Mécanismes d’évasion de la réponse immune lors d’infections virales

Présentation au sujet: "Mécanismes d’évasion de la réponse immune lors d’infections virales"— Transcription de la présentation:

1 Mécanismes d’évasion de la réponse immune lors d’infections virales
Cours d ’immunopathogénèse des infections microbiennes MCB-63803

2 Types de reconnaissances immunitaires
Reconnaissances spécifiques: Ac, CTL, cytokines inflammatoires Reconnaissances non-spécifiques: Macrophages, neutrophiles, interferon-g, complément

3 Infection des cellules du système immunitaire par les virus et les bactéries
Lymphocytes T et B Macrophages

4 Lutte continuelle entre l’hôte et le virus
Pression sélective Système immunitaire Virus Évolution

5 Quelques notions évolutives...
Inhibition spécifique et locale de la réponse immune (le besoin d ’être seul!) Spécificité du choix de l’hôte dépend du type d’évasion emprunté par le virus Un virus réplique ou devient latent. Gènes viraux acquis de l’espèce hôte Garder l’hôte (le réservoir) en vie. Ce n ’est pas bien de tuer tous les hôtes!

6 Différents types de virus
Virus à ADN Virus à ARN Génome de grande taille Génome de petite taille Transduction fréquente Transduction peu fréquente Plusieurs gènes non-structuraux Peu de gènes non-structuraux

7 Le virus humain CMV

8 Mutations et évasion virale
VIH (transcriptase inverse peu fidèle) Virus influenza (‘drift ’ vs ‘shift ’)

9 « Antigenic drift versus Antigenic shift »

10 Latence virale VIH (lymphocytes T mémoires et cellules gliales)
HSV et VZV (neurones), et HCMV (lymphocytes T et macrophages) EBV (cellules B et cellules épithéliales des glandes salivaires) HTLV-I et HTLV-II (lymphocytes T mémoires)

11 Les immuno-évasines Par définition, ce sont des protéines qui modulent la réponse immunitaire Deux classes: -homologues cellulaires -sans homologues Contient souvent des domaines ressemblant aux domaines des Ig

12 Présentation antigénique par le CMH de classe I

13 Interférence du transport des complexes CMH/antigène (partie I)

14 Interférence du transport des complexes CMH/antigène (partie II)

15 Présentation antigénique par le CMH de classe I
Inhibition de présentation antigénique par certaines protéines virales (EBNA-1, 72 kDa HCMV) Transport des peptides par TAP inhibé par ICP47 (HSV) et US6 (HCMV) Diminution d’expression en surface du CMH I

16 Les protéines K3 et K5 de HHV8 provoquent une dégradation du CMH-I.
Cette dégradation utilise le sentier de dégradation des lysosomes et dépend de l’ubiquitination.

17 Interférence sur la présentation antigén-que par les CMH de classe I et II

18 Présentation antigénique par le CMH de classe II
Inhibition d’expression en surface du CMH-II (BZLF2 de EBV) Interférence avec les mécanismes d’endocytose Inhibition de l’expression du CMH-II par la cascade d’activation de l’IFN-g

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20 Les cellules NK: des cibles intéressantes
Les homologues du CMH-I par les poxvirus et les virus HSV Ressemblance au CMH-I cellulaire Séquestration de la b2-microglobuline Inhibition d’expression spécifique d’allèle HLA

21 L’apoptose induite par le récepteur de TNF

22 Cascade apoptotique et les immunoévasines

23 Apoptose Homologues viraux des récepteurs du TNF
Internalisation plus accentuée des protéines de surface TNFR et Fas Protéines influençant directement les cascades menant à l’apoptose (inhibiteurs de caspase, de l’interaction FADD-caspase, etc…)

