La contraception hormonale: toutes les vérités rien que les vérités

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1 La contraception hormonale: toutes les vérités rien que les vérités
Christian Jamin Paris com Agadir 27 novembre 2008

2 Principes de la contraception OP
C’est le progestatif qui est principalement contraceptif Plus il est antigonadotrope plus on peut en diminuer la dose Plus la dose de progestatif est faible plus celle de l’œstrogène le sera Si l’on baisse la dose de progestatif en deça d’un seuil déterminé par le pouvoir bloquant il y a perte du pouvoir contraceptif,(dose administrée/dose bloquante=index de sécurité), il faut pour la compenser augmenter la durée d’administration, ce qui réaugmente la dose cumulée des deux stéroïdes

3 Comment déterminer la dose d’oestrogènes d’un contraceptif oral ?
La dose et le type de progestatif déterminent le pouvoir bloquant Le rapport entre la dose bloquante et la dose du progestatif= index de sécurité: Mercilon=2,5 le plus elevé du marché Le progestatif est anti gonadotrope donc bloque la sécrétion d’oestradiol endogène = nécessité d’une substitution Le progestatif est atrophiant au niveau endomètrial il faut une dose suffisante pour rétablir l’eutrophie endométriale

4 Un arbre décisionnel Les contraceptions œstroprogestatives le choix de première intention Les nombreuses exceptions: les contraceptions progestatives Les contraceptions thérapeutiques: progestatives et DIU hormonal

5 Pourquoi une contraception hormonale?
Les premières années de contraception L’efficacité La réversibilité rapide Le risque infectieux des DIU lors d’une sexualité non stabilisée Les bénéfices non contraceptifs: régularisation du cycle, dysménorrhée, ménorragies, hyperandrogénisme… La transition péri ménopausique Le conseil médical versus le choix des femmes la prescription reste du domaine du médecin mais l’observance de celui de la femme!

6 Sur quels critères choisir la prescription contraceptive hormonale?

7 Les contraceptions œstroprogestatives le choix de première intention: critères de choix
Efficacité doses Accidents: phlébites, infarctus, AVC, cancers du sein Tolérance: saignements, poids, acné hirsutisme, troubles de la thymies céphalées, gonflements, satisfaction globale

8 Indices de Pearl de différents contraceptifs
Phaeva Méliane Jasmine Trinordiol Cilest Gracial We have compared different studiesassessing the Pearl Indices (PI) for intention to treat protocols of different oral contraceptives. From this graph it can be seen that basically there is no real difference between the oral contraceptives. The PI reflects the number of pregnancies occurring when 100 women use a contraceptive for one year. This slide shows that all products are ver reliable. References to PIs (ITT): 30EE/3000PDN: Huber J, Foidart JM, Wuttke W, et al. Efficacy and tolerability if a monophasic oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:25-34 tri-GSD: Weber-Diehl F, Unger R, Lachnit U. triphasic combination of ethinylestradiol and gestodene - long-term clinical trial. Contraception 1992;46:19-27 tri-LNG: Woutersz TB, Korba VD. Five-year, multicenter study of a tri-phasic, low-dose, combination oral contraceptive. Int J Fertil 1988;33:406-10 35EE/250NGM: Runnebaum B, Grunwald K, Rabe T. The efficacy and tolerability of norgestimate/ethinylestradiol (250 mcg norgestimate/35 mcg ethinylestradiol: results of an open multicenter study59,701 women. Am J Obstet Gynecol 1992;166:1963-8 30EE/75GSD: Brill K, Norpoth T, Schnitker J, Albring M. Clinical experience with a modern low-dose oral contraceptive in almost 100,000 users. Contraception 1991; 43: Microdiol Mercilon Laurina 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 Pearl Index L’IP typique dépend de la tolérance a l’oubli donc de l’index de sécurité

9 Causes d’échecs de la contraception œstroprogestative
% Les principales causes d’échecs de la contraception œstroprogestatives dans la « vraie vie » sont potentiellement majoritairement évitables par l’utilisation d’un anneau: oublis et troubles perturbant l’absorption digestive Barjot,Gynel Obstet Fertil,2006; Etude GRECO

10 Beaucoup de femmes arrêtent prématurément leur contraception orale
- 30 à 50% durant la 1ère année - la plupart dans les 6 premiers mois - 50% des adolescentes l’arrêtent dans les 3 premiers mois - les nouvelles utilisatrices abandonnent plus souvent que les autres Les nouvelles abandonnent plus souvent que les switcheuses Le choix de la 1ère pilule est donc très important pour limiter les risques d’interruption prématurée

