutanol est donc préconisé pour le traitement de l'asthme. Pr SLIMANI.M

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21 L'effet observé dépend donc essentiellement de la nature de a; il y a différents types de sous-unités a, notamment les as et ai, qui sont présentes dans la quasi-totalité des cellules L'ao (o pour other = autre) des protéines Go, parmi lesquelles on peut distinguer des protéines Gp, Gk, GCa. Gp qui modulent l'activité de la phospholipase C. Il s'agit en général d'une activation, mais une inhibition par stimulation de certains récepteurs muscariniques a été démontrée. Gk qui modulent l'ouverture des canaux potassiques. GCa qui modulent l'ouverture des canaux Ca2+. Pr SLIMANI.M

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23 Effets sur les sécrétions (récepteurs M3)
Il existe plusieurs types de récepteurs muscariniques appelés M1, M2, M3, les plus connus, M4 et M5, couplés aux protéines G. Schématiquement, les récepteurs M1 et M3 sont couplés à la phospholipase C qui entraîne une élévation de l'inositol-triphosphate, IP3, du diacylglycérol, DAG, et du Ca2+; les récepteurs M2 sont couplés aux canaux K+ dont ils favorisent l'ouverture et à l'adénylcyclase qu'ils inhibent Effets sur les sécrétions (récepteurs M3) Par action sur la phospholipase C, l'acétylcholine augmente les sécrétions digestives (salive abondante), bronchiques (encombrement bronchique), cutanées (sueurs) et lacrymales. Effets sur l'œil (récepteurs M3) L'acétylcholine tend à donner un myosis avec diminution du diamètre de l'iris, ce qui facilite l'écoulement de l'humeur aqueuse et tend à abaisser la pression intra-oculaire. Effets centraux Les effets muscariniques au niveau du système nerveux central sont complexes et encore mal connus. Selon les conditions, la stimulation des récepteurs muscariniques post-synaptiques provoque une dépolarisation ou une hyperpolarisation. Chez l'animal, leur stimulation entraîne une facilitation de l'apprentissage mais aussi une hypothermie, des tremblements, des convulsions Pr SLIMANI.M

24 Cibles de médicaments : canaux ioniques
Actions sur les canaux Bloqueurs, ouvreurs Canaux dépendant du voltage Canaux sodium Fibre nerveuse anesthésiques locaux Cœur anti-arythmiques Rein diurétiques Canaux calcium Muscles lisses vasodilatateurs Canaux dépendant d’un agent intracellulaire Canaux potassium sulfamides antidiabétiques Pr SLIMANI.M

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28 Figure du haut : Condition normale physiologique
Figure du haut : Condition normale physiologique. Après ouverture du canal sodique par liaison de l'acétylcholine, le récepteur passe par un état désensibilisé avant de revenir au stade de repos ou d'être renouveller. Figure du bas : Condition toxicomaniaque tabagique. La nicotine remplace l'acétylcholine et surstimule  le récepteur nicotinique. Puis le récepteur est inactivé à long terme et son renouvellement est bloqué par la nicotine Pr SLIMANI.M

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32 ANESTHESIQUES :ANESTHESIQUES BARBITURIQUES Thiopental : PENTHOTAL
Médicament très utilisé. Il induit rapidement une narcose profonde de durée brève. La baisse de l’activité métabolique cérébrale et du débit sanguin cérébral entraînent une diminution de la pression intracrânienne. Cet effet est mis à profit en réanimation neurologique et neurochirurgicale. Mécanisme d’action : Le thiopental facilite et potentialise l’action de l’acide gamma aminobutyrique (GABA). Il augmente la fréquence d’ouverture des canaux chlorés et prolonge leur durée d’ouverture. Le passage intracellulaire de chlore entraîne une hyperpolarisation de la membrane, créant un potentiel inhibiteur post-synaptique. L’activité neuronale est alors déprimée.   La plupart des anesthésiques potentialisent l'action du GABA sur son récepteur, soit en augmentant l'affinité de ce neuromédiateur pour son récepteur, soit en augmentant la durée et la probabilité d'ouverture du canal chlore où est localisé le récepteur GABAA.. Pr SLIMANI.M

33 Les anesthésiques locaux sont des médicaments qui, en inhibant la conduction nerveuse là où ils sont administrés, rendent insensible à la douleur le territoire correspondant à cette innervation. Le médicament de référence de ce groupe est la lidocaïne. En réduisant la perméabilité membranaire aux ions Na+, les anesthésiques locaux inhibent la dépolarisation et la conduction nerveuse. Ils ne bloquent pas l'orifice externe du canal mais l'orifice intracellulaire et doivent donc pénétrer à l'intérieur de la cellule pour agir Ce sont des bases faibles de pKa compris entre 7,6 et 8,9. Ainsi, au pH de l'organisme, ces molécules sont fortement ionisées et diffusent largement dans les liquides intra et extracellulaires. Leur coefficient de partage entre un solvant organique et une solution tampon est supérieur à 1, ce qui leur confère une grande facilité à traverser les membranes biologiques. Pr SLIMANI.M

