Présentée et soutenue publiquement par Berthold BIVIGOU MBOUMBA Le 03 Juillet 2017 Directeur de Thèse : Dr Richard NJOUOM (CPC) Co-directeur de Thèse :

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1 Présentée et soutenue publiquement par Berthold BIVIGOU MBOUMBA Le 03 Juillet 2017 Directeur de Thèse : Dr Richard NJOUOM (CPC) Co-directeur de Thèse : Dr Sandrine FRANÇOIS (CIRMF) Thèse pour obtenir le grade de Docteur en Science ETUDE DE L’INFECTION PAR LE VIRUS DE L’HÉPATITE VIRALE B CHEZ LES PERSONNES VIVANT AVEC LE VIH AU GABON : PROFILS ÉPIDÉMIOLOGIQUE ET MOLÉCULAIRE EN MILIEU URBAIN ET SEMI-URBAIN.

2 PLAN Première partie: GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE Deuxième partie: CONTEXTE ET JUSTIFICATION PROBLEMATIQUE CONTRIBUTION À LA THÉMATIQUE Troisième partie: DISCUSSION CONCLUSIONS PERSPECTIVES Première partie: GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE Deuxième partie: CONTEXTE ET JUSTIFICATION PROBLEMATIQUE CONTRIBUTION À LA THÉMATIQUE Troisième partie: DISCUSSION CONCLUSIONS PERSPECTIVES 12/10/2017 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

3 12/10/2017 PREMIÈRE PARTIE : GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

4 Particules sub-virales (non-infectieuses) GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 12/10/2017 LE VIRUS DE L’HÉPATITE B (VHB) Famille : Hepadnaviridae Taille : 3200pb Génome : ADN Spécificité :Le plus petit génome des virus à ADN, doté d’une enzyme spécifique aux virus à ARN (la transcriptase reverse). Particule de Dan Protéines de l’enveloppe (AgHBs) Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 (Lepère-Douard & Gripon, 2010)Lepère-Douard & Gripon, 2010

5 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 12/10/2017 Modes de transmission Le VHB : 100 fois plus transmissible que le VIH Le sexe Le sang (transfusion sanguine, injection à risque, piercing, tatouages…) La salive, sueur (transmission horizontale) De la mère à l’enfant (transmission verticale) Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

6 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 12/10/2017 Réplication virale 1.Attachement réversible (HSPG)/ liaison irréversible (NTCP). 2.Endocytose /ou fusion puis libération de la nucléocapside 3.Transport vers le noyau puis synthèse de l’ADNccc 4.Transcription de l’ADNccc en ARN viraux 5.Exportation des ARNm 6.Traduction de l'ARNpg en protéine de noyau et en polymérase virale. 7.Encapsidation de l’ARNpg 8.Transcription inverse de l’ARNpg / synthèse d'ADN+. 9.Maturation des nucléocapsides 10.Les nucléocapsides réimportées dans le noyau ou enveloppées (RE) 11.Sécrétion des virions. (Urban et al., 2010 ; Urban et al., 2014)Urban et al., 2014 1 2 3 4 5 6 7-8 9 10 11 HSPGNTCP Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

7 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 12/10/2017 Diagnostic sérologique : Cinétique des marqueurs Évolution des marqueurs sérologiques après une hépatite aiguë Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

8 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 12/10/2017 Diagnostic Moléculaire 1/2 Le diagnostic moléculaire est basé sur : Tests quantitatifs (CV VHB ) Tests qualitatifs (Génotypage et caractérisation des variants, PCR ADN VHB). Kits commerciaux disponibles : CV ADN VHB : seuil de détection optimal variant de 10-20 UI/mL (50-100 copies/mL) CV ADNccc VHB : seuil de détection 200 UI/mL (plasma); 1UI/Ml (hépatocites) Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 (Takkenberg et al., 2009)Takkenberg et al., 2009