11 Probabilité annuelle de grossesses
% Reste le point majeur de l’amélioration de l’efficacité contraceptive grâce à la bonne tolérance et à la longue durée d’action de Nuvaring®. Ce paramètre ne peut être évalué correctement dans les essais cliniques du fait de l’indice de Pearl très proche de 0 observé sous pilule dans les conditions expérimentales éloignées de la « vraie vie ». En revanche, on peut s’attendre à une amélioration de l’efficacité contraceptive par l’utilisation de l’anneau dans la   « vraie vie ». Ce type de résultat n’est pas disponible. En revanche, celui-ci a pu être calculé à partir de modèles mathématiques intégrant les paramètres d’observance. Sonnenberg,Contraception,2004;69:447-59

12 Les contraceptions œstroprogestatives le choix de première intention: critères de choix
Efficacité doses Accidents: phlébites, infarctus, AVC, cancers du sein Tolérance: saignements, poids, acné hirsutisme, troubles de la thymies céphalées, gonflements, satisfaction globale

13 Comparative Hemostasis Study
In a study of Winkler, the haemostatic changes in women using 150 mcg of desogestrel with either 20 or 30 µg ethinylestradiol were assessed. It is of interest that most studies report that changes in haemostatic parameters during use of OCs are related to the estrogen dose not the progestogen type or dose. Without going into detail, this slide shows changes in haemostatic factors indicating that both the coagulation system and the fibrinolytic system are influenced. In this study the changes from baseline of D-dimer, fragment 1+2, antithrombin III and Proteins S and C were smaller in the 20 µg group and the difference with the 30 µg OC reached statistical significance in three of those factors. Although statistical significance was reached, in healthy women, it is hard to assess the clinical relevance of these counterbalancing shifts. However, when (relative) risk factors are present, the haemostatic system might be more vulnerable, but still, the additional risk of developing a venous thrombotic event are much smaller, than, for instance during pregnancy or after (major) surgery. Note: NS=Not Significant Winkler,Gynecol Endocrinol, 1996;10:265-71 29

14 Transnational study après adjustment pour la durée d’utilisation totale des COOP
Lewis. Hum Reprod 1999;14:1493-9

15 Les facteurs de risque de thrombose veineuse
Les antécédents de TEV Les thrombophilies congénitales (mutations, déficits) ou acquises (lupus, Behcet, post partum, immobilisation…) Les antécédents familiaux de thrombose veineuse Surpoids Ages: première contraception ou post quarantaine Pas de contraception OP le plus faiblement dosé Lorsqu’il y a des risques vrais il est inutile de changer la dose, le progestatif ou la voie d’administration il faut abandonner la COP

16 Critères de choix Doses Efficacité
Accidents: phlébites, infarctus, AVC, cancers du sein Tolérance poids troubles de la thymies céphalées gonflements

17 Méta analyse du RR d’IdM suivant la dose d’EE² des CO OP
Khader,Contraception,2003;68:11-7.

18 Méta analyse du RR d’IdM suivant le type de progestatif des CO OP
Khader Contraception,2003;68:11-7.

19 Méta analyse du risque artériel sous CO OP
* * * * * Baillargeon,JCEM,2005;90:

20 Risque d’infarctus du myocarde et prise de contraceptifs oraux
Étude prospective sur une moyenne de 11 ans de femmes suédoises de 1991 à 2002 âgées de 30 à 49 ans 214 cas d’IdM RR=1 (0,7-1,4) utilisation en cours RR=0,7 (0,4-1,4) pas d’effet du tabac de l’HTA du diabète Seules les femmes ayant poursuivi la CO contre avis médical ont un RR=1,4 (1-2,1) Margolis,Fertil Steril,2007;88:310-6

21 Les facteurs de risque d’infarctus du myocarde
Antécédents artériel Dyslipidémies Diabète, anomalies de la glycorégulation, insulinorésistance HTA Tabagisme après 35 ans migraines Tabagisme avant 35 ans Insulinorésistance Migraines et chiffres limites si âge de moins de 35 ans Pas de contraception OP; faiblement dosées + 3èmes générations Lorsqu’il y a des risques vrais il est inutile de changer la dose le progestatif ou la voie d’administration

22 Les contraceptions œstroprogestatives le choix de première intention: critères de choix
Efficacité doses Accidents: phlébites, infarctus, AVC, cancers du sein Tolérance: saignements, poids, acné hirsutisme, troubles de la thymies céphalées, gonflements, satisfaction globale

