Cette série de diapositives est fondée sur la revue d’une présentation faite au Congrès mondial de Cardiologie 2006, du 5 septembre 2006 à Barcelone, Espagne.

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1 Cette série de diapositives est fondée sur la revue d’une présentation faite au Congrès mondial de Cardiologie 2006, du 5 septembre 2006 à Barcelone, Espagne. Présentée initialement par David Waters, M.D.; Peter Ganz; Pierre Amarenco, M.D. et Terje Pedersen, M.D., la revue est commentée par Juan Carlos Monge, M.D., dans un numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques. Il existe peu de domaines de la médecine qui peuvent rivaliser avec les preuves accumulées sur l’usage des statines dans la prévention des maladies cardiovasculaires (CV). Plus de 100 000 patients ont été assignés au hasard à d’importantes études sur la prévention primaire et la prévention secondaire avec des statines chez des patients atteints de coronaropathie stable, de syndromes coronariens aigus et chez des populations à haut risque. Des études récentes appuient l’utilisation de statines puissantes à doses élevées pour obtenir une réduction agressive du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) et des effets bénéfiques cliniques plus importants, et certaines lignes directrices cliniques ont réduit les valeurs cibles recommandées chez les patients à haut risque. Cependant, les craintes au sujet de l’innocuité des statines à dose élevée pourraient empêcher certains cliniciens de les utiliser aux doses qui se sont avérées efficaces dans les études cliniques. Dans ce numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques, nous fournissons une revue rétrospective des études avec des statines en mettant en lumière celles utilisant l’atorvastatine à une dose de 80 mg, étant donné que ces études sont principalement à l’origine des nouvelles valeurs cibles établies dans les lignes directrices. Nous examinons également de nouvelles données d’innocuité et d’efficacité provenant de ces études.

2 L’histoire remarquable des statines en Amérique du Nord a commencé – du moins du point de vue de la pratique clinique – avec l’introduction de la lovastatine en En 1993, les statines ont été incluses dans les lignes directrices de l’U.S. National Cholesterol Education Program (NCEP). Ensuite, en 1994, il y a eu la publication de la Scandinavian Simvastatin Survival Study (4 S), une étude sur la prévention secondaire et la première étude de référence utilisant une statine. Ce fut également l’étude qui a prouvé de façon définitive l’hypothèse lipidique. L’efficacité des statines en prévention primaire a été établie pour la première fois par la West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), publiée en De nombreuses autres études cliniques ont confirmé les résultats initiaux et ont extrapolé de façon incontestable les avantages du traitement avec des statines aux groupes présentant un risque progressivement plus faible. En 1996, l’étude CARE (Cholesterol and Recurrent Events) a été menée chez des patients ayant subi un IM qui avaient des taux « moyens » de C-LDL et de cholestérol total. Elle a démontré que la pravastatine pouvait réduire de 24 % la coronaropathie mortelle et l’IM non mortel. Ultérieurement, la Heart Protection Study (HPS), grâce à la grande taille de l’échantillon de patients, a pu démontrer que les patients présentant un risque de coronaropathie obtenaient un bienfait du traitement avec la simvastatine, quel que soit leur taux initial de C-LDL. En fait, même les patients dont le taux de C-LDL était < 2,6 mmol/L, qui était jusqu’à récemment la valeur cible recommandée pour les patients à haut risque aux É.-U., obtenaient le même bénéfice que ceux dont le taux initial était beaucoup plus élevé. L’analyse des études antérieures indique également que lorsque l’on réduit plus agressivement le C-LDL, la réduction des événements est plus importante, ce qui signifie que des statines plus puissantes à des doses plus élevées pourraient jouer un rôle.

