Par Édith Gervais et Catherine Marsh Résidentes en médecine familiale

Docteur, j’ai mal au genou/hanche, l’acétaminophène Est-ce un traitement efficace dans l’arthrose?
Par Édith Gervais et Catherine Marsh Résidentes en médecine familiale UMF Shawinigan Supervisé par Dre Camille Dumais 1er juin 2018

Question clinique Chez les patients adultes atteints d'arthrose symptomatique au niveau de la hanche ou du genou, l'utilisation de l'acétaminophène en prise régulière à long terme a-t-il un impact sur la diminution de la douleur par rapport au placebo?

PICO Adultes avec gonarthrose et/ou coxarthrose symptomatique
Acétaminophène Placébo Diminution de la douleur

Mise en contexte Source :

Les différentes lignes directrices actuelles
1) Outil d’information sur l’arthrose développé par Le Collège des médecins de famille du Canada (CMFC), L’Alliance de l’arthrite du Canada et le Centre for Effective (Juin 2017)

Les différentes lignes directrices actuelles
2) L’arthrose : Approche diagnostique et thérapeutique. Par l’Association des médecins rhumatologues du Québec. Juillet 2001…

Méthodologie Bases de données utilisées Mots clés (MeSH) Filtres
Embase Pubmed Medline Mots clés (MeSH) "Osteoarthritis"[Mesh]) AND "Acetaminophen"[Mesh] Filtres Langue: français ou anglais Type d’étude: Étude clinique randomisée. Études en lien avec les humains Date de publication: de 2000 à présent

Critères d’inclusion et d’exclusion
Population adulte atteinte d’arthrose du genou ou de la hanche Étude clinique randomisée Exclusion Non comparé à un placebo Pas d’acétaminophène impliqué dans l’étude Molécule à l’étude est de l’acétaminophène associée à une autre molécule (ex: AINS, coxib, etc) Étude n’ayant aucun lien avec l’arthrose Traitement à court terme (moins de 6 semaines)

Nombre total d’articles = 341 Pas de tylénol impliqué : 80
Exclusion: n = 333 Pas de tylénol impliqué : 80 Pas de placebo: 27 Pas de tylénol seul: 29 Pas une ECR: 21 Aucun lien avec arthrose: 11 Pas d’outcome en lien avec douleur/qualité de vie: 2 Langue (pas en français ou en anglais): 5 Population pédiatrique: 1 Moins de 6 semaines : 1 Doublons: 156 Nombre d’articles retenus = 8 Exclusion : n = 2 Pas d’outcome en lien avec douleur/qualité de vie = 1 Pas de placebo = 1 Nombre d’articles retenus = 6

Score WOMAC Index validé dans l’évaluation de l’arthrose des membres inférieurs 2 systèmes de cotation : Échelle de Lickert (0 = nulle, 1 = minime, 2 = modérée, 3 = sévère, 4 = extrême) Échelle visuelle analogue mm Pointage dans 3 domaines donnant un score total (exprimé sur 100) Douleur – 5 critères Raideur – 2 critères Fonction – 17 critères

Valeur de base du WOMAC et doses utilisées
Études N = / durée suivi Issues Valeur de base du WOMAC et doses utilisées Changement du score WOMAC par rapport à la valeur de base Lieu Altman & al 2006 483 / 12 sem. Amélioration score WOMAC A: 69,1 P: 65,8 Dose: ER 1,3 g TID A: -24,5 P: -18,6 (p-value = 0.015) États-Unis Pincus 2004 1080 / 6 sem. Amélioration score WOMAC / préférence du patient Pace-a: A: 50,1 P: 48,2 Pace-b: A: 49,6 P: 49,5 Dose: 1 g QID Pace-a : A: -6.4 P: -4,3 Différence estimée: -2,09 (p-value=0,080) Pace-b : A: -6,6 P:-3,7 Différence estimée: -3,08 (p-value=0,005) ??? M-Richard & al 779 / Amélioration score WOMAC / diminution de 30% douleur au genou WOMAC fonction: A: 54 P: 54 A: -12 P: -12 (p-value=0,580) France Herrero 318 / 6 mois Changement dans l’index de Lequesne et du WOMAC A: 40,4 P: 37,9 Dose: 1 g TID A: -12,3 P: -8,2 (p-value=0,08) Espagne et Portugal Prior 2014 542 / Amélioration score WOMAC, perception globale A: 76,9 P:76,9 p-value >0.999 A: -27,34 P: -22,16 P-value=0.013 Case 2003 82 / A: 40,15 P: 41,40 A: -3,11 P: 4,92 Aucun p-value donnée, mais auteurs mentionnent non-significatifs. Chicago, États-Unis

