Greffe de cellules souches hématopoïétiques

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1 Greffe de cellules souches hématopoïétiques
Module 1 Greffe de cellules souches hématopoïétiques

2 Objectifs pédagogiques
Comprendre la différence entre la GCSH allogénique et autologue Comprendre les différents types de conditionnement GCSH et leur justification Reconnaître les complications potentielles liées à la GCSH Comprendre les aspects les plus courants des soins de soutien et être capable de les mettre en œuvre dans la pratique clinique GCSH, greffe de cellules souches hématopoïétiques

3 Greffe de cellules souches hématopoïétiques
Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) Autrefois appelée greffe de moelle osseuse (GMO) Greffe de cellules souches hématopoïétiques pluripotentes généralement dérivées de la moelle osseuse, du sang périphérique ou du sang de cordon ombilical Greffées pour rétablir la fonction hématopoïétique chez les patients présentant une lésion ou un dysfonctionnement du système hématopoïétique Les patients atteints de tumeurs malignes nécessitent une GCSH pour sauver leur moelle osseuse des effets toxiques de la chimiothérapie L’objectif de la GCSH chez les patients atteints d’une maladie non maligne est de remplacer la moelle défectueuse ou défaillante La GCSH est classée en fonction de la source du donneur Autologue : provient de la propre moelle osseuse du patient Allogénique : provient d’une autre personne, de la famille ou non, qui a été sélectionnée comme donneur histocompatible ou HLA compatible La GCSH est la perfusion de cellules souches dérivées de la moelle osseuse, qui vise à rétablir la fonction hématopoïétique chez les patients présentant une lésion ou un dysfonctionnement du système hématopoïétique L’objectif de la GCSH chez les patients atteints de tumeur est de sauver leur moelle osseuse des effets toxiques de la chimiothérapie, avec ou sans irradiation corporelle totale (ICT), ce qui permet l’administration de doses plus élevées de chimiothérapie potentiellement plus curatives. En revanche, l’objectif de la GCSH chez les patients atteints d’une maladie non maligne est de remplacer une moelle osseuse défectueuse ou défaillante La GCSH autologue est indiquée dans les maladies malignes telles que : Maladie de Hodgkin Lymphome non hodgkinien Myélome multiple Neuroblastome Sarcome Tumeur germinale La GCSH allogénique est indiquée dans les maladies malignes telles que : Leucémie aiguë lymphoblastique Leucémie myélogène aiguë et chronique Syndrome myélodysplasique La GCSH allogénique est également indiquée dans les maladies hématologiques non malignes, les maladies génétiques et d’immunodéficience telles que : Anémie aplasique sévère, anémie de Fanconi, thalassémie, drépanocytose, maladie de Blackfan-Diamond, maladie de Chediak, granulomatose chronique, neutropénie congénitale Maladie d’immunodéficience combinée sévère, syndrome de Wiskott-Aldrich, déficience fonctionnelle des lymphocytes T Adrénoleucodystrophie, leucodystrophie métachromatique, syndrome de Hurler, maladie de Hunter Bibliographie Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 HLA, antigène leucocytaire humain; IV, intraveineuse; SCID, déficit immunitaire combiné sévère Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63