3 La réduction des événements plus importante avec des statines plus puissantes à des doses plus élevées a mené à une nouvelle ère, où les études n’étaient plus contrô-lées avec placebo, mais comparaient la réduction du C-LDL « intensive » vs « modérée ». Nombre de ces études, telles que ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol), ASAP (Atherosclerosis Progression in Familial Hypercholesterolemia) et REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering), utilisaient l’atorvastatine, un agent puissant qui a été introduit en Les études ARBITER et ASAP ont étudié le paramètre de substitution représenté par l’épaisseur intima-média des artères carotides et ont démontré la supériorité de l’atorvastatine sur la pravastatine et la simvastatine, respectivement, pour causer la régression de l’athérosclérose carotidienne. Des études plus récentes ont utilisé l’échographie intravasculaire coronarienne. REVERSAL a montré la supériorité de la réduction intensive du C-LDL avec l’atorvastatine pour arrêter la progression de l’athérosclérose coronarienne. L’étude ASTEROID (Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden) a démontré que la réduction agressive du C-LDL pouvait entraîner la régression de l’athérosclérose coronarienne. En plus des études qui ont évalué des paramètres de substitution, les études qui évaluaient les résultats cliniques comparaient également les stratégies intensives vs modérées de réduction du cholestérol. Les études menées auprès de patients atteints d’un SCA incluaient PROVE-IT et l’étude Aggrastat to Zocor (A to Z). Deux études importantes ont également été menées chez des patients atteints de coronaropathie stable : l’étude TNT (Treating to New Targets) et IDEAL. Une méta-analyse chez > 90 000 patients recrutés dans des études avec des statines a révélé une réduction du risque de tous les AVC de 21 % avec les statines. De plus, il y avait une forte corrélation entre le taux de réduction du cholestérol obtenu avec la statine et la réduction du risque. Pour une réduction de 10 % du C-LDL, le risque relatif d’AVC était réduit de 13,2 %. ASCOT a également rapporté des résultats importants en ce qui concerne les AVC. Comparativement au placebo, le risque relatif d’AVC mortel et non mortel était réduit de 27 % avec l’atorvastatine 10 mg. On remarque avec l’étude ASCOT que tous les patients étaient traités énergiquement avec des agents antihypertenseurs et par conséquent, la réduction du risque de 27 % observée s’est ajoutée aux avantages de la réduction de la tension artérielle.

4 L’étude la plus importante sur le traitement avec des statines chez des patients ayant subi un AVC est l’étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels). Dans cette étude, 4731 patients ont été recrutés. Ceux-ci avaient souffert d’un AVC ou d’ischémie cérébrale transitoire au cours des 6 derniers mois, n’avaient pas d’antécédents de coronaropathie et avaient des taux de C-LDL se situant entre 2,6 et 4,9 mmol/L. Les patients ont été assignés au hasard à l’atorvastatine 80 mg par jour ou à un placebo. Le taux moyen de base de C-LDL était de 3,4 mmol/L, alors que le taux moyen pendant le traitement était de 3,3 mmol/L chez les patients assignés au placebo et de 1,9 mmol/L chez les patients assignés à l’atorvastatine à dose élevée. Le paramètre primaire préspécifié, à savoir l’AVC mortel et non mortel, était significativement réduit de 16 %. Il est important de noter que le risque d’AVC mortel était réduit de 43 %. Dans l’étude SPARCL le traitement avec l’atorvastatine 80 mg a entraîné une réduction de 35 % du risque d’événements coronariens majeurs et une réduction de 45 % du risque de revascularisation. SPARCL est l’unique étude démontrant que chez les patients ayant souffert récemment d’un AVC ou d’ischémie cérébrale transitoire, le traitement avec une statine non seulement réduit les événements cérébro-vasculaires récidivants, mais également les événements coronariens et les interventions de revascu-larisation. Dans l’étude SPARCL, le traitement offrait une innocuité et une tolérabilité acceptables. Pratiquement tous les patients participant à l’étude n’avaient jamais reçu de statine. Il n’y avait pas de période préliminaire et la dose de statine n’était pas ajustée à la hausse, étant donné que seule la dose de 80 mg était utilisée dans le groupe de traitement actif. L’incidence d’une élévation de l’ALT ou de l’AST n’était que de 2,2 %. La CPK totale ≥ 10 fois la limite supérieure de la normale n’était que de 0,1 %. On notera qu’il n’y avait pas de différence dans l’incidence de la myalgie, de la myopathie ou de la rhabdomyolyse entre l’atorvastatine 80 mg et le placebo. En résumé, chez les patients considérés comme ayant le mieux adhéré au traitement avec l’atorvastatine, la réduction des taux des événements CV et de l’accident ischémique cérébral était la plus élevée et le taux d’accident hémorragique cérébral n’a pas augmenté, comme le montre cette diapositive. L’atorvastatine 80 mg par jour a réduit significativement le risque d’AVC et d’événements coronariens majeurs chez les patients ayant subi récemment un AVC ou un accident ischémique transitoire sans coronaropathie connue. Ces résultats appuient l’initiation de l’atorvastatine 80 mg par jour chez les patients ayant subi un AVC ou un AIT peu de temps après l’événement.

