HEREDITE MULTIFACTORIELLE

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1 HEREDITE MULTIFACTORIELLE
Combinaison de multiples facteurs génétiques (polygéniques) et environnementaux Tendance familiale certaine Distribution non compatible avec une hérédité mendélienne

2 I – PRINCIPES DE L’HEREDITE MULTIFACTORIELLE
I – 1 Modèle élémentaire Exemple fictif : distribution de la taille génotypes petit grand aa aA AA Fréquence dans la population

3 Si la taille est déterminée par 2 loci, au lieu d’1 :
Le second locus possède aussi 2 allèles : B = grand b = petit 9 génotypes possibles dans la population : aabb, aaBb, aaBB, Aabb, AaBb, AaBB, Aabb, AABb, AABB La distribution n’est pas encore normale mais est plus proche d’une distribution normale que dans le cas du gène unique

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5 Maladies soit présentes, soit absentes
I – 2 Modèle avec seuil Maladies soit présentes, soit absentes élevée faible

6 Exemple : sténose du pylore
Fréquence 3/1000 Plus fréquente chez les garçons (1 /2OO) que chez les filles (1 / 1000) hommes femmes seuil seuil - - + + Faible susceptibilité élevée Faible susceptibilité élevée

7 Autres exemples : - fente palatine isolée - anomalies du tube neural (anencéphalie et spinabifida) - pied bot - certaines formes de cardiopathies congénitales - accident vasculaire cérébral - diabète - certains cancers

8 I – 3 Risque de récurrence et schéma de transmission
- Maladies mendéliennes - AD : risque de récurrence 50% - AR : % Maladies multifactorielles, calcul du risque empirique Critères de définition d’une hérédité multifactorielle 1 - Le risque de récurrence est supérieur si plusieurs membres de la famille sont affectés 2 – Si l’expression de la maladie chez le proposant est plus sévère, le risque de récurrence est plus élevé 3 – Le risque de récurrence est plus élevé si le proposant est du sexe le moins souvent affecté 4 - Le risque de récurrence pour la maladie diminue souvent rapide ment chez les personnes présentant des liens de parenté éloignés

9 I 4 – Hérédité multifactorielle contre hérédité mendélienne
Distinction entre maladie multifactorielle : action simultanée de multiples facteurs génétiques et environnementaux à effet mineur maladie monogénique avec hétérogénéité de locus Ex : ostéogénse imparfaite - mutations du chromosome 7 - mutations du chromosome 17 Mais chez 1 individu donné un seul gène est responsable de la maladie

10 II – INNE et ACQUIS = distinguer les effets des gènes et
de l’environnement 1 – Etude sur les jumeaux Naissances gémellaires 1/100 naissances jumeaux monozygotes = clones naturels jumeaux dizygotes = membres d’une même fratrie Les jumeaux qui partagent le même caractère sont dits concordants Sinon = discordants Caractère totalement inné : coeff de corrélation =1 Jumeaux dizygotes partagent la moitié des gènes = 0,5

11 Taux de concordance Héritabilité
Trait ou maladie jumeaux monozygotes dizygotes Troubles de l’humeur , , >1 % de graisse corporelle , , >1 Empreintes digitales , , ,92 Rougeole , ,87 0,16 Héritabilité : % de variation d’un caractère inné dans une population =1 pour traits déterminés par les gènes ~0 quand pas hérité

12 Méthodes basées sur les jumeaux présentent des failles
L’environnement des jumeaux monozygotes et dizygotes est censé être similaire : FAUX Des mutations somatiques peuvent survenir au cours des divisions mitotiques des cellules embryonnaires de jumeaux monozygotes

13 2 – Etude sur les enfants adoptés
Servent à estimer la contribution des gènes par rapport à l’environnement - enfants nés de parents présentant la maladie - adoptés par des gens qui ne présentent pas la maladie étudiés pour voir s’ils développent la maladie plus souvent que des enfants appartenant à une population témoin Exemple = la schizophrénie est observée chez 8% à 10% des enfants adoptés dont les parents sont eux-même atteints chez seulement 1% des enfants adoptés issus de parents non malades

