Les sels en pharmacie galénique

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1 Les sels en pharmacie galénique
Intérêts et limites Labarde Claire Jélinek Marion

2 Introduction Définition : composé ionique neutre constitué de cations et d’anions Liaisons non covalentes Exemples : sel de sodium, sel de bromure… Après hydrolyse, le sel donne un composé actif Il existe des sels d’acides, d’amines…

3 Plan La diversité des sels en pharmacie galénique
Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif? Les sels : un plus grand choix dans les voies d’administration?

4 Plan La diversité des sels en pharmacie galénique
Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif? Les sels : un plus grand choix dans les voies d’administration?

5 1) Les sels minéraux Hydrosolubles Quelques sels:
Chlorhydrate de propylamine (C3H7NH3+ , Cl-) Sel de sodium (Na+ , RCOO-) La formation : effets inductif et mésomère Les principaux minéraux formant les sels : Cations : Na+, K+, Ca2+, Mg2+ Anions : Cl -

6 2) Les sels organiques Peu à pas hydrosolubles
Exemple : la procaïne (amino-ester) Les principaux composés organiques formant les sels : Cations : pyridinium (C5H5NH+) Anions : acétate (CH3COO-)

7 3) Autres Les sels liposolubles Les sels monoatomiques (secondaires)
Exemples : stéarates (monoacide) Les sels monoatomiques (secondaires) F- Les sels polyatomiques (secondaires) SO42-

8 Remarque Lors de fabrication de sels à partir d’une base faible ou d’un acide faible, la solution risque de présenter respectivement une forte acidité ou une forte alcalinité R1R2R3 – NH+ -Cl R1R2R3 – N + H+ + Cl- R – COO-+Na + H2O R – COOH + Na+ + OH-

9 Plan La diversité des sels en pharmacie galénique
Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif? Les sels : un plus grand choix dans les voies d’administration?

10 1) Cas de la voie intra-musculaire
Le muscle Milieu aqueux Tissu restreint Activité musculaire Le tissu sous-cutané Muscle, collagène… Mêmes caractéristiques

11 1) Cas de la voie intra-musculaire
Solution aqueuse / suspension aqueuse Solution aqueuse : solubilité élevée, passage du contenu de l’injection au tissu facile Effet rapide Suspension aqueuse : solubilité faible, passage du contenu de l’injection au tissu lente Effet retard Choix du sel en fonction de l’effet recherché Exemple : pénicilline G (antibiotique)

12 Avec Na+ : - sel minéral - hydrosoluble - solubilisation rapide Avec la procaïne : - sel organique - moins hydrosoluble - solubilisation lente

13 Sel de sodium : - effet concentration-dépendant - 3 administrations par jour - objectif : rester largement au-dessus de la CMI Sel de procaïne : - effet temps-dépendant - 1 administration par jour - objectif : rester longtemps au-dessus de la CMI Association des deux sels possible Distribution et excrétion inchangées

14 1) Cas de la voie intramusculaire
Solution-suspension aqueuse / solution-suspension huileuse Solution ou suspension huileuse : solubilité faible, passage de la goutte d’injection au tissu très lente Effet retard Solution aqueuse : solubilité élevée, passage du contenu de l’injection au tissu facile Effet rapide Exemple de la pénicilline G procaïne Suspension aqueuse efficace 12 heures Suspension huileuse ( + monostéarate) efficace 2 à 3 jours

15 Conséquences Cas d’un principe actif liposoluble au temps de ½ vie long Choix posologique d’un sel en solution aqueuse pour un effet plus rapide Cas d’un principe actif hydrosoluble au temps de ½ vie court Choix posologique d’un sel en suspension aqueuse ou d’un sel liposoluble en suspension huileuse pour un effet plus étalé

16 Remarque Les suspensions (aqueuses ou huileuses) IM ou SC :
Douloureuses Réactions inflammatoires

17 2) Cas de la voie intraveineuse
Système aqueux : solubilisation des composés hydrosolubles meilleure donc action a priori plus rapide  Utilisation de sels hydrosolubles pour les composés liposolubles Exemple : la morphine Alcaloïde : liposoluble Effet recherché : analgésique rapide Sels hydrosolubles : chlorhydrates, sulfates

