Pharmacodynamie des antibiotiques: principes et applications en soins intensifs P.M. Tulkens Pharmacologie cellulaire et moléculaire, Université catholique.

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1 Pharmacodynamie des antibiotiques: principes et applications en soins intensifs
P.M. Tulkens Pharmacologie cellulaire et moléculaire, Université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique & International Society of Anti-infective Pharmacology Intérêt pratique de la CMI dans l’optimisation des Traitements Antibiotiques en Unités de Soins Intensifs Jeudi 8 février 2007 Institut Mutualiste Montsouris – Paris 14e AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

2 Que sont les "Indices pharmacocinétiques/pharmacodynamiques" ?
tous les médicaments ont des propriétés pharmacocinétiques ui décrivent la façon dont le corps les manipule les antibiotiques ne sont pas une exception … vous devez considérer le Cmax le la clairance (qui engendreront une demi-vie) pour décrire l'exposition au médicament tout médicament doit se lier à sa cible pour agir … les antibiotiques ne sont pas non plus une exception, sauf que la cible est l'organisme infectieux … les antibiotiques peuvent être étudiés in vitro pour examiner le niveau de leur action à des concentrations croissantes (de la même façon qu'il est possible d'étudier la liaison d'un ligand à son récepteur en pharmacologie conventionnelle) AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

3 Pharmacocinétique + Pharmacodynamie...
conc . vs time Conc Time 25 0.0 0.4 PK/PD effect Effect 1 Pharmacodynamie 10 -3 . (log) AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

4 Example de relation pharmacodynamique
Emin Emax CMI Barcia-Macay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2006; 50: AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

5 Et si nous y mettions de la pharmacocinétique ?
Cmin-Cmax Emin Emax CMI Barcia-Macay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2006; 50: AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

6 Et si nous y mettions de la pharmacocinétique ?
faible dépendance de la concentration Cmin-Cmax forte dépendance de la concentration Barcia-Macay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2006; 50: AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

7 Quelques modèles dynamiques
Pump Fresh Medium Waste Inflow = Clearance Drug Conc. Peak T1/2 = * V/Cl AUC Sampling of Drug, Bacteria V Time Adapted from M.N. Dudley, ISAP / FDA Workshop, March 1st, 1999 AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

8 Pharmacodynamie: la vraie question
Quels sont les antibiotiques concentration- dépendant temps-dépendant dans les conditions cliniques ? AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

9 Pharmacocinétique  Pharmacodynamie
Pic / CMI Aire sous la courbe Temps > CMI AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

10 Principales propriétés "PK/PD" des antibiotiques
Les antibiotiques actuels peuvent être divisés en 3 groupes (dans les conditions cliniques): temps - dépendants (f T > CMI) ASC / CMI - dependants ASC / CMI et Cmax / CMI - dépendants AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

11 Types de propriétés PK/PD des antibiotiques (1 de 3)
1. Antibiotiques avec effet temps-dépendant, peu ou pas d’influence de la concentration, et peu ou pas d’effets persistants Maximiser ce temps au-delà de la CMI But AB -lactames pénicillines céphalosporines - carbapenèmes, ... Temps au-delà de la CMI Paramètre PK/PD Craig, Infect. Dis. Clin. N. Amer., 17: , 2003 AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

12 Combien de temps la concentration sérique doit-elle demeurer supérieure à la CMI ?
infection modérée chez le sujet non-immunodéprimé 40 % cefotaxime souris neutropénique K. pneumoniae infection pulmonaire infection grave et/ou sujet immunodéprimé 100 % ? AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

13 Ceci est-il vrai pour toutes les -lactames et tous les pathogènes?
different pathogens same shape of dose response diff. In T > MIC for a static effect (penicill. > carbap.) diff Emax (penicill. < carbap.) Andes & Craig Int. J. Antimicrob. Agents 2002, 19: AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

14 Comment augmenter le “ f T > CMI ?…”
Mais pic inutile !! dose = 2 Augmenter la dose unitaire Concentration dose = 1 CMI gain... Temps (h) AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

15 Augmenter la fréquence d’administration ...
L’augmentation de la fréquence d’administration des -lactames semble une démarche nettement plus logique ... Concentration CMI Temps (h) AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

16 Pharmacocinétique typique d'une -lactame *
temps concentration sérique (mg/L) for (hours) g g g Combien voulez-vous à 8h ? * administration unique; demi-vie: 2h; Vd = 0.2 l/kg AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

17 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie en action ….
- lactames : que pouvez-vous réellement faire ? Je pense que 10 µg/ml est la limite si vous les utilisez de façon optimale (2 to 3 x / jour avec un total de 4 to 6 g/day (céphalosporine)... Point critique PK / PD pour les -lactames: 8 µg/ml AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

18 AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

19  - lactames en infusion continue
Css = Ko / Cl concentration sérique clairance vitesse d'infusion AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

20 Problèmes avec l'infusion continue ...
estimation de la clairance et du Vd Variations de la clairance (SI) clairances non-linéaires instabilité des molécules ceftazidime: < 25 °C … céfépime: produits colorés … méropenème/imipenème: < 3-6 h … AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

21 Ceftazidime concentrations (ICU patients)
Mouton, unpublished 5 10 15 20 100 time h concentration mg/L AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

22 Ceftazidime concentrations in ICU patients (successive determinations)
ceftazidime 4g/day target mean Laterre et al., ICAAC 2002 AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

