METASTASES HEPATIQUES CRC :point de vue de l’ oncologue

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1 METASTASES HEPATIQUES CRC :point de vue de l’ oncologue
F DESSEIGNE TANGER

2 Phase III First-Line Trials in mCRC Have Consistently Demonstrated Improvements in Median OS
2000 5-FU/LV bolus 5-FU/LV infusion 2000 IFL 2000 LVFU2/irinotecan 2000 FOLFOX 2004 IFL + bevacizumab 2004 FOLFOX/FOLFIRI 2007 XELOX/FOLFOX + bevacizumab 22.8* 2008 FOLFOX + cetuximab 22.8* 2011 FOLFIRI + cetuximab FOLFOX + panitumumab 2011 FOLFIRI + bevacizumab 2011 NOTE: Cross-trial comparisons should be interpreted with caution, as the studies compared may have different design with different patient population and endpoints FOLFOX + panitumumab 2012 FOLFIRI + cetuximab 28.7*– 33.1** 2013 FOLFOXIRI + bevacizumab 2013 2013 FOLFIRI + cetuximab 2014 FOLFOX/FOLFIRI + cetuximab or bevacizumab 2014 Overall Survival (OS), months *KRAS wild type tumors; **Extended RAS wild type population. Note: Informal comparison as these are not head-to-head clinical trials. 1. Saltz. N Engl J Med. 2000; 2. Douillard. Lancet. 2000; 3. Goldberg. J Clin Oncol. 2004; 4. Hurwitz. N Engl J Med. 2004; 5. Falcone. J Clin Oncol. 2007; 6. Saltz. J Clin Oncol. 2008; 7. Bokemeyer. Ann Oncol. 2011; 8. Van Cutsem. J Clin Oncol. 2011; 9. Douillard. Ann Oncol. 2014; 10. Heinemann. Lancet Oncol. 2014; 11. Douillard. New Engl J Med. 2013; 12. Cremolini. Lancet Oncol. 2015; 13. Van Cutsem. J Clin Oncol. 2015; 14. Venook P, et al. ASCO Abstract LBA3.

3 QUEL CHOIX Chimiothérapie Thérapie ciblée Monochimiothérapie
LV5FU2 Capecitabine (TAS-102) Bichimiothérapie LV5FU2 (ou Capecitabine) + Irinotecan ou Oxaliplatine Trithérapie LV5FU2 + Oxaliplatine Irinotecan FOLFIRINOX FOLFOXIRI FOLFOX (XELOX) FOLFIRI (XELIRI) Thérapie ciblée RAS wt RAS muté ou wt En association… Anti-EGFR: Cetuximab ou Panitumumab Anti-angiogénique: Bevacizumab ou Aflibercept Monothérapie Anti-EGFR: Cetuximab ou Panitumumab Inh Tyr Kinase: Regorafenib Van Cutsem, E. et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann. Oncol. 27, 1386–1422 (2016).

4 QUEL CHOIX Quelles combinaisons sont possibles? Chimiothérapie
Thérapies ciblées Combinaisons LV5FU2 Capecitabine FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI FOLFIRINOX + Cetuximab Panitumumab Bevacizumab Aflibercept = LV5FU2 Bevacizumab Capecitabine Bevacizumab FOLFOX-Bevacizumab XELOX-Bevacizumab FOLFOX-Aflibercept FOLFIRI-Bevacizumab XELIRI-Bevacizumab FOLFOXIRI-Bevacizumab FOLFOX-Cetuximab FOLFOX-Panitumumab FOLFIRI-Cetuximab FOLFIRI-Panitumumab (FOLFIRINOX-Cetuximab)

5 comment choisir 1ere ligne
Nbre de sites métastatiques Volume tumoral Colon droit/gauche RAS BRAF Comorbidités MSI ECOG-PS Symptômes Âge Souhaits/Tox Décision thérapeutique

6 Quels critères moléculaires avant la décision de bio-chimiothérapie en 1ère ligne méta ?Les indispensables Biomarqueurs Mutations de RAS/BRAF MSI 2017 MSI5% Mutations BRAF (5-10%) Autres Mutations RAS (10%) Waring P et al. Clin Colorectal Cancer Jun;15(2):95-103