5 Relativement peu de temps après la présentation initiale du patient, celui-ci est exposé au risque le plus élevé d’événements récidivants entraînant la mort ou un infarctus du myocarde (IM) non mortel après un syndrome coronarien aigu (SCA). Une question évidente qui a été soulevée était celle de savoir si les statines auraient un délai d’action assez rapide après un SCA pour avoir un impact sur les événements précoces. Cette question a été posée en 2000 dans l’étude MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), et plus précisément en 2004 dans l’étude PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy). Ce n’est pas avant la publication de l’étude PROVE-IT que l’atorvastatine à dose élevée a montré qu’elle allait devenir le traitement de référence dans le traitement du SCA. On peut comprendre les raisons pour lesquelles la pratique clinique n’a pas changé avant l’étude PROVE-IT en examinant les résultats d’une récente méta-analyse de toutes les études antérieures sur le traitement du SCA avec des statines. Elle incluait l’étude MIRACL, mais non l’étude PROVE-IT publiée plus récemment. Dans l’évaluation du paramètre clinique composé, incluant le décès, l’IM non mortel et l’AVC non mortel, les auteurs de la méta-analyse n’ont constaté qu’une réduction du risque non significative de 7 % avec le traitement par une statine à 1 et 4 mois. L’étude PROVE-IT a modifié l’approche adoptée à l’égard des patients atteints d’un SCA de façon plus définitive. Dans cette étude, la taille de l’échantillon était suffisamment importante et les paramètres étaient adéquats pour démontrer les bénéfices d’une dose élevée d’atorvastatine dans le SCA. Elle a recruté 4 162 patients hospitalisés pour un SCA dont le taux moyen de C-LDL était de 2,74 mmol/L. Les patients ont été assignés au hasard à l’atorvastatine 80 mg ou à la pravastatine 40 mg par jour pendant une période de 18 à 36 mois. Le paramètre primaire d’efficacité incluait le décès de toutes causes, l’IM, l’angine instable documentée nécessitant une hospitalisation, la revascularisation et l’AVC. Le taux médian de C-LDL à la fin du traitement était de 1,6 mmol/L chez les patients traités avec l’atorvastatine 80 mg et de 2,46 mmol/L chez les patients traités avec la pravastatine 40 mg. On a noté une réduction de 16 % du risque relatif de survenue du paramètre primaire chez les patients traités avec l’atorvastatine comparativement à ceux traités avec la pravastatine. Dans une analyse ultérieure récente de l’étude, on a examiné le triple paramètre composé incluant le décès, l’IM ou la réhospitalisation pour un SCA récidivant. Les résul-tats ont été évalués au cours de 2 périodes : de la randomisation à 30 jours et de 6 mois à la fin de l’étude. Il est intéressant de noter que la réduction du risque relatif de survenue du paramètre composé avec l’atorvastatine était de 28 % au cours des deux périodes initiale et tardive comparativement à la pravastatine, comme le montre cette diapositive.

