Introduction La thalassémie =anomalie monogènique Thal β ou α …

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1 La Thalassémie Intermédiaire Raouf Hafsia Service Hématologie Biologique Hôpital Aziza OthmanaTunis

2 Introduction La thalassémie =anomalie monogènique Thal β ou α …
Fréquente : 270 millions de porteurs (80 millions β thal) Clinique polymorphe Anémie hémolytique de sévérité variable: Asymptomatique,Intermédiaire,Sévère

3 OBJECTIFS Thalassémie intermédiaire (TI) Mise au point : Actualités
Expérience Tunisienne

4 Définition de la T I Groupe hétérogène de thalassémies
Mécanisme moléculaire complexe avec des gènotypes multiples Expression phénotypique variable :

5 La Thalassémie Intermédiaire
Asymptomatique Sévère

6 Rietti-Greppi-Micheli (1955)
Thalassemia intermedia illustrated: “ too hematologically severe to be called minor but “ too mild to be called major”

7 Définition Clinique Critéres majeurs : Classée en 3 Phénotypes ?
AGE d’apparition Tardif +++ (> 2 ans ) Anémie (Hb = 7 – 10 g/ dl) microcytaire Non transfusion dépendante Splénomégalie constante ± Dysmorphie faciale Classée en 3 Phénotypes ? TI assez modérée; TI modérée ; TI assez sévère Phadke SR Indian J Pediatr 2003

8 Phénotype intermédiaire ?
Mécanismes? Pathophysiologie ? Interactions génotypes / phénotypes?

9 Thalassémie intermédiaire
Pathophysiologie ß α α α α α α α α α α α α Erythropoièse inefficace Hémolyse périphérique

10 PATHOPHYSIOLOGIE TI D Rund , N Eng J Med 2005

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12 Mécanismes des TI Géne B Thal modéré: B + ou silencieux
Facteurs modulateurs : le Pool α Géne B Thal modéré: B + ou silencieux Coexistence d’une α thal Augmentation de l’Hb F

13 Génotypes des Thalassémies intermédiaires (1)
1- F HMZ ou HTZ Composite B thal atténué: B+/B+ ou B++ / B°… CoExistence d’une α Thal Augmentation de l’Hb F:

14 Génotypes des Thalassémies intermédiaires (2)
Augmentation de l’expression γ ( Hb F )  déterminants génétiques : -158 Xmn-1 G γ polymorphisme :PHHF pancellulaire QTLs controlant F cell en trans du gène B : Xp22; 6q23; 8q11 PHHF hétérocellulaire Mutat°/Délét° région promotrice du gène B SL Thein Hematology 2005

15 Génotypes des Thalassémies intermédiaires (3)
2- B thal hétérozygote + : Triplication α (α α α / α α) B Thal Dominant :Variant B instable Somatic délétion 11p15 en trans du géne B thal : Mosaique cellulaire %cellules Nles + 50% cellules β thal 25% B

16 Génotypes des Thalassémies intermédiaires (4)
3-B Thal et B mutant (Hb E / B thal) 4- B Thal / PHHF ou Delta /B Thal 5-Autres : AHSP= αlpha Hb Stabilizing protein Bloque la précipitation des chaines α

17 Facteurs modulateurs des T I

18 Mutations dans les Thalassémies Intermédiaires Méditerranéennes ?

19 Mutations TI % T M % Cd 39 C->T 24 53.5 IVS 1-110 G->A 17 23
IVS 1-6 T->C IVS1-1 G-A IVS2-745 C-G

20 Complications des T I ?

21 NEngl j MED 2005; 353

22 Complications fréquentes
Thrombophilie Après splénectomie Tahar A (Blood 2004) TI % 6670 TM % TVP % Portale AVC 9 % Embolie % Capellini (haematol 2000) 30% événements thromboemboliques

23 AMIROL ELDOR BLOOD 2002

24 Complications cardiaques
Etude multicentrique A Thanasios Blood 2001 110 TI HTAP % ICG % Péricardite %

25 Complications de la TI Hématopoise extramedullaire 20%
Ulceres de jambes % Endocrinopathies rares tardives Ostéoporose Hypersplénisme tardif

26 Traitement de La TI Fonction du phénotype +++ Transfusions épisodiques
tardives indications: Hypersplenisme Hématopoiese extramedullaire Insuffisance cardiaque

27 Traitement de La TI Splenectomie efficace : Indications:
Hypersplenisme Besoins transfusionnels +++

28 TTT Nouvelles tendances
Activateurs de l’expression des gènes gamma (Hb F) Hydroxyurée=10–20mg /kg Augmente l’ Hb (Hb F)de 1 à 2 g/dl Arrêt ou diminue besoins transfusionnels (50%) Mauvais répondeurs = Agés , Hb F < 10 % M Bradai Blood ; De Paula Eur J Haematol Dixit Acta hematol 2005; Karimi J Pediatric Hematol Oncol 2005

29 TTT Nouvelles tendances
EPO humaine recombinante Controversée Dose dépendante Chère Chaidos A Acta Haematol 2004 SPPerrine Hematology 2005

30 Thalassémie Intermédiaire Tunisienne
Trait β Thalassémique = 2.17 % β Thal Majeure = 700 cas β Thal Intermédiaire = 100 cas Consanguinité = 59 %

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32 37 cas suivis à HAO Age moy 34 ans (6-83 )
Age diagnostic 20 ans (2 –72) Hb = 9 g / dl (7 – 11.7) Splénomégalie modérée % Dysmorphie %

33 Profil électrophorètique
B ° Thal HMZ cas B + Thal HTZ cas B + Thal cas

34 MUTATIONS TUNISIE MEDITERRANEE
TI TM TI TM Cd 39 (C-T)β ° IVS 1-110G-A β IVS 1-2 (T-G) β° IVS 1-6 (T-C) β IVS1-1 G-A β ° IVS2- 745C-G β Cd 6-A β ° -87 C-G β Cd 44(-C)B°

35 Conclusion B thal intermédiaire très hétérogène
Le TTT varie en fonction du phénotype Transfusion à minima sinon splénectomie si hypersplénisme Activateurs du gène gamma + Espoir dans la thérapie génique

36 Bienvenue à Sidi BOU