23 Cancer et OP RCGP * * * * * * * BMJ,2007,on line

24 Mortalité par cancer du sein et utilisation d’une contraception orale
La mortalité par cancer du sein chez les utilisatrices d’une contraception orale est de 0,9 (0,68-1,19) 4 292 femmes suivie 15 ans âgés de 20 à 54 ans Pas d’influence de la durée d’utilisation, du temps depuis la dernière utilisation, l’âge lors de la première utisation Wingo, Obstet Gynecol,2007;110:

25 Critères de choix Efficacité Doses
Accidents: phlébites, infarctus, AVC, cancers du sein, os Tolérance: saignements, poids, acné hirsutisme, troubles de la thymie, céphalées, gonflements

26 CO OP et os Chez les femmes et adolescentes il n’y a aucun effet des CO OP mêmes faiblement dosées sur le CMO et le risque fracturaire En post quarantaine les CO OP, même faiblements dosés, protègent de la perte osseuse péri ménopausique L’effet en péri pubertaire est inconnu <15 ans

27 Les contraceptions œstroprogestatives le choix de première intention: critères de choix
Efficacité doses Accidents: phlébites, infarctus, AVC, cancers du sein, os Tolérance: acné, hirsutisme, saignements, poids, troubles de la thymies céphalées, gonflements, satisfaction globale

28 Photographic acne evaluation In women using Gracial or EE/CPA
Mean acne grade -25% -24% Dieben, Vromans et al 1994

29 Effet comparatif DRSP vs CPA sur l’hirsutisme score Ferriman
n=48 par groupe randomisée Aucune étude ne montre de résultats différents entre les 3èmes générations Batukan,Gynecol Endocrinol,2007;

30 Les contraceptions œstroprogestatives le choix de première intention: critères de choix
Efficacité doses Accidents: phlébites, infarctus, AVC, cancers du sein, os Tolérance: acné, hirsutisme, poids saignements, troubles de la thymies céphalées, gonflements, satisfaction globale

31 Effets sur le poids Mercilon vs
Effets sur le poids Mercilon vs. 20 EE/ 75 GSD (Cycle 6 compared to baseline) 100 Mercilon 20 EE / 75 GSD 80 n e m 60 o w f o 40 % In an open, randomized multicenter study, a negligible effect on body weight was observed after 6 cycles of Mercilon use. In more than 65% of the women, the body weight was not changed, in 15.6% the body weight increased by 2 kg or more, in addition the body weight decreased by 2 kg or more in 19% of the women. In conclusion, Mercilon shows a negligible effect on body weight, this effect is slightly favorable compared with that of a 20 EE / 75 GSD pill. 20 perte 2kg ou Stable Prise de 2kg ou plus plus Serfaty et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998;3:

32 Variation pondérale moyenne (%) par rapport aux valeurs basales
Association 150 µg DSG / 30 µg EE (n = 317) % variation p < Ces données sont confirmées par les résultats observés dans une autre étude de phase III ayant porté sur femmes suivies pendant 26 cycles. On peut observer qu’avec l’association 30 EE / 150 DSG, suite à une légère réduction initiale de poids, le poids moyen augmente progressivement tout au long de l'étude. En revanche, dans le groupe traité par Jasmine®, le poids corporel moyen diminue de façon régulière au cours des trois premiers cycles, et ne commence pas à augmenter avant le 12e cycle. Il est remarquable de noter que, même si on observe au-delà de la première année une tendance parallèle des 2 courbes pondérales avec une légère remontée du poids moyen, tant sous Jasmine® que sous l’association 30 EE / 150 DSG, l’écart entre les deux associations œstroprogestatives reste statistiquement significatif tout au long de l ’étude. Jasmine® (n = 310) Cycles Foidart et al., 2000

33 Poids Kg (sd) Mercilon® Jasminelle 70 60 50 40
58.7 (6.2) 60.3 (8.9) 0.45 (2.94) -0.22 (2.25) 70 60 50 40 Même profil de saignement Même efficacité Même tolérance 30 20 10 Baseline Change at Endpoint (7 cycles) Differences were not statistically significant Gruber, Treat Endocrinol,2006;5:115-21 25

34 Un grand verre d’eau pèse 350 g il est abusif d’assimiler eau grossissement et poids la baisse de la dose d’EE² compense la non prise d’un progestatif diurétique