6 L’étude IDEAL a recruté des patients ayant subi un IM qui ont été assignés au hasard à la simvastatine 20 ou 40 mg comparativement à l’atorvastatine 80 mg. Le LDL moyen était de 2,6 mmol/L chez les patients recevant la simvastatine et de 2,0 mmol/L chez ceux recevant l’atorvastatine. La période de suivi était de 5 ans et le paramètre primaire incluant les événements coronariens majeurs était réduit d’un taux non significatif de 11 % avec l’atorvastatine 80 mg comparativement à la simvastatine 20 ou 40 mg. Par opposition, le paramètre plus approximatif – tout événement CV – a été réduit de 16 % dans le groupe traité avec l’atorvastatine et cette réduction du risque a atteint le seuil de la signification statistique (p < 0,001). Comme dans les études antérieures, l’utilisation de l’atorvastatine 80 mg était sûre et bien tolérée. On n’a noté aucun cas de myopathie définie comme une CPK totale > 10 fois la LSN à deux occasions consécutives avec des symptômes musculaires. Il est important de souligner que IDEAL a recruté la plupart de ses 8888 patients durant la phase stable après un IM. Une analyse subséquente a été effectuée chez 999 patients qui ont été recrutés dans l’étude dans un délai de 8 semaines de leur IM d’indice. Dans ce sous-groupe, la baisse plus agressive du C-LDL avec l’atorvastatine 80 mg a entraîné une réduction de 21 % du risque relatif de tous les événements CV (p = 0,02) comme le montre cette diapositive. En résumé, dans les études randomisées et contrôlées, l’atorvastatine a des effets bénéfiques significatifs chez les patients ayant subi un SCA. MIRACL était une étude de 16 semaines avec l’atorvastatine 80 mg qui a démontré une réduction de 16 % du risque d’événements récidivants comparativement au placebo. PROVE-IT était une étude de 2 ans avec l’atorvastatine 80 mg vs la pravastatine 40 mg qui a montré une réduction de 16 % du risque d’événements CV. L’analyse du sous-groupe atteint d’un SCA dans l’étude IDEAL a révélé une réduction de 21 % des événements CV chez des patients ayant subi un IM assignés au hasard dans un délai de 8 semaines à l’atorva-statine 80 mg comparativement à la simvastatine à une dose standard. Les données à 5 ans représentent le suivi le plus long de patients atteints de SCA recevant un traitement avec des statines.

7 Bien qu’elle ne soit pas la première statine commercialisée, l’atorvastatine est devenue rapidement la première statine utilisée grâce à son efficacité. La première revue de son innocuité incluait 44 études terminées et 9416 patients traités avec l’atorvastatine. La prévalence de l’augmentation persistante de l’ALT ou de l’AST était très faible (définie comme une valeur > 3 fois la LSN à deux occasions séparées dans un délai de 14 jours). Les doses de 10 mg et de 20 mg d’atorvastatine étaient associées à une augmentation du taux d’enzymes hépatiques de 0,13 % et de 0,12 %, respectivement, comparativement à 0,3 % pour le placebo. La dose de 40 mg était associée à une augmentation du taux d’enzymes de 0,4 %, et même la dose de 80 mg était sûre étant donné qu’une augmentation du taux d’enzymes n’est survenue que chez 0,89 % des patients. Il est important de noter que la réduction du taux de cholestérol peut affecter la membrane des hépatocytes et entraîner une hausse mineure du taux de l’ALT/AST. Cependant, cette hausse disparaît lors de la poursuite du traitement et une légère hausse n’est pas un facteur prédictif d’une dysfonction hépatique importante. La myalgie est l’effet indésirable des statines dont les patients sont les plus susceptibles de se plaindre. Cependant, c’est un problème également relativement non fréquent. Dans l’étude d’innocuité, la myalgie est survenue chez 2 à 3 % des patients recevant l’atorvastatine et chez 2 % de ceux assignés au hasard au placebo. Encore plus intéressant est le fait que l’incidence de la myalgie ne dépendait pas de la dose et était identique pour les doses d’atorvastatine de 10 mg et de 80 mg (3 %). Dans l’ensemble, 18 696 patients ont reçu l’atorvastatine 80 mg dans des études cliniques randomisées. Chez seulement 267 patients, on a noté des hausses consécutives du taux d’ALT/AST qui atteignait > 3 fois la LSN (1,43 %). L’incidence de la hausse du taux de CK était beaucoup plus moins élevée, étant donné que l’on a rapporté que seulement 4 patients avaient un taux de CK > 10 fois la LSN (0,021 %) comme le montre cette diapositive.

