POST ASCO-ESMO 2017 HIGHLIHTS DIGESTIFS COLON ADJUVANT

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1 POST ASCO-ESMO 2017 HIGHLIHTS DIGESTIFS COLON ADJUVANT
R. Guimbaud 11 septembre 2017

2 IDEA : CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE du Cancer du colon stade III 3 mois versus 6 mois
Grothey A- LBA21.

3 Etude IDEA « Monde » : Le contexte
FOLFOX 6 mois et CC stade III : le standard en adjuvant depuis 2004 MOSAIC André T. et al. NEJM 2004 12.5 31.4 48.1 40.2 15.8 5.1 Disease-free survival (probability) Disease-free survival (probability) 32.3 7.6 1.5 1.3 4.6 24.1 0.7 19.9 3.5 0.6 16.7 3.4 0.6 2.2 15.3 FL FL + oxaliplatin Hazard ratio (95% CI) p Stage II 79.9 83.7 0.84 (0.62 to 1.14) .258 Stage III 58.9 66.4 0.78 (0.65 to 0.93) .005 0.7 2.8 11.9 Intégrer courbe de DFS du NEJM MOSAIC During treatment 28 days 6 mo 12 mo 18 mo 24 mo 36 mo 48 mo Time (months) Follow-up time DFS à 5 et taux de neuropathie résiduelle J Clin Oncol 2009;27: Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

4 Etude IDEA « Monde » : Le design
Hypothèse : la diminution de la durée de traitement adjuvant dans le CCR pourrait ne pas être délétère et de plus réduire le risque de toxicité (neuro en particulier) IDEA : Etude de non-infériorité 3 mois vs 6 mois Analyse poolée pré-planifiée de 6 essais cliniques randomisées internationaux N=12 834 FOLFOX /Xelox (6 cycles/4cycles) FOLFOX/Xelox (12 cycles/8 cycles) 1 to 1 R Objectif principal : survie sans récidive (SSR) en ITT Hypothèse de non infériorité (NI) : une augmentation du risque relatif de récidive de <12% est acceptable, soit borne supérieure de l’IC doit être < 1,12 pour le HR Pas de randomisation pour la CT (selon le choix de l’investigateur) Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

5 Etude IDEA « Monde » : Le design
HR : Hypothèse de non infériorité borne supérieure de l’IC < 1.12  Lexique pour la lecture des résultats Hazard Ratio 1.12 Supériorité Non-infériorité Non concluant Infériorité 1.0 Marge de non infériorité One-sided Type I Error Rate = 0.025 Power = 90% Require 3390 DFS Events En faveur de 3 mois En faveur de 6 mois Piaggio et al. - JAMA 2012;308(24): Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

6 Patient Characteristics
Etude IDEA « Monde » : Résultats Caractéristiques des patients/études Patient Characteristics TOSCA (N=2402) SCOT (N=3983) IDEA France (N=2010) C80702 (N=2440) HORG (N=708) ACHIEVE (N=1291) Median Age, years 64 65 61 67 66 ECOG PS* 95% 71% 74% 82% 96% 1 5% 29% 25% 28% 18% 4% T Stage T1-2 13% 12% 8% 15% T3 75% 59% 70% 67% 78% 57% T4 14% N Stage N1 73% 69% N2 27% 31% 33% 26% Chemotherapy CAPOX 35% 10% 0% 58% FOLFOX 65% 90% 100% 42% Median follow-up time, m 62 37 51 35 48 T4 12% 29% 18% 15% 14% 28% This table shows patient characteristics for each study. Of note, two studies enrolled a higher percentage of patients with T4 disease More importantly, the percentage of patients that received CAPOX varied from 0% to 75% across individual studies. All studies reached at least 35m of follow-up. Beyond that, the median follow-up varies across studies. CAPOX 35% 67% 10% 0% 58% 75% Median follow-up time, m 62 37 51 35 48 *1% of PS 2 in IDEA France and C80702 trials Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

7 Etude IDEA « Monde » : Résultats
Toxicités Adverse Events FOLFOX CAPOX G0 – 1 G2 G3 – 4 p-value G3 - 4 Global <.0001 3 mois 30% 32% 38% 35% 41% 24% 6 mois 11% 57% 15% 48% 37% Neuropathie 83% 14% 3% 85% 12% 52% 16% 55% 36% 9% Diarrhée 0.0117 84% 5% 10% 7% 80% 13% 78% Le schéma 3 mois (FOLFOX/XELOX) est moins toxique en particulier pour la neuropathie Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

8 Years from randomization
Etude IDEA « Monde » : Résultats Objectif principal : SSR en ITT 6 mois 3 mois Durée 100 80 60 Durée SSR 3 ans 3m 74.6 % 6m 75.5 % SSR 3 ans diff. = -0.9%, 95% CI, (-2.4 to 0.6%) Percent without Event 40 SSR HR = 1.07 95% CI, 1.00 to 1.15 20 1 2 3 4 5 6 Years from randomization N Patients 6424 5446 4464 3000 1609 826 321 At risk 6410 5530 4477 3065 1679 873 334 Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