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35 Fig. :Représentation des deux molécules d'AL les plus utilisées : la lidocaïne en haut et la bupivacaïne au milieu. En bas, sont séparés les trois groupements fonctionnels importants : le noyau aromatique lipophile à gauche, le groupement amine tertiaire à droite avec un résidu plus ou moins encombrant à droite, enfin au milieu, la chaîne intermédiaire, ici une liaison amide. Pr SLIMANI.M

36 ACTION À L'ÉCHELLE MOLÉCULAIRE ET CELLULAIRE
Les AL agissent principalement en bloquant le canal sodique responsable de la partie initiale du potentiel d'action (au niveau des nerfs, mais aussi des cellules de Purkinje du myocarde, des cellules musculaires diverses et de certaines cellules endocrines) Les anesthésiques locaux agissent principalement par l'intérieur de la cellule à la différence des toxines qui se fixent à l'extérieur (TTX=tétrodotoxine) . Ils doivent pénétrer dans la membrane phospholipidique pour agir d'une part, à l'intérieur de la membrane elle-même où il semble exister plusieurs sites de liaison hydrophobes   et d'autre part, à l'intérieur du cytoplasme  . Cette dernière voie (hydrophile) est le fait de la forme ionisée de la molécule alors que la première (hydrophobe) est le fait de la forme neutre. Les amines quaternaires qui portent en permanence une charge positive n'agissent que sur la voie hydrophile intracytoplasmique Les ALs traversent la membrane et agissent principalement par voie cytoplasmique. La théorie du récepteur modulé veut que les ALs (principalement les agents d'action longue) se fixent plus fortement au récepteur dans son état ouvert ou inactivé; ainsi, les ALs restent piégés dans le pore. Pr SLIMANI.M

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40 L'activation du récepteur R1 par le messager M entraîne des effets cytoplasmiques, l'activation du récepteur R2 entraîne des effets nucléaires; M = messager, R = récepteur membranaire, C = cytoplasme, N = noyau de la cellule Pr SLIMANI.M

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42 Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène
Le blocage ou la stimulation de la synthèse ou de la dégradation d’une substance endogène sont fréquemment en jeu dans les mécanismes d’action des médicaments. Exemples : Inhibition de la synthèse de l’angiotensine II à partir de l’angiotensine I (= inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine). Inhibition de la synthèse du cholestérol par inhibition de l’HMG-CoA réductase (hydroxy methyl glytaryl Co-enzyme A reductase) qui assure la synthèse de l’acide mévalonique précurseur du cholestérol (= mécanisme d’action principal des statines). Inhibition des vitamines K réductases aboutissant au blocage du cycle d’oxydo-réduction de la vitamine K (base du mécanisme d’action des anti-coagulants oraux). Pr SLIMANI.M

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45 Récepteurs-enzymes Le récepteur possède lui-même une activité enzymatique. Son activation par le messager module cette activité qui est de type kinase ou phosphatase ou guanylate cyclase : de type protéine kinase. La plupart d'entre eux sont des récepteurs tyrosine kinases, désignés habituellement par RTK, un des plus connus étant le récepteur à l'insuline. Le récepteur de l'insuline est formé de deux sous-unités a et de deux sous-unités ß. 2 sous-unités a extracellulaires : elles interviennent dans la fixation et la reconnaissance de l'insuline grâce aux carbohydrates périphériques. - 2 sous-unités β transmembranaires : elles portent l'activité catalytique engendré par la liaison hormone/récepteur. - un pont disulfure lie chaque unité a à une b Pr SLIMANI.M

46 Il existe des vésicules de recyclage qui contiennent uniquement les récepteurs et qui fusionne avec la membrane plasmique. Il existe 2 voies de régulation immédiate : - Down regulation : quand augmentation des complexes recepteur-insuline, on observe une baisse des recepteurs dans la membrane plasmique - Up regulation : quand diminution des complexes récepteur-insuline, on observe une hypersensibilisation des récepteurs à l'insuline Lors de la stimulation par l'insuline, il y a autophosphorylation de la partie intracellulaire du récepteur (un groupe -OH porté par un résidu tyrosyl devient -O-P) et phosphorylation de l'IRS (insulin receptor substrate) attenant au récepteur (R-OH R-O-P). Ces protéines dont la phosphorylation s'effectue sur un groupe OH enclenchent des réactions enzymatiques qui seront à l'origine des effets biologiques observés. Pr SLIMANI.M