7 Les indispensables Pas d’effet bénéfique du panitumumab chez les patients présentant une mutation RAS Survie sans progression Ras sauvage Ras muté Douillard JY et al. N Engl J Med Sep 12;369(11):

8 Impact pronostique (négatif) des mutations de BRAF
Les indispensables Impact pronostique (négatif) des mutations de BRAF Median overall survival was 37·1 months (95% CI 29·7–42·7) in the RAS and BRAF wild-type subgroup PFS médiane = 7 mois Survie globale médiane = 13,4 mois Cremolini C et al. Lancet Oncol Oct;16(13):

9 Les indispensables MSI (dMMR) 5% des CCRm
Facteur de mauvais pronostic au stade métastatique

10 Immunothérapie : CCR MSI+
Pembrolizumab (anti-PD1) Survie sans progression Survie globale 100 % Survie 80 60 40 20 5 10 15 MSS CCR MSI CCR Mois MSI NCCR MSS NCCR (2-5 lignes préalables) TD Le et al., ASCO 2015, LBA100

11 Conclusion sur les biomarqueurs dans le CCRm
HER2+ (5%) ALK/ROS/NTRK1,2,3 fusions MSI (5%) Mir 31-3p Mutations BRAF (5%) Autres Mutations RAS (10%)

12 Expression miR31-3p et FIRE-3
Test interaction miR31 et traitement p = 0.07 p = 0.004# Low : HR = 0.82 [0.59 ; 1.13] p = 0.16 p = 0.078 p = 0.012# Favors cetuximab Favors bevacizumab 0.35 0.50 0.71 1.0 1.41 2.0 HR High : HR = 1.27 [0.81 ; 2.02] p = 0.24 SSP SG BASSE N=245 HAUTE N=125 Low : HR = 0.60 [0.40 ; 0.90] p = 0.005 High : HR = 1.10 [0.65 ; 1.87] p = 0.67 2/3 colon gauche colon droit MicroRNA expression profiling identifies miR-31-5p/3p Laurent-Puig P. et al., ASCO 2016, P 3516

13 Bi-CT +/- Biothérapie à dose
STRATEGIE : TNCD Symptomatique T agressive M+ menaçantes OMS 2 lié à T Bi- (ou tri-) CT +/- Biothérapie Potentiellement résécables Jamais résécables Asymptomatique Peu menaçante OMS 0-1 5FU +/- beva ou Bi-CT +/- Biothérapie TOP-DOWN Ou STEP-UP OMS 2 lié à patient 5FU +/- beva ou Bi-CT +/- Biothérapie à dose adaptée Test RAS/BRAF Test RAS/BRAF RESECTION

14 Je suis pour la monochimiothérapie ?
CAIRO FFCD FOCUS La question principale est celle de l’utilisation d’embl.e d’une polychimioth.rapie (bith.rapie +/- bioth.rapie) ou d’une monoth.rapie (LV5FU2 ou capecitabine +/- bioth.rapie) avec intensification en cas de progression. Quatre essais de phase III, dont l’essai FFCD , ont compar. ces strat.gies (sans bioth.rapie) et ont montr. chez ces patients jamais r.s.cables des r.sultats superposables avec des m.dianes de survie dans les 2 groupes de l’ordre de 16 mois, li.es . l’inclusion de patients souvent .g.s, polym.tastatiques et . l’.tat g.n.ral alt.r. [100, 101, 102, 192]. En outre, l’essai FFCD chez les patients de plus de 75 ans ne montre pas d’avantage . prescrire une bith.rapie (FOLFIRI) en premi.re ligne par rapport . une monoth.rapie (LV5FU2) [207]. Des donn.es recentes issues de l’essai AIO, concluent dans ce sens en particulier pour les patients RAS WT ou le 5FU monoth.rapie associ. au b.vacizumab apparaissait plus efficace dans le sous-groupe des patients RAS/BRAF WT [Modest DP, et al. ESMO 2017 (abs. 486)]. Une m.ta-analyse de Sargent et al montre que les patients OMS 2 tirent un b.n.fice des traitements du m.me ordre que les patients en bon .tat g.n.ral (HR survie globale 0,79 p=0,04 et HR r.ponse 2,85 p=0,003). Ils ne doivent donc pas recevoir syst.matiquement un traitement all.g. et chaque cas doit .tre discut. en RCP, pour d.finir si le mauvais .tat g.n.ral est d. . l’agressivit. de la tumeur (orientant vers une bi ou une tri-th.rapie) ou . une fragilit. ou des comorbidit.s (orientant vers une monoth.rapie premi.re) [185]. Une survie globale médiane de 15 mois Une toxicité moins importante que dans le bras polychimio Mais …