9 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 12/10/2017 Diagnostic Moléculaire 2/2 Détermination des génotypes circulant : PCR (region Pré-S1/S) Séquençages Analyses Système LiPA (line probe assay) et GSPA (genotype specific probe assay) Importance de la détection des formes recombinantes : Génotyper deux régions Pré-S/S et C Le génome partiel ou complet, contenant le point de recombinaison permet de confirmer la circulation d’une souche recombinante. Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

10 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 Cirrhose & Carcinome hepatocellulaire (CHC) Hépatite B aigue Histoire naturelle de l’infection par le VHB Fréquente chez les PVVIH (jusqu’à 87%) 12/10/2017 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 Hépatite B Chronique Fulminante ADN VHB et AgHBe indétectables Fulminante ADN VHB et AgHBe indétectables Guérison < 1% 70% Asymptomatique 30% Symptomatique 4-12 semaines d’incubation 5-10 % AgHB + plus 6mois 90-95% Chronique actifs (CV>2000UI/mL) AgHBe+ ; AgHBe- Chronique actifs (CV>2000UI/mL) AgHBe+ ; AgHBe- Chronique inactifs (CV<2000UI/mL) AgHBe- Chronique inactifs (CV<2000UI/mL) AgHBe- Chronique occultes CV>200UI/mL AgHBs- Chronique occultes CV>200UI/mL AgHBs- 50-70% 30-50% (Gunther, 2006)

11 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 Hépatite B Occulte 12/10/2017 Il s’agit d’une infection chronique, à réplication virale à bas bruit (CV VHB ˂ 200 UI/mL) Présence d’ADN VHB dans le foie ou le sang périphérique en absence d’AgHBs HBO séropositive (~80%) AntiHBc Pos AgHBs Neg AntiHBs Pos/Neg et CV VHB ˂ 200 UI/mL HBO séronégative (~20%) AntiHBc Neg AgHBs Neg AntiHBs Neg et CV VHB ˂ 200 UI/mL Fausse HBO AgHBs Neg mais CV VHB semblable aux AgHB Pos (CV >200 UI/mL) Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 (Zeinab N. and Amed S., 2011)

12 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 Prévention et Prise en charge de l’infection par le VHB 12/10/2017 Prévention : vaccination Schéma classique : 3 doses vaccinales (0, 1, 6 mois) Schéma accéléré : 4 doses (0, 1, 2 mois ; rappel mois 12) Prise en charge (PEC) Traiter ADN VHB Cirrhose ALAT NonOui >2000 UI/mL<2000 UI/mL Élevée Normale Pas de traitement AgHBs + Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 (European Association For The Study Of The Liver, 2012, Terrault et al., 2016)European Association For The Study Of The Liver, 2012Terrault et al., 2016

13 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 Molécules actives et niveaux de résistance 12/10/2017 Régulateurs de réponse immunitaire : l’interféron alpha (INF-α) l’interféron pegylé (INF-PEG) Analogues nucléos(t)idiques: Lamivudine (3TC) Adéfovir (ADV) Telbivudine (LdT) Entécavir (ETV) Ténofovir (TDF) 3TCADVLdTETVTDF 0% 40% 20% 60% 80% 1 re année 2 e année 3 e année 4 e année 5 e année % mutations cumulés Molécules anti-VHB Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 (Zoulim, 2004)Zoulim, 2004

14 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 Épidémiologie moléculaire : nouvelle nomenclature Génotypes Ancien sous- génotypes Nouveaux sous-génotypes et QS et RS A A1-A6A1; A2; QS-A3 (anciens A3, A4 et A5); A4 (ancien A6) B B1-B9B1; B2; QS-B3 (anciens B3, B5-B7 et B6 de Chine); B4; B5 (ancien B6) C C1-C16C1; QS-C2 (ancien C2 et C14); C3-C13; C15; C16 ; RS-C4 RS-C5 D D1-D9D1-D3; RS-D4, RS-D5, RS-D6, RS-D7, RS-D8, RS-D9 E Non décritInchangés F F1-F4Inchangés G Non décritInchangés H Non décritInchangés I I1-I2Inchangés J Non décritInchangés 12/10/2017 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 (Kramvis, 2014 ; Pourkarim et al., 2014)Kramvis, 2014Pourkarim et al., 2014