4 GCSH autologue par rapport à allogénique
Greffe autologue Greffe allogénique Définition Cellules souches prélevées sur la propre moelle osseuse ou sur le sang du patient Cellules souches fournies par un donneur HLA compatible, apparenté ou non apparenté Indications Leucémies, lymphomes, myélome multiple Certains types de leucémie, lymphomes, et autres affections de la moelle osseuse Avantages Pas de risque de rejet Les cellules du donneur peuvent attaquer les cellules cancéreuses restantes (effet du greffon contre tumeur) Inconvénients - Des cellules cancéreuses peuvent être prélevées en même temps que les cellules souches - Les cellules cancéreuses peuvent échapper au système immunitaire - Risque de rejet - Les cellules du donneur peuvent attaquer l’organisme du patient (maladie du greffon contre l’hôte) - Risque accru d’infection Utilisations Compenser la défaillance hématopoïétique pendant la chimiothérapie à forte dose pour le traitement des tumeurs du système hématopoïétique Remplacer le système hématopoïétique chez les patients atteints de défaillance acquise ou congénitale, et plus couramment exploiter l’effet greffe contre tumeur La GCSH autologue fait appel à des cellules dérivées de la propre moelle osseuse du patient tandis que la GCSH allogénique fait appel à des cellules provenant d’un donneur1 Dans la GCSH allogénique, la compatibilité HLA est plus importante que dans la greffe d’organe, étant donné que le rejet survient non seulement dans le sens hôte contre greffon, mais également dans la maladie du greffon contre l’hôte2 Environ 15 à 30 % des patients devant subir une GCSH allogénique ont au moins un donneur issu d’une fratrie à HLA identique. Pour les patients qui n’ont pas de donneur compatible dans la famille, une recherche de donneur non apparenté compatible HLA est entreprise2 Pour les patients sans donneur HLA compatible, l’utilisation d’un donneur HLA semi-compatible (par ex. un parent) représente une solution2 Les problèmes de compatibilité incomplète incluent le rejet du greffon, l’infection et la récidive de la maladie du fait de la réduction de l’activité du greffon contre l’hôte après épuisement des lymphocytes du donneur et d’une mauvaise reconstitution immunitaire2 Les effets du greffon contre l’hôte après une GCSH haplo-identique dépendent en partie de l’alloréactivité des cellules tueuses (NK) naturelles. Les cellules tueuses interagissent avec les cellules cibles par le biais d’un système complexe de signaux activateurs et inhibiteurs2 Le plus important risque d’infection lié à la greffe allogénique provient d’infections antérieures contractées par le patient. Ces infections refont surface après la greffe allogénique à cause des médicaments immunosuppresseurs donnés au patient. Un risque plus faible d’infection provient du donneur, qui est testé avant de faire le don de cellules souches3 Bibliographie Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:w13696 American Cancer Society - Stem Cell Transplants. Disponible sur consulté en février 2014 Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63; Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:w13696; American Cancer Society - Stem Cell Transplants. Disponible sur consulté en février 2014

5 Un conditionnement est nécessaire pour la GCSH
Avant de subir une GCSH, les patients reçoivent un protocole de conditionnement sous forme de chimiothérapie avec ou sans radiothérapie Les protocoles de conditionnement de la GCSH autologue visent à éradiquer la maladie La GCSH allogénique nécessite un conditionnement pour : Éradiquer la maladie Fournir une immunosuppression au receveur pour empêcher le rejet dû à une réaction du greffon contre l’hôte Créer une niche de cellules souches dans la moelle osseuse pour permettre la prise de la greffe Les protocoles de préparatiion des GCSH autologues ont pour objectif d’administrer la toxine de chimiothérapie vers la tumeur, sans compromis vis-à-vis de la toxicité médullaire, mais tout en préservant la fonction non hématopoïétique de l’organe1 L’objectif clé du protocole de conditionnement est le contrôle de la maladie sur le long terme. C’est le principal objectif pour les patients atteints de tumeurs malignes mais il est également d’importance vitale dans les maladies caractérisées par une moelle hyperplasique, par ex. la thalassémie2 La GCSH sert à restaurer la fonction médullaire et à raccourcir la durée de l’aplasie1 Dans la GCSH allogénique, le besoin d’immunosuppression s’accroît avec l’augmentation de la disparité HLA2 Bibliographie Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:w13696 Gratwohl A & Carreras E. Principles of conditioning. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 122–37 Coupe histologique de la moelle osseuse Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63; Passweg JR et al. Swiss Med Wkly 2012;142:13696; Gratwohl A & Carreras E. Principles of conditioning. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 122–37

