Interactions médicamenteuses cliniquement significatives de l’antibiothérapie des infections ostéoarticulaires Jean-Baptiste Foulquier Florian Lemaitre.

Interactions médicamenteuses cliniquement significatives de l’antibiothérapie des infections ostéoarticulaires Jean-Baptiste Foulquier Florian Lemaitre Service Pharmacologie – Pr Eric Bellissant Les principales IAM avec les ATB utilisés dans les IOA 21/03/2018

Introduction

Généralités Infections ostéo-articulaires : Risque d’IAM
Patients âgés Pathologies associées : Diabète, immunodépression… Polymédication Risque d’IAM Les patients atteins d’IOA sont le plus souvient agés Diffusion osseuse, biofilm → posologies élevées ↑ répercussions des IAM

Interactions médicamenteuses
Modification de l’effet d’un médicament consécutif à l’administration concomitante d’un autre médicament ou à l’alimentation + + Concerne les ATB et les comédications Spécialisation expose au risque d’IAM Considérer la prescription dans son intégralité Notion de prédateur et de victime d’IAM Victimes et prédateurs d’IAM

Pharmacocinétiques Pharmacodynamiques Modification des concentrations Modification de l’effet

Interactions pharmacocinétiques
A.D.M.E Absorption Alimentation Inhibition et induction enzymatiques (CYP450, PgP) Distribution Liaison aux protéines plasmatiques (albumine) PgP Métabolisme Inhibiteurs enzymatiques Inducteurs enzymatiques Excrétion Transporteurs rénaux

Problématiques    Risque de survenue d’effets indésirables
Risque d’échec thérapeutique    Echec : conséquence de la reprise du matériel Effets indésirables : Traitement long Allongement durée d’hospitalisation Morbidité, séquelles, mortalité

Interactions pharmacodynamiques
Agissent sur la même cible ou même fonction physiologique Pas de modification des concentrations Antagonisme Additivité Synergie Plus ou moins prévisible E(AB) < E(A) + E(B) E(AB) = E(A) + E(B) E(AB) > E(A) + E(B)

Quid des ATB ?

PLAN Fluoroquinolones Rifampicine Acide fusidique Bactrim
Beta-lactamines Linézolide Autres ATB

En tant que victime d’interaction
Fluoroquinolones En tant que victime d’interaction Modifications de l’absorption Attention aux produits contenant du Al3+, Mg2+, Ca2+, Fe2+ Prise au cours d’un repas → peu de modifications ↓ BD ↓ exposition Retarde l’Abs Ciprofloxacine = exposition diminuée de 22 % avec jus d’orange (DOI: /clpt ; Clin Pharmacol Ther Nov;50(5 Pt 1): ) Influence des protéines du lait > Ca ( Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 52 (2010) 37–42) Ofloxacine/levofloxacine = lait et alimentation retarde l’absorption (DOI: /BF ; Clin Pharmacol Ther Nov;50(5 Pt 1): ) NE = no effect Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 52 (2010) 37–42 Clinical Pharmacology and Therapeutics (1991) 50, 498–502 European Journal of Clinical Pharmacology(1991) 41: 569

Fluoroquinolones Comment limiter l’interaction avec l’alimentation ?
Décaler l’administration : L’interaction est plus importante si la prise est concomitante 2h avant les antiacides/ions Éviter l’automédication Oligoéléments Antiacides Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2014

En tant que victime d’interaction
Fluoroquinolones En tant que victime d’interaction Modification du métabolisme Différence entre les FQ Moxifloxacine : 50 % métabolisé Ciprofloxacine : 30 % métabolisé Ofloxacine : 5 % métabolisé Élimination majoritairement rénale DOI: Risque IAM inducteurs/inhibiteurs enzymatiques Moxifloxacine > Ciprofloxacine > Ofloxacine Clinical Pharmacokinetics 2001; 40 (3):

Fluoroquinolones Allongement du QT (Moxifloxacine+++)
Interaction pharmacodynamique Allongement du QT (Moxifloxacine+++) Antiarythmiques de classe IA et III Antidépresseurs tricycliques Macrolides Antipsychotiques DOI: /MAJ.0b013e3181a3c2c9

Fluoroquinolones Modification du métabolisme des comédications
En tant que prédateur Modification du métabolisme des comédications Ciprofloxacine et inhibition du CYP1A2 : Neuroleptiques (clozapine) Antidépresseurs Cardiovasculaires Neuroleptiques : clozapine, olanzapine, haloperidol Antidépresseurs : amitriptyline, clomipramine, imipramine, duloxetine Cardiovasculaires : verapamil, propranolol doi: /s DOI: /s CNS Drugs (2013) 27: 1021 Case Reports in Psychiatry. 2016

Beta-lactamines Linézolide Autres ATB Cytochrome P450 Ciprofloxacine = exposition diminuée de 22 % avec jus d’orange (DOI: /clpt ; Clin Pharmacol Ther Nov;50(5 Pt 1): ) Influence des protéines du lait > Ca ( Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 52 (2010) 37–42) Ofloxacine/levofloxacine = lait et alimentation retarde l’absorption (DOI: /BF ; Clin Pharmacol Ther Nov;50(5 Pt 1): )