23 Types de propriétés PK/PD des antibiotiques (2 de 3)
2. Antibiotiques avec effet temps-dépendant, pas ou peu d’influence de la concentration, mais des effets persistants prononcés rapport ASC24 h / CMI Paramètre PK/PD Optimiser la quantité d’ AB administré But AB glycopeptides tétracyclines macrolides streptogramines ASC = dose / clairance Craig, Infect. Dis. Clin. N. Amer., 17: , 2003 AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

24 Types de propriétés PK/PD des antibiotiques (3 de 3)
3. Antibiotiques à activité bactéricide concentration-dépendante et doués d’effets persistants prolongés (effet postantibiotique) Optimiser le pic et la quantité de médicament But AB aminoglycosides fluoroquinolones daptomycin kétolides Pic et rapport ASC24h / CMI Paramètre PK/PD Craig, Infect. Dis. Clin. N. Amer., 17: , 2003 AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

25 Aminoglycosides: visez un pic !
Mode d'administration approprié IV !! 2. Calcul du pic nécessaire pic minimal = CMI / 8 3. Calcul de la dose correcte pic = dose / Vd dose = pic x V dose = CMI x 8 x Vd AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

26 Aminoglycosides: pourquoi un pic ?
Les aminoglycosides sont concentrations dépendants dans les zones de concentrations cliniques (typiquement: 1 à 20mg/L) AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

27 Aminoglycosides: pourquoi un pic ?
L'efficacité clinique est liées au rapport pic/CMI (avec des CMI dans la zone mg/L) AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

28 Aminoglycosides: pourquoi un pic ?
AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

29 Aminoglycosides: quelle dose pour quelle CMI ?
pic/CMI dose pic (mg/L) pour CMI = (mg/kg) pour Vd = 0.25 l/kg AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

30 Efficacité de la ciprofloxacine vis-à-vis des Gram(-)
AUC: area under the curve MIC: minimum inhibitory concentration L'ASC ramenée à la CMI doit être > 125 Forrest et al., AAC, 1993 AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

31 Que veut dire une “ASC 24h” ?
ASC24h = dose24h / clairance (unités: mg x h x ml-1) AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

32 Que veut dire un rapport “ ASC24h / MIC ” (AUIC) ?
rapport faible CMI rapport élevé CMI ASC24h / CMI = x CMI sur 24h (unités: h) AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

33 Dosage IV journalier ASC CMI pour en ciprofloxacine ASC24h/CMI=125
Fluoroquinolones et Gram (-): ajuster la dose pour une CMI donnée sur base de l'ASC ... Dosage IV journalier ASC CMI pour en ciprofloxacine ASC24h/CMI=125 400 (2 x 200) 800 (2 x 400) 1200 (3 x 400) Ceci est la raison de l'augmentation des doses tel que souvent recommandé * sur base d'une demi-vie normale et d'un patient adulte de 60 kg AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

34 Bactéricidie "classique"
Concentration prévenant la sélection des mutants (CPM) (Mutants Preventing Concentration [MPC]) ... Exemple: activité bactéricide des FQs vis-à-vis de Mycobacterium bovis 1 CMI 99 = 0.8 10 -2 Bactéricidie "classique" 10 -4 Suriviants 10 -6 10 -8 Elimination des premiers mutants MPC 10 = 9 10 -10 0.01 0.10 1.00 10.00 concentration Dong et al; AAC 43: AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

35 Fenêtre de sélection de mutants (FSM)...
Mutant Selection Window * CPM concentration FSM CMI Temps après l'administration * concept adapté de Drlica & Zhao, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15:73-80 AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

36 Fenêtre de sélection de mutations (CPM)...
éradication des premiers mutants CPM concentration FSM sélection des premiers mutants CMI pas d'effet thérapeutique Temps après l'administration concept adapté de Drlica & Zhao, Rev. Med. Microbiol. 2004, 15:73-80 AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

37 Efflux ... Bactérie avec pompe à efflux...
Gyrase/ Topoisomerase Les cibles ne sont soumises qu'à des concentrations trop faibles AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

38 Davantage sur l'efflux …
AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

39 Obtenir une éradication est dès lors plus difficile que vous le pensiez ...
Vous devez viser les bactéries sensibles … les premiers mutants ... Les "porteurs" de pompes à effux AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

40 Le bon usage des fluoroquinolones...
Prévention de la résistance pic / CMI > 12 et/ou > CPM Efficacité maximale ASC / CMI > 100 (sujet non totalement immunocompétent) AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

41 Exercice avec les pneumocoques en France ...
Point critique PK/PD pour une dose de 400 / 500 mg/jour (0.5 mg/L) moxifloxacine lévofloxacine AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

42 Mais avec un point critique de 2 mg /L ?
moxifloxacine À l'ECCMID 2004, la lévo "2 x 500" a été proposée par Aventis l'EUCAST a accepté le point critique de 2 mg/L si la dose est augmentée au delà de 500 mg/jr ... lévofloxacine AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

43 Un autre exercice avec P. aeruginosa *
* no recent and global specific data on NAUTI… * données MYSTIC Mesaros et al. CMI, in press; AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

44 Application: voyez où VOUS vous trouvez…
Distributions de CMI à Louvain … AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

45 Application: voyez où VOUS vous trouvez…
point critique Sensible "EUCAST" distributions de CMI à Louvain… efflux… AES/Chemunex Paris - 8 février 2007

46 PK/PD : d'aujourd'hui à demain
comprendre mettre en œuvre au laboratoire … demain: aider le clinicien ! AES/Chemunex Paris - 8 février 2007