18 Remarque Voie d’absorption très rapide : différence dans la vitesse d’absorption très faible Volume du compartiment conséquent : solubilisation des composés liposolubles et hydrosolubles quasi identique

19 3) Cas de la voie orale 2 sites d’absorption : Vitesse d’absorption :
Estomac : composés neutres et acides non ionisés à pH acide Intestin : la majorité des composés (suffisamment liposolubles pour passer les membranes et hydrosolubles pour être solubilisés) Vitesse d’absorption : Estomac : surface faible (1m²), irrigation faible Absorption lente Intestin : surface élevée (200 à 300m²), irrigation importante Absorption rapide

20 3) Cas de la voie orale Exemple : nécessité d’une absorption 100% intestinale Sel gastro-résistant Acide valproïque (anti-convulsant, anti-épileptique) : valproate de Na Pénicilline G : pénicilline G procaïne

21 Remarque Sel inutile pour les acides faibles
Forme non-ionisée prévalente dans l’estomac Sel facilement hydrolysé dans l’estomac R – COO- +Na + H R – COOH + Na+

22 Remarque Seul le principe actif traverse la membrane : le sel est trop gros pour être absorbé On ne peut pas jouer sur l’équilibre des formes ionisées et non ionisées pour favoriser l’absorption On ne peut utiliser des sels liposolubles pour franchir les barrières physiologiques (hémato-méningée)

23 Plan La diversité des sels en pharmacie galénique
Les sels : un moyen de faire varier la biodisponibilité du principe actif? Les sels : un plus grand choix dans les voies d’administration?

24 1) Choix de la voie la plus pratique : la voie orale
Cas de l’érythromycine (antibiotique) Injectée par IV car cette base est dégradée par voie orale (monogastriques) Dégradation du macrocycle dans le milieu acide de l'estomac  Contraignant et moins efficace Formation d’un sel organique (stéarate, lactobionate, éthylsuccinate…) : voie orale possible  Facile à administrer et efficace  Vendue sous forme d’adipate, stable par voie orale

25 2) Optimisation de la voie orale
Mélange au repas En général : biodisponibilité diminuée Cas des substances apolaires non ionisables : peu solubles Vidange gastrique lente et apport en graisse (stimulation des sels biliaires) Cas des substances irritantes pour le tube digestif (AINS) Stimulation de la sécrétion gastrique et protection  Utilisation de sels liposolubles pour mélanger au repas

26 2) Optimisation de la voie orale
Mélange à l’eau de boisson hors des repas A jeun : biodisponibilité augmentée Utilisation de sels hydrosolubles Exemple de l’aspirine Acide acétylsalicylique peu polaire : peu soluble dans l’eau Ion acétylsalicylate polaire : soluble dans l’eau Forme hydrosoluble d'acétylsalicylate de lysine

27 2) Optimisation de la voie orale
Augmenter l’appétence : Sels organiques liposolubles pour masquer le goût. Exemple : anthelminthique nématocide Pyrantyl + acide pamoïque Sels liposolubles non amers. Exemple : Chloramphénicol (bactériostatique) + palmitate

28 Remarque Tous les sels permettant une administration orale ne sont pas équivalents Exemple de la pénicilline G par voie orale PGNa : hydrosolubilité de 25 mg/mL Risque de déséquilibre ionique (excès) PGK : hydrosolubilité de 22 mg/mL Faiblement absorbé car hydrolyse acide dans l’estomac PG procaïne : liposolubilité de 4,5 mg/mL Pas d’hydrolyse dans l’estomac PG benzathine : liposolubilité de 0,2 mg/mL Plus grosse part d’hydrolyse dans l’estomac

29 3) Eviter une douleur à l’injection
Cas d’acides fort ou bases fortes Action caustique : injection intra-musculaire impossible Sels sans causticité (ni acide, ni base, ni oxydant) : injection intra-musculaire possible Utilisation de la causticité d’une substance sans dommages à l’administration Sels à effet sécrétoire Sels à effet purgatif Sels à effet diurétique Sels de sodium, sels de potassium (acide tartrique, acide benzoïque, acide citrique)

30 Conclusion Diversité des sels Grande importance des sels en galénique
Souplesse d’utilisation Optimisation du principe actif en relation avec la voie d’administration Influence unique sur l’absorption Evite l’utilisation d’excipients (risques éventuels)

31 Merci de votre attention!