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48 Récepteur tyrosine kinase
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49 Mécanisme cellulaire 2 voies d'action sont possibles
Mécanisme cellulaire 2 voies d'action sont possibles * Stimulation de l'activité tyrosine kinase intrinsèque du récepteur --> phosphorylation d'une sérine kinase --> phosphorylation protéique --> activation d'enzymes * Activation d'une protéine G puis d'une phospholipase C qui agit sur un glycosylphosphoinositol --> libérant: - du glycosylinositolphosphate : déphosphorylation de certaines protéines. - Du diacylglycérol qui active une protéine kinase C Conclusion : l"insuline entraîne à la fois des phosphorylations et des déphosphorylations de protéines dans une même cellule. Ainsi elle peut activer et désactiver différentes enzymes en même temps. Pr SLIMANI.M

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51 Les effets de l’insuline
Elle augmente la captation du glucose par le muscle, le foie, le cerveau, le tissu adipeux. Elle augmente la glycogénèse Elle diminue la glycogenolyse. Elle diminue la lipolyse et augmente la proteinosynthèse (inhibe la néoglucogénèse à partir des acides aminés). La conséquence de ces différents effets : la baisse de la glycémie. En outre, elle augmente la captation cellulaire du potassium d’où risque d’hypokaliémie lors du traitement par insuline iv du coma acido-cétosique, possède une action anti-cétogène en diminuant la lipolyse et en augmentant la lipogénèse d’où le risque de prise de poids si la dose de l’insuline dépasse les besoins Pr SLIMANI.M

52 Exemple 2 : L’aspirine, ou acide acétylsalicylique, est le chef de file des salicylates et fait partie de la famille des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Son mécanisme d’action principal est I’inhibition de la synthèse des prostaglandines à partir de l’acide arachidonique. Celle-ci s’exerce par I’intermédiaire de l’inhibition de la cyclo-oxygénase (COX) (Il existe deux isoformes de COX : la cyclo-oxygénase 1 qui est constitutive dans les tissus et la cyclo-oxygénase 2 qui est induite par les phénomènes inflammatoires), enzyme clé de la cascade enzymatique aboutissant à la formation des prostaglandines et du thromboxane A2. Les thromboxanes sont des hormones à effet vasonconstricteurs . Elles engendrent une augmentation de la préssion artérielle Elles activent aussi l'agrégation des plaquettes et aident à la coagulation sanguines et au thrombus ou caillot sanguin d'où elle tire son appellation Pr SLIMANI.M

53 voie de biosynthèse des prostaglandines, des thromboxanes et de la prostacycline. On constate que ces trois médiateurs ont des intermédiaires communs, les prostaglandines H et G. L'inhibition des COX, enzymes qui permettent la synthèse de ces intermédiaires, inhibe donc la production de tous ces médiateurs. Notons que l'effet antiinflammatoire des corticoïdes est obtenu par inhibition des phospholipases qui libèrent l'acide arachidonique. Pr SLIMANI.M

54 Les prostaglandines sont des hormones synthétisées localement et interviennent dans le processus d'inflammation. Ce sont des molécules formées à partir de l'acide arachidonique (produit de l’hydrolyse des phospholipides) par intervention de la cyclo-oxygénase (COX) qui est une enzyme bifonctionnelle, catalysant à la fois la cyclo-oxygénation (cyclo-oxygenase) et peroxydation (peroxydase) L’aspirine est en grande partie liée aux protéines ; la fixation aux protéines plasmatiques est de 50 à 90 %. L’aspirine passe la barrière foetoplacentaire et dans le lait .Les effets cliniques qui en découlent : Les prostaglandines sensibilisent les terminaisons nerveuses aux stimuli nociceptifs, mécaniques ou chimiques, en abaissant leur seuil de réponse à la douleur. L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par l’aspirine explique son action analgésique Pr SLIMANI.M

55 L’aspirine subit un très intense métabolisme de premier passage hépatique. Elle est hydrolysée au niveau du sang et des tissus par les estérases en acide salicylique et acide acétique. Aux très faibles doses d’aspirine (30 mg/j), l’aspirine est ainsi presque complètement métabolisée lors de son premier passage hépatique et seul son métabolite l’acide salycilique (inhibiteur lui-même aussi mais de manière réversible de la COX 1) se retrouve présent dans la circulation systémique A ces doses, l’agrégation irréversible des plaquettes s’effectue ainsi uniquement lors de son passage dans la circulation porte. Comme cette inhibition est irréversible et comme les plaquettes ne peuvent resynthétiser la cyclo-oxygénase, l’administration répétée de ces faibles doses d’aspirine va induire une inhibition cumulée de l’agrégation plaquettaire par addition lors de chaque passage des plaquettes au contact de l’aspirine dans la circulation porte Pr SLIMANI.M