35 Les contraceptions œstroprogestatives le choix de première intention: critères de choix
Efficacité doses Accidents: phlébites, infarctus, AVC, cancers du sein, os Tolérance: acné, hirsutisme, poids saignements, troubles de la thymies céphalées, gonflements, satisfaction globale

36 Contrôle du cycle et dosage en EE²
Estimation de l’incidence des saignements irréguliers % 30 15 mcg EE COC 25 20 mcg EE COC 20 30 mcg EE COC 15 saignements irréguliers % de femmes avec 15 20 10 5 30 The incidence of irregular bleeding with NuvaRing is shown again in this slide. However, this time the incidence of irregular bleeding with the previously shown COCs has also been added: the 30 μg COC (30 EE/150 DSG) is shown in blue, the 20 μg COC (20 EE/150 DSG) is shown in pink and the 15 μg COC (15 EE/60 GSD) in orange. Although these data come from four non-comparative studies, and should be interpreted with care, the irregular bleeding observed with NuvaRing is substantially lower than that seen with the COCs, even the one containing 30 μg EE. The low incidence of irregular bleeding with NuvaRing is remarkable considering the ultra-low estrogen dose of NuvaRing (15 μg EE). 1 12 5 4 3 2 7 8 6 11 10 9 13 cycles Dose d’EE  = incidence saignement  Sources variées

37 Les contraceptions œstroprogestatives le choix de première intention: critères de choix
Efficacité doses Accidents: phlébites, infarctus, AVC, cancers du sein, os Tolérance: acné, hirsutisme, poids saignements, troubles de la thymies céphalées, gonflements, lourdeurs de jambes, syndrome prémenstruel, satisfaction globale

38 Améliorations sous Cerazette ® des symptômes chez des femmes intolérantes aux œstroprogestatifs contraceptifs % Ahrendt, Eur J Contracep Reproduc Health,2007;

39 Les contraceptions œstroprogestatives le choix de première intention: critères de choix
Efficacité doses Accidents: phlébites, infarctus, AVC, cancers du sein, os Tolérance: acné, hirsutisme, poids saignements, troubles de la thymies céphalées, gonflements, lourdeurs de jambes, syndrome prémenstruel, satisfaction globale

40 Fluctuations de la thymie et co
nonCO triphasique monophas Abraham,J Psychosom Obstet Gynecol,2003;24:

41 Syndrome prémenstruel
30 mcg EE² Sanghawan,contraception,2005;71:1-7

42 Syndrôme prémenstruel effets de Mercilon
Pre-tretement Cycle 1 Cycle 3 Cycle 6 % de femmes In addition to beneficial effects of Mercilon on cycle control and dysmenorrhea, Serfaty et al proved the beneficial effect of Mercilon on the premenstrual syndrome (PMS). In this multicenter trial, 20.3% of the 467 women reported to experience PMS at baseline. After 1 cycle of using Mercilon, PMS was present in only 12.1% of the women. PMS had disappeared in 13.4%, while newly occurring PMS was reported in only 5.7%. This graph clearly shows the beneficial effect of Mercilon on premenstrual syndrome. Il n’existe aucune étude comparative entre les COP de troisième génération qui sont plus efficaces que les secondes; mieux vaut monophasique Serfaty. Eur J Contracept Reprod Health Care, 1998;3:179-89

43 Syndrome prémenstruel: ce qui est prouvé
Tous les OP améliorent le Syndrome prémenstruel Les études non comparatives non randomisées n’ont aucune valeur Les combinées font mieux que les séquentielles Les continues font mieux que les discontinues Les 3èmes générations font mieux que les secondes La baisse de doses d’EE² est favorable

44 Autres cas particuliers
Fibromes Endométriose Kystes fonctionels OPK Post abortum

45 Fibrome Effet favorable des COP Préférer les faible doses

46 Effets de Mercilon sur les dysmenorrhées (N=69)
50 40 30 20 10 Sevère Modérée 45 % de femmes 24 In an open-label, multicenter non-comparative study, 140 women used Mercilon for 6 cycles. At baseline, 49% of the women experienced dysmenorrhea. The incidence of this symptom reduced with the duration of use, so that 85% of these women were free of this symptom during cycles 4-6. The severity of dysmenorrhea also decreased with the duration of use, with moderate symptoms reduced from 45% at pretreatment to 11% at Cycle 6. Severe dysmenorrhea reduced from 10% at pretreatment to zero % at Cycle 6. In this study, the use of Mercilon was well-tolerated and significantly reduced the incidence and severity of dysmenorrhea. 11 10 3 1 6 1 6 Cycle Pas d’étude comparatives entre les COP Vree. Eur J Contracept Reprod Health Care, 2000;5 (S1): 68, 1-25