6 Types de protocoles de conditionnement
Les protocoles de conditionnement jouent un rôle essentiel dans la GCSH et sont requis pour le contrôle à long terme de la maladie Traditionnellement, les protocoles de conditionnement myéloablatif étaient utilisés pour la GCSH Les protocoles myéloablatifs détruisent la moelle osseuse et comprennent : Irradiation corporelle totale à haute dose (8-10 Gy) Chimiothérapie à base de busulfan et cyclophosphamide Ces protocoles sont toutefois associés à une morbidité et mortalité significatives Cela a entraîné le développement de protocoles non myéloablatifs d’intensité réduite L’irradiation corporelle totale à haute dose n’est pas bien tolérée, et est associée à une toxicité grave, entraînant une pneumonite interstitielle et des nausées/vomissements sévères. Le fractionnement et la réduction des débits de doses ont été mis au point en réponse à ces effets La chimiothérapie à base de Busulfan et cyclophosphamide est le protocole myéloablatif le plus couramment utilisé sans incorporer une irradiation corporelle totale. Les produits métaboliques de ces agents chimiothérapeutiques sont toutefois associés à une augmentation de la mortalité La morbidité et mortalité considérables de ces protocoles myéloablatifs a entraîné la restriction de leur utilisation aux jeunes patients (moins de 50 ans) sans comorbidités Bibliographie Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9 Patient recevant une radiothérapie Gy, Gray (unité de radiation) Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9

7 Protocoles d’intensité réduite et non myéloablatifs
Ces protocoles de conditionnement ont été mis au point pour réduire la morbidité et la mortalité Faible dose (2-3 Gy) d’irradiation corporelle totale avec ou sans fludarabine D’autres agents chimiothérapeutiques, tels que le busulfan ou la cytarabine et l’idarubicine, associés à la fludarabine Le tréosulfan en remplacement du busulfan Nouveaux protocoles : Irradiation lymphoïde totale Anticorps monoclonaux Radio-immunothérapie Une faible dose d’irradiation corporelle totale seule est facile et pratique. La fludarabine, un agent chimiothérapeutique, est ajouté pour réduire le risque de rejet du greffon. Une faible dose d’irradiation associée à la fludarabine est l’un des protocoles de conditionnement les plus largement utilisés La FAI est un protocole dans lequel la fludarabine est associée aux agents alkylants cytarabine et idarubicine. Les agents alkylants fixent un groupe alkyle à l’ADN, ce qui crée des lésions. La fludarabine est également associée au busulfan et elle est utilisée à faible dose. Le tréosulfan a été utilisé en remplacement du busulfan chez les patients frêles en raison de sa toxicité et de ses effets secondaires moins sévères L’irradiation lymphoïde totale (qui consiste à exposer les ganglions lymphatiques, le thymus et la rate aux rayonnements) est utilisée pour réduire la toxicité et protéger les organes critiques Les anticorps monoclonaux dirigés contre les protéines de surface des cellules ont montré des effets positifs ; l’alemtuzumab (Campath) s’est avéré efficace et sûr dans des protocoles de conditionnement d’intensité réduit et le rituximab (Rituxan/MabThera) est utilisé à la fois dans les protocoles myéloablatifs et d’intensité réduite La radio-immunothérapie fait appel à la conjugaison des anticorps avec un isotope radioactif, qui peut être administré directement à la surface des cellules tumorales cibles, ce qui entraîne une irradiation continue à faible dose sans augmentation de la toxicité Bibliographie Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9 Shi M et al. Blood Lymphat Cancer 2013;3:1–9