8 Les études cliniques menées avec l’atorvastatine 80 mg n’étaient pas conçues avec le nombre de patients nécessaires pour évaluer une différence dans la mortalité totale. Cependant, il est rassurant que bien que des études telles que TNT et IDEAL aient démontré de fortes tendances à une réduction de la mortalité CV avec l’atorvastatine 80 mg, on n’a noté aucune différence significative, ni tendance constante pour ou contre l’atorvastatine, dans le taux de mortalité non CV. D’autres données à l’appui de l’utilisation d’une dose élevée d’atorvastatine chez les patients appropriés proviennent d’une analyse des résultats de l’étude TNT. Lorsque les patients sont divisés en quintiles (incluant 2000 patients par quintile), selon leur taux de C-LDL pendant qu’ils sont sous traitement, des données intéressantes sont apparues. Les patients dans le quintile le plus bas avaient des taux de C-LDL ≤ 1,66 mmol/L (moyenne 1,4 mmol/L), alors que ceux dans le quintile le plus élevé avaient un taux de C-LDL > 2,75 mmol/L pendant leur traitement (moyenne de 3,16 mmol/L). Le taux d’événements CV majeurs était de 7,7 % dans le quintile le plus bas et de 11,9 % dans le quintile le plus élevé (p < 0,0001). Les décès non CV sont survenus chez 2,2 % des patients dans le quintile le plus bas du C-LDL et chez 2,7 % de ceux dans le quintile le plus élevé, ce qui fournit des preuves additionnelles qu’une réduction plus agressive du taux de C-LDL n’était pas associée à un taux plus élevé d’événements indésirables graves, comme indiqué dans cette diapositive. Ces données indiquent clairement que l’atorvastatine 80 mg a un excellent profil d’innocuité. Étant donné les réalités de la pratique clinique, dans laquelle la présence de comorbidités et de médicaments concomitants doit être prise en considération, il est important de noter que le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru chez les patients recevant des médicaments qui sont métabolisés par le cytochrome P-450 3A4 et qui partagent cette voie avec les statines. Des exemples incluent les fibrates, la niacine, la cyclosporine, le tacrolimus, les inhibiteurs de la protéase, le vérapamil, le diltiazem et les antibiotiques de la classe des macrolides.

9 En conclusion, peu d’autres traitements que les statines ont été étudiés de façon aussi approfondie dans des études cliniques. La preuve de leur efficacité et de leur innocuité est presque sans précédent. Les études cliniques récentes montrent que la réduction intensive du taux lipidique avec des doses élevées de statines puissantes a des effets bénéfiques additionnels sur la progression de l’athérosclérose et les résultats cliniques. Ces effets additionnels ne sont pas accompagnés d’un compromis important sur le plan de l’excellente innocuité et tolérabilité de ces médicaments. La plupart de ces études ont été menées avec la dose de 80 mg d’atorvastatine et ont démontré les effets bénéfiques déjà considé-rables des statines durant la période initiale suivant un SCA et un AVC.