Changement du score WOMAC par rapport à la valeur de base
Études N = / durée suivi Issues Valeur de base du WOMAC Changement du score WOMAC par rapport à la valeur de base Lieu Altman & al 2006 483 / 12 sem. Amélioration score WOMAC A: 69,1 P: 65,8 A: -24,5 P: -18,6 (p-value = 0.015) États-Unis

Three-month efficacy and safety of acetaminophen extended-release for osteoarthritis pain of the hip or knee: a randomized, double-blind, placebo-controlled study (Altman) Biais Forces Faiblesses Observation Double aveugle Standardisation de l’évaluation et du suivi des patients Outils standardisés (WOMAC) Questions se retrouvant dans les outils standardisés demeurent subjectives Sélection Multicentrique Analyse par intention thérapeutique Critères d’inclusion / exclusion bien définis et objectifs Plus de femmes et IMC inférieur dans le groupe acétaminophène Nombre de retrait global légèrement plus élevé dans le groupe placebo Publication Financée par McNeil Consumer & Speciality Pharmaceuticals (Tylenol) Facteurs de confusion Étude randomisée Exclusion des cas avec autres traitements en cours / autres conditions Analyse de la moyenne des moindres carrés Comparaison de 2 doses différentes d’acétaminophène par rapport au placebo Validité externe Critère d’inclusion : devait déjà avoir bien répondu à l’acétaminophène dans le passé Critères d’exclusion trop nombreux (résultats non-applicables chez patients avec polypharmacie (donc majorité des patients avec arthrose.) Un des points forts de cette étude était le suivi auprès des patients (visite aux semaines 2, 4, 8 et 12 et suivi téléphonique aux autres semaines) La raison du retrait dans le groupe placebo est majoritairement l’inefficacité du traitement. Effets secondaires similaires entre les groupes Analyse de la moyenne des moindres carrés permet d’analyser selon les différentes covariables.

Études N = / durée suivi Issues Valeur de base du WOMAC Changement du score WOMAC par rapport à la valeur de base Lieu Altman & al 2006 483 / 12 sem. Amélioration score WOMAC A: 69,1 P: 65,8 A: -24,5 P: -18,6 (p-value = 0.015) États-Unis DONC Statistiquement significatif MAIS biais importants (biais publication, groupes non comparables) Faible validité externe (réponse positive dans le passé à l’acétaminophène)

Études N = / durée suivi Issues Valeur de base du WOMAC Changement du score WOMAC par rapport à la valeur de base Lieu Pincus & al 2004 1080 / 6 sem. Amélioration score WOMAC / préférence du patient Pace-a: A: 50,1 P: 48,2 Pace-b: A: 49,6 P: 49,5 Pace-a : A: -6.4 P: -4,3 Différence estimée: -2,09 (p-value=0,080) Pace-b : A: -6,6 P:-3,7 Différence estimée: -3,08 (p-value=0,005) ???

Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES) : two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis (Pincus) Biais Forces Faiblesses Observation Double aveugle Standardisation de l’évaluation et du suivi des patients Outils standardisés (WOMAC,MDHAQ, SF-36) Questions se retrouvant dans les outils standardisés demeurent subjectives Étude non reproductible (devis reproduit 2 fois, avec des résultats significativement différents, ordre des questions/multiples questions?) Sélection Multicentrique Analyse par intention thérapeutique, per-protocole et chez tous les participants (tous égaux) Critères d’inclusion / exclusion bien définis et objectifs Même candidat est randomisé à 2 groupes de traitement différents pour 6 semaines Aucune information sur les retraits / pertes au suivi Publication Financée par Pfizer (Celebrex) Facteurs de confusion Étude randomisée Exclusion des cas avec autres traitements en cours / autres conditions Analyse de la moyenne des moindres carré Usage de médication de secours permise, quantité utilisée non-indiquée dans l’article Validité externe Peu de critères d’exclusion, critères d’inclusion assez larges. Multicentriques, mais de quel pays, absence d’information sur le recrutement des patients. Le lieu de l’étude n’est jamais mentionné et nous ne savons pas comment les candidats sont sélectionnés Période de wash-out, mais médication de secours permise jusqu’à 12h avant les visites. Aucune mention de la prise dans chacun des groupes