8 La GCSH est associée à de nombreuses complications
Phase avant la prise de greffe Post prise de greffe précoce Post prise de greffe tardive Bactéries gram-positives Bactéries gram-négatives Infections à cytomégalovirus Aspergillus, Candida Herpes virus varicellae Toxicités des protocoles de conditionnement Syndrome de prise de greffe Maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) aiguë GVHD chronique Maladie veino-occlusive hépatique Hémorragie alvéolaire diffuse Bronchiolite oblitérante Syndrome de pneumonie idiopathique Cystite hémorragique Cystite hémorragique Les receveurs de GCSH nécessitent généralement une surveillance de soins intensifs ou une assistance avancée. Les complications liées à la GCSH peuvent être classées en fonction du moment de leur survenue : Avant la prise du greffon, du Jour 0 à 30 après la greffe Précoce après la prise du greffon, des Jours 30 à 100 après la greffe Tardive après la prise du greffon, plus de 100 jours après la greffe Les complications liées à la GCSH peuvent également être classées en fonction de leur cause : Toxicités liées au protocole de conditionnement Immunosuppression Toxicité à médiation cellulaire du donneur Toxicité à médiation cellulaire du receveur Récidive de la malignité sous-jacente Bibliographie Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 Cardiomyopathie hémorragique Insuffisance rénale aiguë -1 1 2 3 4 5 8 12 16 20 (Jour 0 = greffe) (Jour 30) (Jour 100) Semaines après la greffe Chronologie des complications de la greffe de cellules souches hématopoïétiques Adapté de Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63

9 La neutropénie, la maladie du greffon contre l’hôte et les infections sont des complications importantes exigeant une intervention Les complications liées à la GCSHnécessitent une prophylaxie ou un traitement : Facteurs de croissance (ex. GCSF) Neutropénie Médicaments immunosuppresseurs (ex. corticostéroïdes, cyclosporine) Maladie du greffon contre l'hôte L’objectif des protocoles de conditionnement étant la suppression de la moelle osseuse, le nombre de globules blancs devrait chuter. Une neutropénie (faible taux de neutrophiles) est souvent observée. Le facteur de croissance est recommandé pour améliorer le temps de rétablissement hématopoïétique, faire baisser le taux d’infection, et diminuer la durée du séjour à l'hôpital et éventuellement les frais de traitement.1,2 La maladie du greffon contre l’hôte est une complication grave de la GCSH allogénique dans laquelle les cellules immunitaires du donneur attaquent les tissus de l'hôte. Un traitement immunosuppressif est administré à une posologie qui permet de supprimer partiellement l’immunité dans le but de prévenir la maladie du greffon contre l’hôte mais aussi d'optimiser les bénéfices de l’effet du greffon contre la tumeur. Les corticostéroïdes, la cyclosporine, le tacrolimus, le mycophénolate mofétil et le méthotrexate sont les immunosuppresseurs les plus couramment utilisés. Les variations dans la formulation, la biodisponibilité, les niveaux thérapeutiques combinés aux interactions médicamenteuses peuvent causer une augmentation de la toxicité. L’échec de la greffe dû à une dose thérapeutique insuffisante peut survenir.2 L’état d’ immunodépression d’un patient qui subit une GCSH le rend plus susceptible à une infection grave, qui représente environ 20 % des décès suite à une GCSH, dont la plupart surviennent dans les 100 premiers jours suivant la greffe. Des antibiotiques prophylactiques sont administrés pour les infections bactériennes, qui surviennent le plus souvent durant la phase neutropénique après le conditionnement. Des antifongiques sont utilisés en prophylaxie (prévention générale), de façon empirique (par ex. les patients neutropéniques qui ont des résultats cliniques/de laboratoire négatifs), et de manière préventive (par ex. les patients qui ont un risque élevé de maladie mortelle avant l'identification clinique). La prophylaxie contre la pneumonie à protozoaire Pneumocystis carinii qui fait appel au triméthoprimsulfaméthoxazole est recommandée pour tous les receveurs de GCSH allogénique. Les agents prophylactiques ou préventifs sont recommandés chez les personnes à haut risque ou positives pour des virus tels que le cytomégalovirus, le virus d’Epstein-Barr, le virus herpès simplex, le virus de la varicelle et du zona et les virus respiratoires.2 Bibliographie Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 156–74 Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63 Antimicrobiens (ex. antibiotiques, antifongiques) Infection GCSF, facteur stimulant la formation des colonies de granulocytes ; Saria MG et al. Clin J Oncol Nurs 2007;11:53–63; Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 156–74