9 Statistical conclusions Non-Inferiority Margin
Etude IDEA « Monde » : Résultats Objectif principal : SSR en ITT Statistical conclusions 3m TRT better 6m TRT better DFS HR = 1.07 95% CI, 1.00 to 1.15 Non démontré Recall, in order for the 3m treatment duration to be designated as non-inferior, the upper bound of the CI for the DFS HR, needed to be 1.12 or less. The results showed that the DFS HR comparing 3m and 6m treatment is 1.07. And most importantly, the upper bound of the CI was 1.15, which is greater than pre-specified NI margin of 1.12. In other words, the non-inferiority of 3m of adjuvant treatment compared to 6m of treatment was NOT established in overall stage III colon cancer. Pause However, when the primary results are inconclusive and we have access to a very large sample size, as in the current study, it is important to examine whether the result are different for pre-planned subgroups. Let’s move onto subgroup analysis next. 1.0 1.12 Hazard Ratio Non-Inferiority Margin TRT: treatment Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

10 Etude IDEA « Monde » : Résultats
Objectifs secondaires : analyse selon le stade et la CT Pronostic différent entre 2 groupes T1-3 N1 et T4 et/ou N2 SSR à 3 ans : ∆ 20% (~80% vs 60%) Analyse planifiée selon le T et N 2 type de CT utilisées : FOLFOX et CAPOX Analyse planifiée selon la CT Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

11 XELOX/FOLFOX combinés HT risques (T4 and / or N2) ~40%
SSR 3 ans (%) et HR fct CT et groupes à risques CT XELOX FOLFOX XELOX/FOLFOX combinés SSR 3 ans, % (95% CI) HR (95% CI) 3 m 6 m Grpes à risques Bas risques (T1-3 N1) ~60% HT risques (T4 and / or N2) ~40% Combinés Non-inferieur Non démontré Inférieur Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

12 XELOX/FOLFOX combinés HT risques (T4 and / or N2) ~40%
SSR 3 ans (%) et HR fct CT et groupes à risques CT XELOX FOLFOX XELOX/FOLFOX combinés SSR 3 ans, % (95% CI) HR (95% CI) 3 m 6 m Grpes à risques Bas risques (T1-3 N1) ~60% HT risques (T4 and / or N2) ~40% 62.7 ( ) 64.4 ( ) 1.12 ( ) Combinés Non-inferieur Non démontré Inférieur Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

13 XELOX/FOLFOX combinés HT risques (T4 and / or N2) ~40%
SSR 3 ans (%) et HR fct CT et groupes à risques CT XELOX FOLFOX XELOX/FOLFOX combinés SSR 3 ans, % (95% CI) HR (95% CI) 3 m 6 m Grpes à risques Bas risques (T1-3 N1) ~60% HT risques (T4 and / or N2) ~40% 64.1 ( ) 64.0 ( ) 1.02 ( ) 61.5 ( ) 64.7 ( ) 1.20 ( ) 62.7 ( ) 64.4 ( ) 1.12 ( ) Combinés Non-inférieur Non démontré Inférieur Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

14 XELOX/FOLFOX combinés HT risques (T4 and / or N2) ~40%
SSR 3 ans (%) et HR fct CT et groupes à risques CT XELOX FOLFOX XELOX/FOLFOX combinés SSR 3 ans, % (95% CI) HR (95% CI) 3 m 6 m Grpes à risques Bas risques (T1-3 N1) ~60% 83.1 ( ) 83.3 ( ) 1.01 ( ) HT risques (T4 and / or N2) ~40% 64.1 ( ) 64.0 ( ) 1.02 ( ) 61.5 ( ) 64.7 ( ) 1.20 ( ) 62.7 ( ) 64.4 ( ) 1.12 ( ) Combinés Non-inférieur Non démontré Inférieur Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

15 SSR 3 ans (%) et HR fct CT et groupes à risques CT Non-inférieur
XELOX FOLFOX XELOX/FOLFOX combinés SSR 3 ans, % (95% CI) HR (95% CI) 3 m 6 m Grpes à risques Bas risques (T1-3 N1) ~60% 85.0 ( ) 83.1 ( ) 0.85 ( ) 81.9 ( ) 83.5 ( ) 1.10 ( ) 83.1 ( ) 83.3 ( ) 1.01 ( ) HT risques (T4 and / or N2) ~40% 64.1 ( ) 64.0 ( ) 1.02 ( ) 61.5 ( ) 64.7 ( ) 1.20 ( ) 62.7 ( ) 64.4 ( ) 1.12 ( ) Combinés 75.9 ( ) 74.8 ( ) 0.95 ( ) 73.6 ( ) 76.0 ( ) 1.16 ( ) P-value interaction test: CT: Groupes à risques : 0.11 Non-inférieur Non démontré Inférieur Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

16 Ht-risques (T4 et/ou N2) ~40%
IDEA : Recommandations CT XELOX FOLFOX Groupe à risques Bas-risques (T1-3 N1) ~60% 3 mois Ht-risques (T4 et/ou N2) ~40% 6 mois Non-inférieur Non démontré Inférieur Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

17 Ht-risques (T4 and/or N2) ~40%
IDEA : Recommandations CT XELOX FOLFOX Risk group Bas-risques (T1-3 N1) ~60% 3 mois (3-) 6 mois Ht-risques (T4 and/or N2) ~40% 3 (-6) mois 6 mois Non-inferieur Non démontré Inférieur Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.

18 Conclusions IDEA La plus large étude sur le traitement adjuvant du CC stade III La non infériorité du schéma 3 mois vs 6 mois n’est pas démontrée statistiquement dans cet essai, mais la différence de DFS à 3 ans est < 1% Réduction significative de la toxicité dans le bras 3 mois (neurotoxicité) Concernant les résultats selon le stade et la CT Le schéma XELOX est à proposer pour les patients T1-3, N1 Le schéma FOLFOX 6 mois est à privilégier pour les patients à haut risques T4 et/ou N2 Grothey A. et al. - ESMO® 2017 – LBA21.