Études N = / durée suivi Issues Valeur de base du WOMAC Changement du score WOMAC par rapport à la valeur de base Lieu Pincus & al 2004 1080 / 6 sem. Amélioration score WOMAC / préférence du patient Pace-a: A: 50,1 P: 48,2 Pace-b: A: 49,6 P: 49,5 Pace-a : A: -6.4 P: -4,3 Différence estimée: -2,09 (p-value=0,080) Pace-b : A: -6,6 P:-3,7 Différence estimée: -3,08 (p-value=0,005) ??? DONC Dans 2 études ‘’supposément’’ identiques au niveau de la méthodologie, 1 résultat statistiquement significatif et l’autre non…

Études N = / durée suivi Issues Valeur de base du WOMAC Changement du score WOMAC par rapport à la valeur de base Lieu M-Richard & al 2004 779 / 6 sem. Amélioration score WOMAC / diminution de 30% douleur au genou WOMAC fonction: A: 54 P: 54 A: -12 P: -12 (p-value=0,580) France

Paracetamol in Osteoarthritis of the knee (Miceli-Richard)
Biais Forces Faiblesses Observation Double aveugle Standardisation de l’évaluation et du suivi des patients Outils standardisés pour les issus secondaires (WOMAC,OARSI) Questions se retrouvant dans les outils standardisés demeurent subjectives Issu primaire subjectif Seulement 2 visites. Pas d’appel téléphonique Sélection Multicentrique Analyse par intention thérapeutique Critères d’inclusion / exclusion bien définis et objectifs Aucune perte au suivi Beaucoup de retraits dans les 2 groupes, principalement pour non efficacité (26% acétaminophène vs 30% placebo) Publication Aucune compagnie pharmaceutique impliquée Facteurs de confusion Étude randomisée Exclusion des cas avec autres traitements en cours / autres conditions Analyse par ki-carré Analyse de facteurs prédictifs par régression logistique Usage de médication d’arthrose longue action, relaxants musculaires, psychotropes, vitamines ou minéraux était permise (si dose stable x 3 sem) Validité externe Les critères d’exclusion incluent l’utilisation d’un inducteur/inhibiteur enzymatique, c’est-à-dire presque tous les médicaments Retrait : 26% acétaminophène vs 30% placebo et 14 et 18% pour manque d’efficacité Bonne compliance au tx (72 vs 76%) Utilisation de Rx de secours sans le reporter (même si questionné?) pourrait-elle expliquer absence de résultats significatifs? Pas de flare design (c’est-à-dire que pt n’était pas exclus si pas de flare up durant la période de wash-out)

Études N = / durée suivi Issues Valeur de base du WOMAC Changement du score WOMAC par rapport à la valeur de base Lieu M-Richard & al 2004 779 / 6 sem. Amélioration score WOMAC / diminution de 30% douleur au genou WOMAC fonction: A: 54 P: 54 A: -12 P: -12 (p-value=0,580) France DONC Pas de score de WOMAC total, mais le score WOMAC fonction est non statistiquement significatif Uniquement 6 semaines. Patients pouvant utiliser d’autre analgésie en même temps.

Études N = / durée suivi Issues Valeur de base du WOMAC Changement du score WOMAC par rapport à la valeur de base Lieu Herrero & al 2006 318 / 6 mois Changement dans l’index de Lequesne et du WOMAC A: 40,4 P: 37,9 A: -12,3 P: -8,2 (p-value=0,08) Espagne et Portugal

Glucosamine Sulfate in the Treatment of Knee Osteoarthritis Symptoms
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Using Acetaminophen as a Side Comparator (Herrero-Beaumont) Biais Forces Faiblesses Observation Double aveugle Standardisation de l’évaluation et du suivi des patients Outils standardisés (WOMAC, Lequesne) Visites fréquentes (q1mois) Questions se retrouvant dans les outils standardisés demeurent subjectives Sélection Multicentrique Analyse par intention thérapeutique et per protocole (malgré plus de retraits et de pertes de suivi dans le groupe placebo, conclusion idem entre les 2 types d’analyse) Critères d’inclusion objectifs (radiologique) Critères d’exclusion bien définis mais non respectés (ex: IMC >30 mais 5% des patients avec IMC >30, pas de signe d’inflammation articulaire mais 12-15% des patients avec inflammation) –> exclus analyse per-protocole Publication Financement par Rottapharm (fabricant glucosamine) mais non impliqué dans le contenu ou la publication. Facteurs de confusion Étude randomisée Malgré consignes claires de l’utilisation du médicament de secours (Ibuprofen), utilisation du médicament de secours inégale entre les groupes (P: 91% et A: 79%, p-value=0,045) Validité externe Critères d’inclusion et d’exclusion assez larges Sélection des candidats parmi les patients des cliniques de rhumatologie Seulement 5% des patients étaient obèses