56 Mode d'action de l'aspirine
L'aspirine réagit avec la fonction alcool de la sérine 530 qui est un acide aminé qui constitue le site actif des COX (530 désigne sa position dans la protéine). Celle-ci est acétylée : la fonction acétyle de l'aspirine se fixe sur l'oxygène de la sérine 530. L'acide- acétylsalicylique se transforme en acide salicylique. Le site actif des COX est donc encombré par le groupement acétyle : cette inhibition est irréversible. Par ailleurs, dans la plupart des médicaments, l'aspirine se trouve en majorité sous forme d'ions acétylsalicylate. De plus lors de son passage dans l'intestin, les molécules d'acide acétylsalicylique se transforment en ions acétylsalicylate. Par conséquent, une fois la sérine acétylée, il reste un ion salicylate (chargé négativement) qui interagit avec le site actif des COX(chargé positivement). Ceci ferme l'accès à l'acide arachidonique, la molécule que les COX transforment en prostanoïdes. Par conséquent, les prostanoïdes ne sont plus produites. Pr SLIMANI.M

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60 Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique trans-membranaire:
Le transport des ions et des petites molécules organiques à travers les membranes cellulaires nécessite généralement une protéine de transport. Selon les cas, ce transport sera passif ou au contraire actif et nécessitant de l'ATP. Un certain nombre de médicaments ont pour cible ces transporteurs. L’action stimulatrice ou inhibitrice dépend du système concerné Ces systèmes de transport sont la cibles de médicaments qui les bloquent . Par exemple, les digitaliques inhibent la Na+/K+ ATPase du cardiomyocyte, modifiant ainsi l'équilibre ionique et l'activité des autres systèmes de transport de la cellule. Il en résulte une augmentation du contenu sodique du cytosol et secondairement un accroissement de la quantité de calcium disponible pour la contraction → Anti-arythmiques de classe I, anesthésiques locaux (xylocaïne), bloqueurs des canaux calciques, potassiques, digitaliques (= inhibiteurs de l’ATPase membranaire Na K), inhibiteurs de la pompe à protons au niveau gastrique . Pr SLIMANI.M

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66 Canaux calciques ( inhibiteurs calciques)
.après activation par dépolarisation, la concentration en Ca++ libre intracellulaire s’élève. .ce mécanisme est à la base de nombreux processus physiologiques. .la fibre musculaire lisse (vaisseaux surtout) réagit en se contractant ; la vasoconstriction entraîne l’augmentation de la pression artérielle Les inhibiteurs calciques: bloquent les canaux Ca++ voltage dépendants ; il y a vasorelaxation ,diminution de la pression artérielle .indiqués pour le traitement de l’hypertension artérielle Cotransport Na+/K+/Cl- ( diurétiques) les diurétiques de l’anse (furosémide) inhibent au niveau rénal ce cotransport.ils empêchent la réabsorption de sodium le sodium et le chlore sont éliminés et entraînent de l’eau : de la diurèse Pr SLIMANI.M

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68 Les antidépresseurs: Le mécanisme d’action des antidépresseurs est largement centré sur l’impact synaptique de ces médicaments. Beaucoup d’arguments plaident en faveur d’une neurobiologie propre de la dépression, fondée sur les systèmes monoaminergiques. Lors d’épisodes dépressifs, la neurotransmission aminergique (essentiellement noradrénergique et sérotoninergique) est diminuée, offrant ainsi aux thérapeutes une corrélation anatomo-clinique de la dépression pouvant s’expliquer par la down regulation des récepteurs béta-adrénergiques, la diminution d’AMPc. Cependant d’autres grands systèmes de neurotransmission sont impliqués de façon plus ou moins partielles dans la dépression, citons le système cholinergique, le système GABA-ergique, le système dopaminergique, les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) Pr SLIMANI.M

69 La recapture des neurotransmetteurs se fait par transport actif sodium dépendant. C’est à ce niveau qu’interviennent les antidépresseurs tricycliques ; en empêchant cette recapture, ils facilitent la transmission monoaminergique Cette inhibition de la recapture se fait sur toutes les mono-amines pour certains antidépresseurs (les TCA), sur une seule pour d’autres (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT). La dégradation des mono-amines fait intervenir deux types d’enzymes : la mono-amine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). C’est à ce niveau qu’agissent les inhibiteurs de la MAO (IMAO), ralentissant la dégradation des neurotransmetteurs Pr SLIMANI.M

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