Recommandations et Perspectives

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1 Recommandations et Perspectives
Traitement de la CSP: Recommandations et Perspectives Olivier CHAZOUILLERES Service d’Hépatologie Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires Paris – Saint Antoine Filière des maladies hépatiques rares de l’adulte et de l’enfant (FILFOIE) Paris, Juin 2017 1

2 Version 1: un Exposé très Court…
(American College of Gastroenterology Guidelines 2015)

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4 Version 2: un peu d’Optimisme!

5 CSP – Pathogénie « the Black Box of Cholestatic Liver Disease »
(Lipids in health and disease 2007) (Hirschfield et al, Gastroenterology 2010)

6 CSP – Pathogénie « the Black Box of Cholestatic Liver Disease »
(Hirschfield et al, Lancet 2013)

7 Cholestasis: Players Outside the Liver
(Beuers et al, J Hepatol 2015)

8 CSP: Pistes Thérapeutiques
Simtizumab (Chapman, Clin Liv Dis 2017)

9 CSP et Acide Ursodésoxycholique (AUDC) (1)
Rôle non établi dans le ralentissement de la progression 17-23 mg/kg/d 28-30 mg/kg/d NS RR = 2.11 ( ) (Olsson et al, Gastroenterology 2005) (Lindor et al, Hepatology 2009)

10 CSP et AUDC (2) Attitude actuelle en France: AMM 2012: 15-20 mg/kg/j
(AASLD Guidelines, Hepatology 2010) (EASL Guidelines, J Hepatol 2009) Attitude actuelle en France: AMM 2012: mg/kg/j Les très fortes doses (28–30 mg/kg/j) ne doivent pas être utilisées ♣ Composante autoimmune identifiée: corticoïdes +/- azathioprine (+ AUDC) 10

11 Que se Passe t’il à l’Arrêt de l’AUDC ?
(Wunsch et al, Hepatology 2014)

12 (Tabibian et Lindor, Hepatology 2014)

13 Essais Thérapeutiques CSP(≥ phase 2) Récents ou en Cours (1)

14 Essais Thérapeutiques CSP(≥ phase 2) Récents ou en Cours (2)
+ IL2 faibles doses (Treg), analogues FGF19…

15 Perspectives: Acide norUrsodésoxycholique?
Abcb4 +/+ Abcb4 -/- (Fickert et al, Gastroenterology 2002) (Fickert et al, Gastroenterology 2006)

16 Perspectives: Acide norUrsodésoxycholique?
(Beuers et al, J Hepatol 2015)

17 norUDCA et CSP (1) Essai phase II (Fickert et al, J Hepatol 2017)

18 norUDCA et CSP (2) Essai Phase 3 en préparation
(Fickert et al, J Hepatol 2017) Essai Phase 3 en préparation

19 FGF19 ANALOG (NGM282) FIBROSE BILIAIRE (SOURIS MDR2 KO)
PHOSPHATASES ALCALINES (SOURIS MDR2 KO) FIBROSE BILIAIRE (SOURIS MDR2 KO) NGM biopharmaceuticals Investigators Meeting London 2016 (confidential data)

20 INHIBITEURS ASBT (A4250) HISTOLOGIE ET MARQUEURS SÉRIQUES (SOURIS MDR2 KO) MARQUEURS BILIAIRES ET FÉCAUX (SOURIS MDR2 KO) Baghdasaryan al. J Hepatol 2016

21 Traitement par Fibrates
18 patients : fénofibrate (200mg/j) 1 patient : bézafibrate (400mg/j) en plus d’AUDC 15-20mg/kg/j Durée médiane du traitement : 36 mois [6-62] (S Lemoinne, manuscrit en préparation)

22 Evolution des PAL Mediane +IQR

23 Evolution des PAL après Arrêt des Fibrates

24 Evolution de l’Elastométrie

25 Tolérance Crampes chez 1 patient ayant entraîné l’arrêt
Pas d’élévation des CPK 1 cas de majoration de la cytolyse (>5N) ayant motivé l’arrêt Apparition de calculs biliaires chez 2 patients ayant motivé l’arrêt

26 Evènements cliniques 2 cholangiocarcinomes (1 vésiculaire, 1 VBP)
1 décès (cirrhose décompensée avec sepsis) 4 TH + 1 inscription Sur un suivi médian de 4,1 ans A étudier à un stade moins évolué !

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29 Vedolizumab (?) Pas d’essai phase 3 …(Takeda) (Williamson et al,
EASL 2017) Pas d’essai phase 3 …(Takeda)

30 (Tabibian et al, Aliment Pharmacol Ther 2013)
Antibiotiques et CSP (Tabibian et al, Aliment Pharmacol Ther 2013)

31 (Tabibian et al, Aliment Pharmacol Ther 2013)
Vancomycine et CSP 125 mg x 4/ j 250 mg x 4/ j (Tabibian et al, Aliment Pharmacol Ther 2013)

32 (Tabibian et al, Am J Ther 2017)
Rifaximine et CSP Etude ouverte 12 semaines 16 patients Critère principal de jugement: Phosphatases alcalines Résultats: NS (Tabibian et al, Am J Ther 2017)

33 ALP and PSC (Al Mamari et al, J Hepatol 2013)
(adapted from de Vries et al, Curr Opin Gastroenterol 2015)

34 ALP and PSC: Yes, But… Fluctuations over time:
spontaneous normalization up to 40% (!?) (Stanich et al, Dig Liv Dis 2011) Lessons from High Dose UDCA trial: Stratifying properties rather than surrogate end-point for clinical outcome (Lindor et al, Hepatology 2009)

35 Avis de la FDA en attente…

36 Conclusions Pratiques: Traitement de la CSP
En pratique clinique: AUDC mg/kg/j Essais cliniques +++ Stratification à l’inclusion Critères de jugement phase 3 ? Le plus proche à venir: norUDCA