47 Endomètriose Effet favorable des COP
Préférer les administrations enchainée COP en première intention Puis Cerazette ou Miréna Puis macroprogestatifs

48 Autres cas particuliers
Fibromes Endométriose Kystes fonctionels OPK Post abortum

49 Effets sur la fonction ovarienne diamètre folliculaire 10-20 mm
Controls Mercilon Microdiol NGM/EE 250/35 GSD/EE 75/30 LNG/EE 150/30 This slide shows the percentage of large follicles after days. In the control group, the green bar, 34% of the women had at least one pre-ovulatory follicle. Both desogestrel-containing OCs showed the strongest suppression of follicular activity as measured by low prevalence of large follicles, in contrast to both triphasic LNG/EE and triphasic NGM/EE, which showed a higher follicular activity. The authors concluded that ovarian suppression with Mercilon did not differ from other OCs, despite its lower EE contents, whereas triphasic OCs showed slightly more ovarian activity than monophasic OCs. The monophasic preparations, and especially Mercilon, showed the lowest prevalence of pre-ovulatory follicles. The triphasic preparations showed a somewhat higher % . This may be due to the lower progestogenic properties of these triphasic pills. With all low-dose OCs a reliable suppression of follicular growth was observed, which was irrespective of the estrogen dose and did not depend on the progestogen type. So, with Mercilon an equally good suppression was achieved as with the other monophasic pills with higher EE doses. Tri-NGM Tri-LNG 10 20 30 40 50 Days 16-18, % of follicles mm Rabe. Eur J Contracept Reprod Health Care, 1997;2:39-51 19

50 Autres cas particuliers
Fibromes Endométriose Kystes fonctionels OPK Post abortum

51 OPK Bien bloquer Faibles doses insulino résistance
3ème génération pour l’hyperandrogénie

52 Autres cas particuliers
Fibromes Endométriose Kystes fonctionels OPK Post abortum

53 Être contraceptif Régénération endomètriale? Gracial

54 Un arbre décisionnel Les contraceptions œstroprogestatives le choix de première intention Les nombreuses exceptions: les contraceptions progestatives Les contraceptions thérapeutiques: progestatives et DIU hormonal

55 Créer une hypo œstrogénie
Contraceptions progestatives Ne pas induire d’hyper œstrogénie = Créer une hypo œstrogénie = Éviter l’effet de passage hépatique = Lisser les fluctuations hormonales = Fibromes Endométriose Syndrome prémenstruel Dysménorrhée Insuf veineuse gonflements Lupus Fibromes Endométriose Post partum Allaitement Migraines HTA Hyper lipémie Diabète Post partum Thromboses veineuses et artérielles Induction enzymatique Age Tabagisme Migraines Dysphorie prémenstruelle

56 Facteurs de risque de thrombose veineuses
Antécédent personnels ou familiaux de TEV Age Poids Thrombophilies congénitales (mutations) ou acquises (lupus, Behcet, maladies inflammatoires, hémopathies…) Post partum 8 semaines Pas d’estrogènes artificiels dans ces situations

57 FACTEURS DE RISQUE ET OR D’IDM
Tanis, NEJM, 2001 ; 345 :

58 d’après Arnal JF et al. Mécanismes de l’effet vasculo-protecteur des estrogènes, mte (S1) :

59 Facteurs de risque d’athérome et de thrombose artérielle
Age Tabac HTA Diabètes Antécédents familiaux d’IdM précoces Hyperlipidémies Antécédents coronariens Pas d’apports d’estrogènes artificiels risques de fissuration de plaque et de thromboses

60 Facteurs de risque d’AVC
Age HTA Tabagisme Migraines (avec aura)

61 Triglycéridémie et AVC ischémiques chez la femme
* * * versus<0,89g/l n= Tendance p<0,001 Freiberg JAMA 2008;300:

62 Conclusions La baisse des doses a diminué les risques de phlébites et d’IdM Les femmes sous progestatifs de 3ème génération ont peut être un risque de phlébite plus élevé mais ont plus certainement un risque d’IdM plus faible ce qui est favorable en terme de gravité et mortalité

63 conclusions Il n’existe pas de différences entre les contraceptifs de troisième génération et lorsqu’ils sont mal tolérés ou contre indiqués il faut passer à la contraception progestative bien choisie