15 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 Épidémiologie moléculaire: répartition des génotypes 12/10/2017 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 (Shi et al., 2013)Shi et al., 2013

16 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 Épidémiologie moléculaire: formes recombinantes A/E (1) E/A(1) D/E(1) C/E A/C A/E B/C 12/10/2017 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 (Araujo, 2015)Araujo, 2015

17 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 Afrique Centrale : Génotypes et formes recombinantes (%) 12/10/2017 E (87,5) A (10,0) B (2,5) A (47,4) E (39,5) C/E (3,9) A/C (2,6) A/E (2,6) B (1,3) B/C (1,3) E (73.0) A (29,3 QS-A3 (87,5) A4 (12,5) A/E (4.5) Angola Cameroun Congo Brazzaville QS-A3 (48-87,5); E (12,5-44) A/E (4-7,6) E/A (4) D/E (8) Gabon E (94) D (3,5) A (2,5) E/D (1,5) RCA E (64,6) A (27,1) D (8,3) RDC (Valente et al., 2010)Valente et al., 2010 (Makuwa et al., 2006, 2008 ; Francois-Souquiere et al., 2016)Makuwa et al., 20062008 Francois-Souquiere et al., 2016 (Atipo-Ibara et al., 2015, Atipo-Ibara et al., 2013)Atipo-Ibara et al., 2015 Atipo-Ibara et al., 2013 (Noubiap et al., 2015)Noubiap et al., 2015 (Bekondi et al., 2007)Bekondi et al., 2007 (Makiala-Mandanda et al., 2017)Makiala-Mandanda et al., 2017

18 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 Le virus de l’immunodéficience humaine VIH Famille : Retroviridae Genre :Lentivirus Taille : environ 9200pb Génome : 2 ARN 12/10/2017 Infection par le VIH destruction progressive du SI Le SI affaibli Infections opportunistes Décès consécutif à une immunosuppression généralisée Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 (Roquebert et al., 2009).

19 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 Prévalence globale de l’infection à VIH = 0,8% Prévalence globale de l’infection à VHB = 4% 12/10/2017 Épidémiologie moléculaire VIH et VHB Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 (Kaiser-Family-Foundation, 2017).Kaiser-Family-Foundation, 2017 (CDC, 2015)CDC, 2015

20 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 Co-infection VIH-VHB : Epidémiologie PAYSVIHVHBVIH-VHB Monde Afrique 0,8 4,5 <5 5-10 1,3-28,4 Angola9,3 2,22,3 Cameroun4,312,60,6-24 Congo Brazzaville3,29,920,1 Gabon4,19,2-19? Guinée Equatoriale4,910,015,7 RCA3,78,91,4 RDC0,88,01,0 São Tomé1,39,3 ? Tchad2.013,516,1 12/10/2017 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

21 12/10/2017 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 30-40 % évolution chronique Fréquence de résistance Réactivation Évolution rapide (cirrhose et CHC) Hépato-toxicité de la TAR Infection par VHB Infection par VIH Augmentation de la CV VIH Passage au stade sida X 4-7 Réduction du taux de CD4 Co-infection VIH-VHB : Influence négative réciproque des deux virus Progression rapide: stade SIDA CHC Progression rapide: stade SIDA CHC Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 (Scharschmidt et al., 1992, Chun et al., 2012).Scharschmidt et al., 1992Chun et al., 2012 (Thio et al., 2002, Attia, 2007).Thio et al., 2002Attia, 2007

22 GÉNÉRALITÉS SUR LA THÉMATIQUE I-1 Co-infection VIH-VHB : TAR et PEC Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 12/10/2017 (Pais & Benhamou, 2010a)Pais & Benhamou, 2010a

23 DEUXIÈME PARTIE : CONTEXTE ET JUSTIFICATION, PROBLEMATIQUE, CONTRIBUTION À LA THÉMATIQUE 12/10/2017 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