15 Chimiothérapie périopératoire
Deux situations différentes Métastases résécables d’emblée Métastases non résécables d’emblée

16 Métastases résécables d’emblée
EORTC EPOC Etude de phase III R FOLFOX péri-opératoire (6 cycles avant, 6 cycles après N= 182 CCRM N=364 18 à 80 ans OMS 0 à 2 Pas d’oxaliplatine antérieurement Primitif réséqué R0 ou résécable 1 à 4 métas hépatiques Résécables Exclusives R Chirurgie seule N= 182 Objectif principal = DFS Suivi médian 8,5 ans (7,6-9,5) Nordlinger B, et al. Lancet Oncol Nov;14(12): Nordlinger B, et al. Lancet Mar 22;371(9617):

17 EORTC EPOC HR =0.81 ( ) p=0.068 PFS med 12.5 mois (chir seule) vs 20.0 mois (chimio+chir) HR =0.78 ( ) p=0.035 PFS med 12.5 mois (chir seule) vs 20.9 mois (chimio+chir)

18 PAS DE BENEFICE DE L’AJOUT DE CETUXIMAB AU FOLFOX
NEW EPOC PAS DE BENEFICE DE L’AJOUT DE CETUXIMAB AU FOLFOX

19 Métastases potentiellement résécables
Comment obtenir le meilleur taux de réponse ? Traitement optimisé Ce cas de figure ne concerne en g.n.ral que les m.tastases exclusivement h.patiques (associ. dans de rares cas . des m.tastases pulmonaires ou p.riton.ales peu nombreuses et potentiellement r.s.cables). Chez les patients avec des m.tastases pouvant devenir r.s.cables en cas de r.ponse majeure, il est recommand. de privil.gier, apr.s discussion en RCP, un protocole de CT donnant un taux de r.ponse .lev. (r.ponses objectives selon RECIST1.1) dans l'optique d'une r.s.cabilit. secondaire [3, 18] : tri-CT ou bi-CT plus bioth.rapie. Deux essais de phase III ayant inclus des patients non s.lectionn.s sur la r.s.cabilit. secondaire ont objectiv. des taux de r.ponse objective RECIST plus .lev.s avec une bi-CT associ.e au c.tuximab qu’avec une bi-CT associ.e au b.vacizumab, en l’absence de mutation RAS [196, 205]. • Des essais

20 Nouveaux critères de réponse
Taux de réponse selon RECIST (CR + PR) Au moins 30% de diminution tumorale dans la somme des plus longs diamètres, en comparaison avec la baseline. Early Tumor shrinkage (ETS) / Régression tumorale précoce Au moins 20% de diminution dans la somme des plus longs diamètres, en comparaison avec la baseline à la semaine 8. Deepness of response (DpR) / Profondeur de la réponse Pourcentage de réduction tumorale observé au nadir en comparaison avec la baseline. Eisenhauer EA et al. Eur J Cancer Jan;45(2):228-47 Piessevaux H et al. J Clin Oncol Oct 20;31(30): Heinemann V et al. Eur J Cancer Sep;51(14):

21 Corrélation DpR, résection et survie
Survie Globale (Mois) Réponse max FOLFIRI-CETUX (FIRE-3) FOLFOXIRI-BEVA (TRIBE) P<0,005 FOLFIRI-BEVA (FIRE-3) Volume de départ Folprecht et al. Ann Oncol 2005;16: Heinemann V- et al J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA3506) Cremolini C et al. Ann Oncol 2015

