Tremblante du mouton Encéphalopathie spongiforme transmissible, se traduisant par une dégénérescence fatale du du système nerveux central par accumulation.

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1 Identification of a new allelic variants in the ovine prion protein (PrP) gene

2 Tremblante du mouton Encéphalopathie spongiforme transmissible, se traduisant par une dégénérescence fatale du du système nerveux central par accumulation d’une forme protéase-résistante de la protéine prion PrP.

3 Prion Définition : Proteinaceaous Infectious particle ONly
Historique : - 1960, Griffith suggère que l’agent infectieux de la tremblante du mouton est une protéine. - 1982, Prusiner démontre que la protéine de Griffith peut être considérée comme l’agent infectieux de la maladie.

4 Prion Historique : - 1982, Prusiner (prix nobel de médecine 1997)
démontre que la protéine de Griffith peut être considérée comme l’agent infectieux de la tremblante du mouton. Prusiner S.B. Novel Proteinaceaous infectious particles cause scrapie. Science 1982 ; 216 :

5 Prion Historique : : découverte du gène humain qui code la PrP, situé sur le bras court du chromosome 20.

6 Prion La théorie de Prusiner donne le coup d’envoi à une vive polémique. Aujourd’hui cette théorie a fait son chemin et nous oblige à revoir sérieusement certains dogmes scientifiques. Un gène = plusieurs formes protéiques ?????? plusieurs fonctions biologiques ???

7 Prion Un seul et même gène code pour la protéine normale PrP, et la protéine pathologique PrPsc Hypothèse : au contact d’un PrPsc, la protéine normale change de conformation et devient à son tour pathologique. Prion = support d’une information (conversion d’une protéine) « héritable » mais indépendante de l’ADN.

8 Prion Autre hypothèse = existence d’un cofacteur.
La nature de ce cofacteur pourrait tout changer à la théorie du prion Présence virale difficilement décelable??? Protéine X chaperonne???

9 Prion Structure tridimensionnelle.

10 Prion : pathogénie →Une fois transformée, la protéine s’accumulerait et précipiterait sous forme de dépôts d’amyloïde. →Forme PrPsc très résistante aux protéases. →Dans le cas des encéphalopathies spongiformes transmissibles, ces plaques transforment les tissus neuronaux en véritable éponge.

11 Prion : pathogénie

12 Facteurs de susceptibilité
Les gènes des protéines PrP de l’homme et de nombreux mammifères ont été isolés et séquencés. Homologie de séquence en acides aminés de 80% Maladie de Creutzfeld Jacob chez l’homme codon 129 : Sujets sains : 50% Met/Val, 35% Met/Met, 15% Val/Val Sujets MCJ : 10% Met/Val, 79% Met/Met, 11% Val/Val

13 Facteurs de susceptibilité
Identification of a new allelic variants in the ovine prion protein (PrP) gene, T. Kutzer, I. Pfeiffer and B. Brenig. Etude de la relation entre le polymorphisme du gène de la PrP et la Scrapie sur 1108 moutons de 33 espèces différentes. Détermination des codons 136, 154 et 171 du gène.

14 Facteurs de susceptibilité
Remplacement de la glutamine (Q) par l’arginine (R) au codon 171 augmente la résistance à la tremblante. Remplacement de l’alanine (A) par la valine (V) au codon 136 augmente la susceptibilité.

15 Materials and methods Extraction de l’ADN et amplification par PCR
Séquençage des produits de PCR

16 Résultats Codon 136 : A ou V Codon 154 : R ou H Codon 171 : R, Q ou H
Total 21 génotypes différents Aux haplotypes déjà connus (ARR, ARQ, AHQ, ARH et VRQ) ont été trouvés 2 nouveaux : AHR et VRR.

17 Résultats Cette étude a confirmé que la valine au codon 136 est un variant rare Parmi les 21 génotypes déterminés, 3 sont représentés chez toutes les espèces utilisées : ARR/ARR, ARR/ARQ et ARQ/ARQ.

18 Perspectives Peu de polymorphisme au codon 136 : possibilité d’établir une sélection pour augmenter la résistance génétique à la maladie. Sélectionner les individus porteurs ARR semble être une bonne solution. Problème : rien ne prouve qu’une forme de scrapie ne puisse jamais attaquer ces individus. Il y a certaines races pour lesquelles la sélection semble impossible

19 Références Molecular analysis of ovine prion protein identifies similarities between BSE and an experimental isolate of natural scrapie, CH1641 ; J. Hope et al, Journal of general virology (1999), 80, 1-4 The prion protein has RNA binding and chaperoning properties characteristic of nucleocapsid protein NCp7 of HIV-1 ; C. Gabust et al, The journal of biological chemistry (2001), ,