24 12/10/2017 Actualités dans le monde et au Gabon, Année 2017 CONTEXTE ET JUSTIFICATION Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

25 12/10/2017 CONTEXTE ET JUSTIFICATIONRESOLUTION WHA 63.18 DU 22 MAI 2014 (GENÈVE) Journée mondiale : 28 Juillet RESOLUTION WHA 63.18 DU 22 MAI 2014 (GENÈVE) Journée mondiale : 28 Juillet VHB: Plus de 1/3 de la population mondiale a été en contact avec VHB 240 millions de porteurs chroniques 680 000 cas de décès (cirrhose ou CHC) VIH: 36,7 millions d’infectés 1,3 millions de cas de décès 50% sous TAR Mortalité en hausse (2013) Nombre de décès en 2013 VHB+VHC: 1,39 millions Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

26 12/10/2017 PROBLÉMATIQUE Virus Prévalence Gabon VIH4,1% VHB13 % Gabon : zone endémique pour VIH et VHB Possibilité de co-infections importante Contrôle moléculaire du VHB non associés à la PEC Grand risque de résistances à la Lamivudine (3TC) Absence de diagnostic des mutants VHB (HB occultes, pré-C, Pol,..) Infection par le VIH et le VHB au Gabon Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

27 PROBLÉMATIQUE 12/10/2017 La politique de santé publique actuelle : Vaccin VHB gratuit pour les enfants de 0 à 11 mois. À partir de 2 ans, vaccin payant : 13 000 frs CFA la dose (19,8 €). PEC par le PLIST en cas de co-infection VIH-VHB. Pour les mono-infections VHB : traitement payant à hauteur de 50% (CNAMGS) IFNpg 600 000 frs CFA (914,70 €)/mois TDF 400 0000 frs CFA (609,80 €) /mois 3TC 80 000 frs CFA (121,96 €)/mois CV VHB, 50 000 frs CFA (76,26 €) et recherche de mutant, 80 000 frs CFA (121,96 €) : Non pris en charge par la CNAMGS Malgré des prévalences VIH et VHB élevées, aucune information sur la co-infection VIH-VHB n’est disponible VIH-VHB : problème de santé publique au Gabon Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

28 La prévalence de l’infection par le VHB serait élevée chez les PVVIH au Gabon et présenterait des profils épidémiologique et moléculaire différents en milieu semi urbain et urbain HYPOTHESE DE RECHERCHE 12/10/2017 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

29 12/10/2017 OBJECTIF PRINCIPAL Contribuer à la documentation de l’épidémiologie générale et moléculaire du VHB chez les PVVIH au Gabon. Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

30 1- Estimer la prévalence et décrire la diversité de l’infection par le VHB chez les PVVIH en milieu semi-urbain (Franceville) 2- Estimer la prévalence et décrire la diversité de l’infection à VHB chez les PVVIH en milieu urbain (Libreville) 12/10/2017 OBJECTIFS SPECIFIQUES Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

31 12/10/2017 MÉTHODES Tests Sérologiques (Bio-Rad) ↓ Tests Moléculaires Extraction d’ADN + Ac HBc Totaux - Ac HBs Ag/Ac HBeAc HBc IgM Ag HBs + - Ac HBs - ADN VHB Charge virale VHB Technique ANRS 12187 Recherche mutations de résistance Seuil de détection 50 UI/mL (iQ5 Bio-Rad) Génotypage en S (position 56-911) et en C (position 1672-2012) ArrowQiagen Franceville (semi-urbain) Libreville (urbain) Etudes transversales ; VIH Positifs de plus de 15 ans Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

32 12/10/2017 MÉTHODES Traitement et analyse des séquences MEGA 7.0 HBVDR Online Tools Mr Bayes Statistiques Prévalence exprimées avec IC 95% Tendance centrale des variable continues exprimées en médiane avec espace IQ Test Mann-Whitney (STATISTICA V 8.0) Test de Khi-2 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