Études N = / durée suivi Issues Valeur de base du WOMAC Changement du score WOMAC par rapport à la valeur de base Lieu Herrero & al 2006 318 / 6 mois Changement dans l’index de Lequesne et du WOMAC A: 40,4 P: 37,9 A: -12,3 P: -8,2 (p-value=0,08) Espagne et Portugal DONC Résultat non statistiquement significatif. Suivi long terme des patients (6 mois) Non respect de leurs propres critères d’exclusion Utilisation du médicament de secours inégale entre les groupes

Études N = / durée suivi Issues Valeur de base du WOMAC Changement du score WOMAC par rapport à la valeur de base Lieu Prior & al 2014 542 / 12 sem. Amélioration score WOMAC, perception globale A: 76,9 P:76,9 p-value >0.999 A: -27,34 P: -22,16 P-value=0.013 États-Unis

A randomized, Double-blind, Placebo-controlled 12 week trial of Acetaminophen Extended Release for the Treatment of Signs and Symptoms of Osteoarthritis (Prior) Biais Forces Faiblesses Observation Double aveugle Standardisation de l’évaluation des patients (plusieurs visites dont des appels téléphoniques entres les visites) Outils standardisés (dont le Womac) Questions se retrouvant dans les outils standardisés demeurent subjectives Sélection Multicentrique (58 sites aux USA) Analyse par intention thérapeutique mais retrait de l’analyse si violation lors d’une visite Perte au suivi inégale dans les 2 groupes Publication Étude faite, analysée et supportée financièrement par McNeil (fabricant du Tylenol) Facteurs de confusion Étude randomisée. Tableaux comparatifs élaborés Exclusion des cas avec autres traitements en cours / autres conditions Validité externe 58 sites différentes de soins primaires ATCD de réponse positive à l’acétaminophène pour une douleur liée à l’arthrose, doit prendre analgésie 3x/sem et doit avoir augmentation de la douleur de 20% lors du ‘’wash-out’’ pour être inclus.

Études N = / durée suivi Issues Valeur de base du WOMAC Changement du score WOMAC par rapport à la valeur de base Lieu Prior & al 2014 542 / 12 sem. Amélioration score WOMAC, perception globale A: 76,9 P:76,9 p-value >0.999 A: -27,34 P: -22,16 P-value=0.013 États-Unis DONC Résultat statistiquement significatif MAIS biais importants Étude financée et faite par fabricant de Tylenol Mauvaise validité externe (patients devaient avoir bien répondu à l’acétaminophène dans le passé, devait prendre analgésie 3x/semaine et avoir une augmentation de la douleur de 20% lors du ‘’wash-out’’.

Études N = / durée suivi Issues Valeur de base du WOMAC Changement du score WOMAC par rapport à la valeur de base Lieu Case & al 2003 82 / 12 sem. Amélioration score WOMAC A: 40,15 P: 41,40 A: -3,11 P: 4,92 Aucun p-value donnée, mais auteurs mentionnent non-significatifs. Chicago, États-Unis

Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison trial with diclofenac sodium (P. Case & al) Biais Forces Faiblesses Observation Double aveugle Standardisation de l’évaluation des patients (Suivi à -2,0,2 et 12 semaines et appel téléphonique à 6 semaines) Outil standardisé (Womac) Questions se retrouvant dans les outils standardisés demeurent subjectives Sélection Analyse par intention thérapeutique Randomisation efficace (Aucune différence significative entre les groupes de plusieurs variables) 1 seul site de recrutement. Aucune information par rapport aux pertes au suivi Retrait de l’étude un peu plus important dans le groupe placébo par rapport à acétaminophène (9 vs 7) Publication Financement par un centre de recherche. Facteurs de confusion Étude randomisée. Tableaux comparatifs élaborés Exclusion des cas avec autres traitements en cours / autres conditions Validité externe Candidats provenant seulement du département de rhumatologie du Rush-Presbyterian-St Luke’s Medical Center, Chigago Patients devaient se trouver +/- 1 écart-type de leur poids santé