24 Apoptose (suite) Homologues de Bcl2 Modulation du cycle cellulaire
Autres oncogènes!!!

25 Interférence dans l’apoptose (partie I)

26 Interférence dans l’apoptose (partie II)

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28 Les cytokines

29 Les cytokines Diminution de la production de certaines cytokines
Interférence avec le récepteur Expression altéree de certaines cytokines

30 Contrôle de la signalisation induite par les cytokines (partie I)

31 Contrôle de la signalisation induite par les cytokines (partie II)

32 Les virus herpétiques: défense face à la réponse humorale
Expriment des homologues au récepteur Fcg Les protéines gE et gI forment une structure hétérodimérique liant les IgG Possiblement nécessaire à un cycle réplicatif précédé d’une phase latente chez un même individu

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34 Activation de la voie classique ou alternative des compléments
RCA (regulator of complement activation) Le facteur H, la properdine, la C3 convertase,... sont tous ciblés par les virus Certains virus suite au bourgeonnement peuvent se protéger en empruntant certains éléments de la cascade des compléments.

35 Le Virus d’Immunodéfience Humaine

36 Le VIH: un virus de société
Latence clinique de près de 10 ans (maintenant 15 ans) Isolation démographique presque absente Mode de transmission adapté à la société contemporaine

37 Un virus avec un mécanisme d’évasion unique
Les virus ont tendance à rester latent et persister ou se répliquer activement et infecter un nouvel hôte Le VIH persiste tout en se répliquant très activement

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40 L’activation des cellules T infectées induit:
Un rétrovirus: intégration du génome à même les chromosomes de la cellule infectée L’activation des cellules T infectées induit: Réplication du génome du VIH par l’entremise de la réplication de l’ADN des cellules infectées Utilisation du promoteur du VIH des mêmes facteurs transcriptionnels induits dans la cellule T activée

41 La latence virale du VIH
Initialement suggérée comme étant très centrale dans la phase de latence clinique. Enorme quantité de virus produit à tous les jours dans un individu infecté La latence existe mais est confinée à des réservoirs bien distincts avec une longue demi-vie (cellules T CD4+ mémoires)

42 Le taux de mutation élevé du VIH
Transcriptase inverse très infidèle Haut taux de recombinaison Le système immunitaire ne parvient pas à rattraper ce haut taux mutationnel Certains virus résistent à la thérapie combinée

43 Les différents « clades »

44 Immunosuppression hative
Les lymphocytes T des patients infectés par le VIH ne répondent plus au PHA La gp120 soluble peut induire l’anergie (voire même l’apoptose) des lymphocytes T

45 Mort cellulaire induite par le VIH
Syncytium (encore très contesté) Apoptose des cellules infectées Apoptose des cellules non-infectées Lyse des cellules infectées par le système immunitaire

46 Altération importante des organes lymphoïdes secondaires
Le thymus Les ganglions Les amygdales

47 Nef et Vpu:des protéines plus que simplement accessoires
Régulation négative d’expression en surface du CMH-I Régulation négative et séquestration intracellulaire de la molécule CD4 Nef agit sur la fonction de certaines protéines tyrosine kinases

48 Rôles distincts de la protéine Nef

49 Une gp120 peu immunogénique
Les épitopes masqués dans la structure trimérique Les régions variables La glycosylation excessive de la gp120

50 Implication des récepteurs des chimiokines dans l’entrée virale

51 La réponse CTL contre le VIH
Modification de l’épitope ciblé en une région ayant une affinité réduite pour le CMH-I Processivité de la protéine diminuée à l’épitope et autres possibilités… Réponse contre la protéine Tat semble être importante en début d’infection

52 Les anticorps neutralisants
Exemples chez d’autres rétrovirus et dans le modèle SCID humains et SHIV Étude récente par Richman et al. (2003) suggère que la sélection et l’évasion de la réponse humorale s’opèrent en début d’infection

53 Les différents essais cliniques actuels
La vaccination par la gp120 soluble: un échec??? Les interruptions répétées du traitement HAART L’avenir des immunothérapies