33 12/10/2017 RÉSULTAT-1 Article 1: Prévalence et diversité génétique du VHB chez les PVVIH en milieu semi-urbain Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

34 12/10/2017 RÉSULTAT-1 Haut-Ogooué (Franceville- semi-urbain) Lieu: CTA de Franceville (Haut-Ogooué) Type: Transversale rétrospective Période: 2010-2013 Inclusion: VIH Positifs Non-inclusion: Patients pédiatriques (<15 ans) Ethique: Etude soumise au CNE et a obtenu son approbation (N°0021/2013/SG/CNE) Description de l’étude : milieu semi-urbain Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

35 12/10/2017 RÉSULTATS-1 Caractéristiques de la population : milieu semi-urbain 762 PVVIH Moyenne d’âge : 41,5 ans Homme : 26,5% / Femme : 73,5% Traités * : 66,5% (Temps médian: 36 mois) Non traités : 33,5% ↓ Médiane CD4 : 344 (187-487) CV VIH : < 1,24 Log Médiane CD4 : 382 (162-618) CV VIH : 4,93 Log ↓ * 98% en monothérapie 3TC pour le VHB Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

36 12/10/2017 RÉSULTATS-1 0,1% 1,2%2,1%5,9% 8,0% 21,9% 41,1% 5,1% 14,6% Caractérisation des profils : milieu semi-urbain Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 Aiguë HBC AgHBe+ HBC AgHBe- HBC inactive HBC Occulte RémissionVacciné Pas de contact AntiHBc Isolés

37 12/10/2017 RÉSULTATS-1 Séroprévalence prévalence ADN et HBO: milieu semi-urbain Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 Profils

38 12/10/2017 RÉSULTATS-1 Distribution des génotypes HBV-QS-A3 HBV-A4 VHB-A2 VHB-A1 HBV-E HBV-I 19 VHB-A (67,9%) : 16 VHB-QS-A3 (84,2%) 2 VHB-A4 (10,5%) 1 VHB-A2 (5,3%) 9 VHB-E (32,1%) 4 Potentiels recombinants : 3A/E ; 1E/A Niveau élevé de mutation de résistance à la 3TC: 50 % Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 Positif en PCR 28/71 (39.%)

39 12/10/2017 RÉSULTATS-2 Article 2 : Prévalence et diversité génétique du VHB chez les PVVIH en milieu urbain Hepatitis B infection among HIV infected individuals in Gabon, Central Africa: should HBV prevalence and occult hepatitis B infection be reconsidered? Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

40 12/10/2017 Lieu : Laboratoire de référence IST/SIDA (ESTUAIRE: Libreville) Type : Transversale Période : Octobre 2015-avril 2016 Inclusion : VIH Positif Non-inclusion : Patients pédiatriques (<15 ans) Ethique : Etude soumise au CNE et a obtenu son approbation (N°0021/2013/SG/CNE) ESTUAIRE (Libreville-Urbain) RÉSULTAT-2 Description de l’étude : milieu urbain Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

41 12/10/2017 RÉSULTATS-2 Type de traitement en milieu urbain Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 487 PVVIH Moyenne d’âge : 44 ans Homme : 33,1% / Femme : 66,9% Médiane CD4 : 273 (108-439)

42 12/10/2017 RÉSULTATS-2 Séroprévalence et prévalence ADN : milieu urbain Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

43 RESULTATS-2 Comparaison des niveaux de charge virale VHB 1/2 CV VHB plus élevées chez CD4 500 12/10/2017 CV VHB plus élevées dans la tranche d’âge 45-60 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 p= 0,02p= 0,03

44 RÉSULTATS-2 Comparaison des niveaux de charge virale VHB 2/2 12/10/2017 Aucune différence sur le niveau de CV VHB Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