Études N = / durée suivi Issues Valeur de base du WOMAC Changement du score WOMAC par rapport à la valeur de base Lieu Case & al 2003 82 / 12 sem. Amélioration score WOMAC A: 40,15 P: 41,40 A: -3,11 P: 4,92 Aucun p-value donnée, mais auteurs mentionnent non-significatifs. Chicago, États-Unis DONC Résultat non statistiquement significatif Mauvaise validité externe: 1 seul centre de rhumatologie, peu de patients (N=82), patients obèses exclus

Discussion Les 2 seules études montrant une efficacité statistiquement significative de l’acétaminophène par rapport au placebo avaient comme critère d’inclusion un antécédent de réponse positive à l’acétaminophène et étaient financés par McNeil (fabricant du Tylenol) Les 4 autres études ne démontraient pas une efficacité statistiquement significative

Discussion Majorité des études ayant une durée de suivi de moins de 12 semaines, une seule effectuée sur 6 mois. La majorité des patients sous acétaminophène pour l’arthrose de la hanche ou du genou l’utilisent pour plus de 12 semaines.

Conclusion Aucun avantage démontré de prescrire de l’acétaminophène en 1re ligne de traitement de l’arthrose symptomatique du genou et/ou hanche SAUF si ATCD de réponse positive à l’acétaminophène, ce qui est congruent avec les différentes lignes directrices. Donc, Envisager de tenter acétaminophène x quelques semaines, si pas d’amélioration, cesser Si efficace, poursuivre le traitement. Mais qu’en est-il de nos patients déjà sous acétaminophène depuis plusieurs années?

Conclusion Il serait intéressant d’effectuer une seconde revue de littérature pour vérifier si l’acétaminophène utilisé en combinaison plutôt qu’en monothérapie présente un avantage cliniquement significative sur la diminution de la douleur par rapport au placebo.

Bibliographie American College of Rhumatology. (2015). Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index (WOMAC). Repéré à rheumatology.org/I-Am- A/Rheumatologist/Research/Clinician-Researchers/Western-Ontario-McMaster- Universities-Osteoarthritis-Index-WOMAC Statistique Canada. (2015). Apparition des symptômes, diagnostic et gestion de l'arthrose. Repéré à fra.htm Bessette, L. et Choquette, D. (2001). L’arthrose : Approche diagnostique et thérapeutique. Le Rhumatologue. Juillet 2001 (2) Repéré à Le_Rhumatologue_Juillet_2001. pdf. Réimprimé avec la permission du Centre for Effective Practice. (Juin 2017). Outil sur l’arthrose: Canada. Toronto: l’Allliance de l’arthrite du Canada Centre for Effective Practice et le Collège des médecins de famille du Canada. Repéré à FINAL_Sept14_FRE.pdf

Bibliographie- Articles
Altman RD, Zinsenheim JR, Temple AR, Schweinle JE. Three-month efficacy and safety of acetaminophen extended-release for osteoarthritis pain of the hip or knee: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Osteoarthritis Cartilage Apr;15(4):454-61 Prior MJ, Harrison DD, Frustaci ME. A randomized, double-blind, placebo-controlled 12 week trial of acetaminophen extended release for the treatment of signs and symptoms of osteoarthritis. Curr Med Res Opin Nov;30(11): Herrero-Beaumont G, Ivorra JA, Del Carmen Trabado M, Blanco FJ, Benito P, Martín-Mola E, Paulino J, Marenco JL, Porto A, Laffon A, Araújo D, Figueroa M, Branco J. Glucosamine sulfate in the treatment of knee osteoarthritis symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study using acetaminophen as a side comparator. Arthritis Rheum Feb;56(2): Miceli-Richard C, Le Bars M, Schmidely N, Dougados M. Paracetamol in osteoarthritis of the knee. Ann Rheum Dis Aug;63(8): Pincus T, Koch G, Lei H, Mangal B, Sokka T, Moskowitz R, Wolfe F, Gibofsky A, Simon L, Zlotnick S, Fort JG. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann Rheum Dis Aug;63(8):931-9. Case JP, Baliunas AJ, Block JA. Lack of efficacy of acetaminophen in treating symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison trial with diclofenac sodium. Arch Intern Med Jan 27;163(2):

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