Rifampicine Inducteur enzymatique : CYP450, UGT, PgP
En tant que prédateur Inducteur enzymatique : CYP450, UGT, PgP Interaction avec la nourriture (dim abs) non significative à forte dose DOI: / CYP DOI: / doi: /clpt La plupart des interactions sont liées à l'effet inducteur enzymatique de la rifampicine. Cet effet inducteur s'observe dès la posologie de 600 mg/jour, il se développe en quelques jours, atteint son maximum en 3 semaines environ et se maintient 1 à 4 semaines après l'arrêt de la rifampicine. Enzymes hépatiques impliquées dans le métabolisme Attention aux médicaments à marge thérapeutique étroite Clinical Pharmacokinetics (2003) 42: 819

Rifampicine Interaction avec d’autres ATB Macrolides Acide fusidique
En tant que prédateur Macrolides Acide fusidique Interaction avec d’autres ATB AUC Cmax - 34 % AF/RIF : ↓ AUC ↓ Cmax - 43 % - 45 % - 42 % Figure 1. Box and Whisker Plot of Dose Normalized AUC and Cmax of Fusidic Acid by Week AUC et Cmax de l’AF (900*2 mg) en association à la RIF (450*2 mg) Clinical Infectious Diseases, 2016

Rifampicine Interaction avec les comédications Immunosuppresseurs
En tant que prédateur Interaction avec les comédications Immunosuppresseurs Contraceptifs AVK Antiprotéases Antiépileptiques et antipsychotiques Cardiovasculaires : statines, inhibiteurs calciques Digoxine (induction de la PgP) DOI: / DOI: /j x Digoxin : Diminution de la BD de la digoxine de 20 points Clinical Pharmacokinetics (2003) 42: 819 Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, (1998) 23: 403–416

Acide fusidique IAM avec les statines : risque de rhabdomyolyse
VigiBase 182 cas de rhabdomyolyse 28 % mortalité 36 cas en France DOI: /bcp.13515 British Journal of Clinical Pharmacology, 2018

Bactrim Triméthoprime Sulfaméthoxazole
En tant que prédateur Diminution de la sécrétion tubulaire Metformine (OCT2) Methotrexate (compétition) Inhibiteur faible du CYP2C8 Repaglinide Everolimus Triméthoprime Sulfaméthoxazole Inhibiteur faible du CYP2C9 AVK Sulfamides hypoglycémiants DOI: /j x transporteur de cations organiques DOI: /jcpt.12060 British Journal of Clinical Pharmacology, 2003 CMAJ, 2011, 183 (16)

Bactrim Contre-indiqué avec le méthotrexate Déplacement LPP
En tant que prédateur Contre-indiqué avec le méthotrexate Déplacement LPP Diminution de la sécrétion tubulaire Additivité de la toxicité DOI: /jcpt.12060 Augmentation des concentrations en MTX

Beta-lactamines Peu d’interactions IAM pipéracilline-vacomycine :
Diminution de la sécrétion tubulaire Methotrexate (compétition) Allopurinol-amoxicilline : rash Pipéracilline : ↑ toxicité rénale avec la vancomycine IAM pipéracilline-vacomycine : Cohorte rétrospective 558 patients, 2 groupes : Vanco + pipé-tazo (VPT) Vanco + céfépim (VC) compétition sur les transporteurs tubulaires rénaux OAT1 et OAT2 Groupe VPT Groupe VC AKI (%) 29,0 11,1 Survenue AKI (jours) 3 (2-5) 5 (3-7) Cmin Vancomycine médiane (µg/mL) 17,7 (13,4-20,9) 17,3 (12,6-21,6) AKI : Acute Kidney Injury Navalkele et al., Clin Infect Dis 2017

Linézolide IAM Rifampicine-linezolide
45 patients IOA traités par LNZ +/- RFP Durée moyenne Tt = 63 et 77 jours Toxicité hématologique concentration-dépendante doi: /jac/dks153. LNZ/RIF : ↓ AUC et ↓ Cmax Pea et al, J Antimicrob Chemother 2012

Linézolide Contre-indications Syndrome sérotoninergique HTA
Interaction pharmacodynamique Contre-indications Inhibiteurs des MAO Sérotoninergiques (antidépresseurs, triptans) Adrénergiques (bronchodilatateurs, vasopresseurs) Dopaminergiques Syndrome sérotoninergique HTA /aph.1R604 Attention aux aliments riche en tyramine Annals of Pharmacotherapy , 2013

Autres ATB Clindamycine : Daptomycine : peu d’interactions
Victime interaction (Rifampicine → STP) Inhibition modérée du 3A4 (immunosuppresseurs) Daptomycine : peu d’interactions Attention aux statines Cyclines : complexation avec les ions /ndtplus/sfq09 NDT Plus. 2010; 3(4): Fosfomycine : pas d’interactions significatives Vancomycine : pas d’interactions significatives

Antivitamines K Interaction commune à tous les ATB
pharmacodynamique Interaction commune à tous les ATB Diminution de synthèse de la vitamine K (microbiote intestinal) Potentialise l’effet des AVK Augmentation de l’INR (surveillance +++) Alteration in gut flora that synthesize vitamin K Surveillance de l’INR ++ Med Clin N Am. 90 (2006) 1223–1255

Conclusion Importance du suivi thérapeutique pharmacologique
Grande variabilité inter et intra-individuelles de la pharmacocinétique des ATB Exposition des ATB variable Hors contexte d’interaction Majorée en cas d’IAM Importance du suivi thérapeutique pharmacologique

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