14 III – MISE EN EVIDENCE DES GENES PATHOGENES
Identification des gènes des maladies multifactorielles difficile - Hétérogénéité de locus Interaction entre les multiples gènes Diminution de la pénétrance Début dépendant de l’âge Existence de phénocopies Méthodes utilisées - études de liaison entre la maladie et des marqueurs polymorphiques - méthode des paires de germains atteints

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16 Nombre de gamètes recombinés = Nombre de gamètes transmis
Hypothèse 1 = il y a liaison et  est < 0,5 la vraisemblance de cette hypothèse est symbolisée par L ( ) Hypothèse 2 = il n’y a pas liaison et  = 0,5 la vraisemblance de cette hypothèse est symbolisée par L ( 0,5 ) Le rapport des vraisemblances pour une série de valeurs de  permet de calculer la meilleure probabilité Lod score ou Z ( ) = log10 L ( ) L ( 0,5 )

17 IV – GENETIQUE DE QUELQUES MALADIES CONNUES
1 – Maladies congénitales Touchent 2% des nouveaux-nés Risque de récurrence chez les frères et sœurs ~ 1 à 5% Exemples : fente labiopalatine /1000 Pied bot /1000 Malformation cardiaque à 8 / 1000 Hydrocéphalie ,5 à 2,5 / 1000 Anomalies du tube neural 1 à 3 / 1000 Sténose du pylore /1000

18 2 – Maladies multifactorielles de l’adulte
2-1 Cardiopathies Cause majeure coronaropathie provoquée par athérosclérose Facteurs de risque : - obésité - tabagisme - hypertension - augmentation du taux de cholestérol - antécédents familiaux Individu présentant des ATCD familiaux a 2 à 7 fois plus de risque de faire une coronaropathie: -si plusieurs parents affectés -si parent affecté est une femme -si l’âge de déclenchement chez le parent affecté est précoce

19 Rôle des gènes dans le caractère familial des coronaropathies :
- implication des lipides dans athérosclérose - mutations dans le gène des récepteurs aux LDL - mutations dans les gènes des apolipoprotéines Rôle des facteurs environnementaux - tabagisme et obésité augmentent le risque - exercice physique et alimentation saine le diminuent

20 Autre forme de cardiopathie : Cardiomyopathie
Cardiomyopathie hypertrophique - 1 adulte sur 500 - ½ des cas familiaux - gènes des différents composants sarcomère - Chaîne lourde de la myosine  35% cas - Protéine C liant la myosine 20% cas - Troponine 15% cas

21 Cardiomyopathie dilatée
- 1 adulte sur 2500 - 1/3 des cas familiaux - transmission AD, liée à l’X, ou mitochondriale - gènes des différents composants cytosquelette - Actine - desmine et composants du complexe dystroglycane – sarcoglycane - Troponine T cardiaque

22 Syndrome du QT long 1- mutations héréditaires un gène d’un groupe de 5 gènes - KVLQT1, HERG, KCNE1, KCNE2 codent pour des sous-unités de canaux potassiques - SCN5A code pour un canal sodique 2- Exposition à des médicaments bloquant les canaux potassiques

23 2-2 CANCER Cancer du sein Facteurs génétiques : le risque est augmenté par 2 si la femme présente un parent du 1er degré affecté Le risque augmente encore si plusieurs parents sont affectés ou si les parents ont développé un cancer avant 45 ans Gènes majeurs de prédisposition : BRCA1 et BRCA2 Facteurs environnementaux aggravant le risque: Nulliparité, 1ère grossesse après 30 ans, alcool et oestrogénothérapie substitutive

24 Cancer colorectal 1 américain sur 20 développera un cancer colorectal avec décès dans 1/3 des cas Tendance à l’agrégation familiale Polypose colique : gène APC HNPCC : gènes de la réparation hMLH1, hMSH2, hMSH6 Interaction complexe d’altérations géniques somatiques et de facteurs environnementaux : absence d’activité physique régime alimentaire riche en graisses et pauvre en fibres