10 La GCSH après chimiothérapie nécessite des soins palliatifs
Les problèmes cliniques sévères qui surviennent après une GCSH nécessitent souvent des soins palliatifs Altération de l'état nutritionnel Inflammation des muqueuses Soins palliatifs L’altération de l'état nutritionnel est un facteur de pronostic négatif Une nutrition parentérale est fréquemment administrée en prophylaxie après une GCSH Les complications les plus fréquentes du soutien nutritionnel sont liées au cathéter veineux central, par exemple des infections, une thromboembolie, l’obstruction, le déplacement du cathéter, et une fuite L’inflammation des muqueuses reste un problème clinique important et elle est associée à un risque d’infection systémique De nombreux patients ont besoin d’analgésiques narcotiques Les patients doivent utiliser une brosse à dents douce Il y a peu de données probantes appuyant les bénéfices des agents de protection des muqueuses Les nausées continuent d’avoir un impact important sur la qualité de vie suite à un conditionnement de chimiothérapie Effet indésirable le plus redouté La prophylaxie de référence est constituée des antagonistes des récepteurs à la sérotonine et de la dexaméthasone Bibliographie Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 156–74 Nausées Masszi T & Mank A. Supportive Care. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E Masszi T eds. ESH-EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Genova: Forum Service Editore, 2012 pp 156–74; Chemotherapy Induced Nausea & Vomiting; A Nurse’s Perspective. Disponible sur consulté en février2014

11 Résumé de la GCSH La GCSH autologue fait appel à des cellules dérivées de la propre moelle osseuse du patient tandis que la GCSH allogénique fait appel à des cellules d’un donneur apparenté ou non La GCSH autologue ne comporte pas de risques de rejet, toutefois, des cellules cancéreuses peuvent être transplantées avec les cellules souches La GCSH allogénique peut entraîner un effet du greffon contre tumeur bénéfique, bien qu’elle comporte un risque de rejet et de maladie du greffon contre l’hôte Le conditionnement avant la GCSH est nécessaire pour éradiquer la maladie, prévenir le rejet ou faciliter la prise de greffe Les protocoles de conditionnement d’intensité réduite visent à diminuer la morbidité et la mortalité La GCSH et les conditionnements sont associés à des complications multiples telles que la neutropénie, l’inflammation des muqueuses et la nausée qui exigent un traitement et des soins de soutien

12 Questions d’auto-évaluation
Parmi les éléments suivants, lequel ne fait pas partie des risques liés à la GCSH autologue ? Prélèvement de cellules cancéreuses b) Maladie du greffon contre l’hôte c) Évasion des cellules greffées par le cancer Réponse : 1. La maladie du greffon contre l’hôte ne fait pas partie des risques liés à la GCSH autologue

13 Questions d’auto-évaluation
Pour laquelle des trois raisons suivantes les protocoles de conditionnement sont-ils nécessaires avant une GCSH ? Réponse : Le conditionnement avant la GCSH est nécessaire pour éradiquer la maladie, supprimer la moelle osseuse ou prévenir le rejet des cellules du donneur

14 Questions d’auto-évaluation
Qu’est-ce qui différencie les protocoles de conditionnement myéloablatifs des non myéloablatifs ? Réponse : Les protocoles à intensité réduite ou non myéloablatifs sont moins agressifs que les protocoles myéloablatifs, qui détruisent la moelle osseuse

15 Questions d’auto-évaluation
Pour la prise en charge de quelle affection associée à la GCSH les médicaments immunosuppresseurs tels que les corticostéroïdes sont-ils administrés ? Neutropénie Maladie du greffon contre l’hôte Infection Réponse : Les médicaments immunosuppresseurs tels que les corticostéroïdes sont administrés pour prendre en charge la maladie du greffon contre l’hôte, dans laquelle le greffon allogénique s’attaque au tissu hôte

16 Questions d’auto-évaluation
Parmi les trois problèmes cliniques suivants survenant après une GCSH, lequel est le plus redouté des patients ? Altération de l'état nutritionnel Nausées Inflammation des muqueuses Réponse : 5. La nausée est l’effet le plus redouté des patients et elle a un impact significatif sur la qualité de vie