45 Profiles sérologiques VHBNombreADN VHB Pos % (n) HBsAg Pos _ HBcAb Pos (AgHBsPos) 4369.8% (30) HBsAg Neg _HBcAb Pos _HBsAb Pos (Remission) 7016,4% (11) HBsAg Neg _HBcAb Pos _HBsAb Neg (Anti-HBc Isolé) 4035% (14) HBsAg Neg ; HBcAb Neg _HBsAb Pos (Vacciné) 40.0% (0) HBsAg Neg _HBcAb Neg _HbsAb Neg (Sans marqueurs) 234,3% (1) RESULTATS-2 HBO et profiles : milieu urbain Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

46 12/10/2017 RÉSULTATS-2 Distribution des génotypes 6 VHB-A (60%) VHB-QS-A3 (66,7%) VHB-A4 (33,3%) 4 VHB-E(40%) 3 souches potentiellement recombinantes 1 A/E 2 E/A Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 Positifs en PCR 10/43 (23,3%)

47 12/10/2017 RÉSULTATS-2 Mutations de résistance au traitement Mutations dans la Polymérase Mutation majeure M240V/I : 40% Mutation compensatoires L180M et V173L : 20% Un seul patient : mutation I169L Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

48 12/10/2017 Mutations de résistance impliquées dans l’échappement Mutations dans le gène S Un seul cas de mutation (G130N) Mutation polymorphique S143T ( lié au génotype A) : 60% des souches mutations G145K et K141R : 20% RÉSULTATS-2 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

49 12/10/2017 TROISIÈME PARTIE : DISCUSSION GÉNÉRALE, CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

50 12/10/2017 DISCUSSION GÉNÉRALE Séroprévalence et prévalence des profils infectieux Franceville (N=762) Libreville (N=487) La prévalence en AgHBs est similaire dans les deux régions La prévalence HBO est plus faible à Libreville (milieu urbain) Prevalence ADN VHB plus faible à Libreville Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 Profils

51 12/10/2017 DISCUSSION GÉNÉRALE Séroprévalence et prévalence des profils infectieux Dans notre étude pas de bénéfice du traitement sur le niveau de CV VHB Diminution de la prévalence en ADN VHB milieu urbain (bithérapie 3TC+TDF) vs milieu semi-urbain (monothérapie 3TC) (p=0,002) Cameroun : 3CT vs TDF+3TC influence sur le taux d’ADN (Noubiap et al., 2015)Noubiap et al., 2015 Même tendance pour l’HBO : 8,0% pour monothérapie 3TC contre 5,3% pour bithérapie 3TC+TDF (p=0.05) Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

52 DISCUSSION GÉNÉRALE HBO et profiles Taux d’HBO élevé, vient dupliquer la prévalence VHB. Donc plus de risque de réactivation. - Cameroun, HBO élevé chez les PVVIH (Salpini et al., 2016) - HBO séropositive (rémission et Anti-HBc isolé) ou HBO séronégative, à risque de réactivation VHB (Makvandi et al., 2016)Makvandi et al., 2016 Un patient ADN VHB +, sans marqueur VHB : génotype QS-A3 sans mutation spécifique Corroborant les études précédemment faites (Avettand-Fenoel V et al., 2006, Olympia E et al, 2017) Pour HBO séronégative, perte des marqueurs de l'immunité contre le VHB, liée à l'état d'immunosuppression (Torbenson & Thomas, 2002, Avettand-Fenoel et al., 2006,Torbenson & Thomas, 2002Avettand-Fenoel et al., 2006 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 12/10/2017

53 DISCUSSION GÉNÉRALE HBO et profiles : milieu urbain Dans les deux régions étudiées, la médiane des CV VHB était plus importante chez des patients fortement immunodéprimés (taux de CD4 <200 cellules ⁄ mL). - Les patients les plus immunodéprimés ont du mal à contrôler l’infection à VHB (Noubiap et al., 2015)Noubiap et al., 2015 - Un faible taux de CD4 est associé à une progression plus rapide des infections opportunistes (Christine Larsen et al., 2005)Christine Larsen et al., 2005 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017 12/10/2017