25 2-3 DIABETE SUCRE Diabète de type 1 – insulinodépendant DID Diabète de type 2 – non insulinodépendant DNID Diabète de la maturité chez un sujet jeune MODY (maturity onset diabetes of the young)

26 Diabète de type 1 Risque chez les frères et soeurs de 6% par rapport à 0,3 à 0,5% dans la population générale Risque augmenté si les parents sont diabétiques 1 à 3% si la mère est diabétique 4 à 6% si le père est diabétique Taux de concordance de 30 à 50% chez jumeaux monozygotes facteurs génétiques ne sont pas seuls responsables de la pathologie

27 Facteurs génétiques du diabète type 1 :
HLA classe II 95% diabétiques type 1 sont HLA DR3 ou DR4 Si probant et apparenté sont DR3 ou 4, celui-ci a un risque 40 fois plus élevé de développer la maladie Les individus qui ne possèdent pas un acide aspartique en 57 de la chaîne HLA DQ ont 100 fois plus de risque de développer un diabète de type 1 Gène de l’insuline -forte association entre un VNTR en 5’ du gène de l’insuline -le nombre de répétitions a des répercussions sur la transcription du gène -représenterait 10% du risque d’agrégation familiale

28 Diabète de type 2 Caractéristiques principales Type 1 Diabètes 1 et 2
Age de révélation Souvent < 40 ans Souvent > 40 ans Production d’insuline aucune partielle insulinorésistance non oui Auto immunité obésité Peu fréquente fréquente Concordance pour les jumeaux monozygotes 0,35 à 0,50 0,90 Risque de récurrence dans les fratries 1 à 6% 10 à 15%

29 Facteurs environnementaux :
- antécédents familiaux - obésité Facteurs génétiques (gènes de prédisposition) - gène de la glycogène synthase - mutations du gène de la calpaïne 10 - allèle commun du gène PPAR - facteur de transcription influençant la différenciation des adipocytes et métabolisme du glucose

30 Gène de la glycogène synthase
Chromosome 19 - Polymorphisme C/T - Allèle A2 (T) 4 fois plus présent chez les individus diabétiques - Allèle A2 : Glycogène synthase moins active - Allèle A2 : pas ssocié de façon obligatoire au diabète Gène de la calpaïne 10 Plusieurs polymorphismes associés au diabète

31 Diabète de type MODY -Diabète de la maturité chez le sujet jeune -1 à 5% de tous les diabètes survient généralement avant 25 ans Pas associé à l’obésité 50% des cas sont dus à - des mutations du gène codant pour la glucokinase - des mutations des gènes codant pour des facteurs de transcription participant au développement pancréatique et à la régulation de l’insuline

32 Holoprosencéphalie Anomalie du développement cérébral Développement précoce 4 gènes majeurs – 30% des cas SHH, SIX3, TGIF mutations héritées dans 70% des cas ZIC2 généralement de novo Autres gènes candidats Environnement : diabète maternel hypocholestérolémie

33 Hémochromatose Gène HFE - mutation p.Cys282YTyr Pénétrance varie de 10 à 90% Gène modificateur : BMP6 Autres gènes?

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36 Une estimation de la concordance ne peut pas s’appliquer aux
traits quantitatifs (Pression artérielle, taille); On utilise le coefficient de corrélation intraclasse Coefficient de corrélation intraclasse Paramètre statistique qui prend des valeurs comprises entre -1 et +1 Mesure le degré d’homogénéité d’un caractère dans un échan -tillon d’individus Si un caractère est totalement inné, le coefficient de corrélation intraclasse doit être égal à 1 : les jumeaux d’une même paire doivent, par exemple, avoir exactement la même taille Les jumeaux dizygotes partagent la moitié de leurs gènes : coefficient de corrélation = 0,50 pour un caractère entière ment déterminé par les gènes