54 DISCUSSION GÉNÉRALE Diversité génétique du VHB chez les PVVIH au Gabon 1/2 Libreville : VHB QS-A3, A4, A2 et E Franceville : VHB QS-A3, A4 et E - Au Gabon circulation du sous-génotype QS-A3 et du génotype E déjà décrits (Makuwa et al., 2008, Makuwa et al., 2009)Makuwa et al., 2008Makuwa et al., 2009 - La dominance du génotype A: origine ancienne et sa continuelle expansion en Afrique de l'Ouest et Centrale (Pourkarim et al., 2014, Kramvis et al, 2014)Pourkarim et al., 2014Kramvis et al, 2014 - Le génotype E, plus récent sur le continent, moins fréquent et faible diversité génétique (Andernach et al., 2013)Andernach et al., 2013 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

55 12/10/2017 DISCUSSION GÉNÉRALE Diversité génétique du VHB chez les PVVIH au Gabon 2/2 Présence de 7 souches potentiellement recombinantes (3 issues du milieu urbain et 4 issues du milieu semi-urbain) 4 A/E et 3 E/A - Au Gabon, recombinants VHB A/E et E/A et D/E déjà décrits (Makuwa et al., 2006 ; Francois-Souquiere et al., 2016)Makuwa et al., 2006Francois-Souquiere et al., 2016 Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

56 12/10/2017 Doctorat en Science-Berthold-3 juillet 2017 DISCUSSION GÉNÉRALE Mutations VHB chez les PVVIH au Gabon Notre étude a montré un important taux de mutation de résistance à la 3TC, indépendamment de région d’étude (40-50%, après au moins 3 ans de traitement) Taux sensiblement plus important chez les patients en monothérapie 3TC - en Ouganda avec un taux de mutation de 73,9% en bithérapie TDF-3TC versus 100% en monothérapie 3TC (Calisti et al., 2015)Calisti et al., 2015 - au Cameroun avec un taux de mutation de 60% en bithérapie TDF-3TC versus 100% en monothérapie 3TC (Kouanfack et al., 2012)Kouanfack et al., 2012

57 12/10/2017 CONCLUSION ●Les prévalences de infection à hépatites B sont élevées chez les PVVIH et comparables sur les 2 deux zones étudiées ●Les infections réplicatives à VHB double la prévalence du portage infectieux du VHB chez les PVVIH ●Importante diversité des profils infectieux de l’infection à VHB chez les PVVIH ●Présence d’ADN chez des patients en rémission et chez un patient sans marqueur (HBO séronégatif). ●Pas d’ADN VHB chez les personnes vaccinées (avantage lié à l’effet protecteur de la vaccination contre le VHB. ●Niveau élevé de résistance à la 3TC chez les PVVIH aussi bien à FCV qu’à LBV. Doctorat en Science-Berthold BIVIGOU MBOUMBA-3 juillet 2017

58 12/10/2017 Doctorat en Science-Berthold-3 juillet 2017 RECOMMANDATIONS ●Diagnostic systématique recommandé chez tous les PVVIH ●Bithérapie anti-VHB (TDF + 3TC ou FTC) fortement recommandée, dans la trithérapie globale. ●Recherche des mutations de résistances VIH (TDF et 3TC) ●Recherche des infections occultes et des mutations de résistance ●Vaccination des patients n’ayant jamais été en contact avec le VHB (CD4 >200 cellules/mm 3 ) ●Promouvoir la vaccination VHB des enfants et le rappel vaccinal chez les adultes.

59 12/10/2017 Doctorat en Science-Berthold-3 juillet 2017 PERSPECTIVES ●A court terme : Génomes complets (NGS) et recherche du virus de l’hépatite Delta. ●A moyen terme : HBO (NGS), étendu aux non VIH (problématique de transfusion sanguine). Suivi virologique des mono-infectés VHB, pour évaluer l’efficacité thérapeutique. ●A long terme : Cohorte des HBO (VIH et non-VIH) afin d’évaluer le risque de réactivation et son impact physiopathologique (étude multidisciplinaire). MAIS PARTICULIEREMENT… Alerter les autorités sanitaires sur la nécessité d’accentuer les efforts sur la vaccination VHB

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