22 Essais randomisés contrôlés 1ère ligne
RAS BRAF SAUVAGE MSS ANTI-EGFR Ph Essai Traitement Bras contrôle Taux Rép PFS Survie globale Cetuximab III CRYSTAL (KRAS wt) Cetux + Folfiri (n=316) Folfiri (n=350)  II OPUS Cetux + Folfox4 (n=82) Folfox4 (n=97)  COIN Cetux + Folfox ou Xelox (n=367) Folfox Xelox (n=362) Panitumumab PRIME (RAS wt) Pani + Folfox4 (n=259) (n=253) PEAK Pani + Folfox6 (n=88) Beva+Folfox6

23 Essais randomisés contrôlés 1ère ligne
ANTIANGIOGENIQUES Trial Treatment Control RR Median PFS Median OS Bevacizumab Hurwitz1 Bev + IFL (n=402) IFL (n=411)  NO2 Bev + FOLFOX ou Xelox (n=699) FOLFOX ou (n=701)  ITACA3 Bev + FOLFOX ou FOLFIRI FOLFOX ou FOLFIRI TRIBE4 Bev + triCT* (n=176) Bev + biCT (n=194) Aflibercept AFFIRM5 Aflibercept + FOLFOX (n=116) FOLFOX (n=111) Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350:2335–2342 Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26: Passardi A, Ann Oncol Jun;26(6): Loupakis et al, NEJM 2014 Folprecht G, et al. Ann Oncol Jul;27(7):1273-9

24 Quadrithérapie et cancers du côlon métastatiques :
En cas de métastases menaçantes, de progression tumorale rapide, d’un syndrome tumoral et/ou d’un état général altéré (OMS 2) du fait de l’importance de la maladie métastatique ou d’une tumeur BRAF mutée : On privilégiera une association de bi- ou tri-chimiothérapie +/- biothérapie capable de donner des taux de réponses élevés, adaptée à l’état général du patient (accord d’experts). Chez les patients avec des m.tastases pouvant devenir r.s.cables en cas de r.ponse majeure, il est recommand. de privil.gier, apr.s discussion en RCP, un protocole de CT donnant un taux de r.ponse .lev. (r.ponses objectives selon RECIST1.1) dans l'optique d'une r.s.cabilit. secondaire [3, 18] : tri-CT ou bi-CT plus bioth.rapie. Deux essais de phase III ayant inclus des patients non s.lectionn.s sur la r.s.cabilit. secondaire ont objectiv. des taux de r.ponse objective RECIST plus .lev.s avec une bi-CT associ.e au c.tuximab qu’avec une bi-CT associ.e au b.vacizumab, en l’absence de mutation RAS [196, 205]. 24

25 FOLFOXIRI plus bevacizumab : phase 3 TRIBE
18 à 75 ans Critère principal = Survie sans progression 34 centres italiens Loupakis et al, NEJM 2014

26 FOLFOXIRI plus bevacizumab : phase 3 TRIBE
Une amélioration significative de la survie sans progression FOLFIRI + bev, median PFS : 9.7 mois FOLFOXIRI + bev, median PFS : 12.1 mois HR: 0.75 [ ] p=0.003 Loupakis et al, NEJM 2014

27 Une augmentation significative du taux de réponse
FOLFOXIRI plus bevacizumab : phase 3 TRIBE Une augmentation significative du taux de réponse Meilleure réponse, % FOLFIRI + bev N = 256 FOLFOXIRI + bev N = 252 p Réponse complète 3% 5% Réponse partielle 50% 60% Taux de réponse 53% 65% 0.006 Maladie stable 32% 25% Maladie progressive 11% 6% Non évalué 4% Loupakis et al, NEJM 2014

28 FOLFOXIRI plus bevacizumab : phase 3 TRIBE
Un allongement significatif de la survie globale SUIVI MEDIAN 48.1 mois (74% évènements) FOLFIRI + bev, OS médiane : 25.8 mois FOLFOXIRI + bev, OS médiane : 29.8 mois HR: 0.80 [ ] p=0.030 Cremolini et al, Lancet Oncol 2015

29 Une réponse plus précoce et plus profonde
FOLFOXIRI plus bevacizumab : phase 3 TRIBE Une réponse plus précoce et plus profonde 441 pts (87% de la population en ITT) Fonte tumorale = diminution ≥20% à 8 semaines FOLFOXIRI + BV FOLFIRI + BV Median time to nadir: FOLFIRI + BV 4.3 m FOLFOXIRI + BV 3.5 m P=0.0005 51.9% 62.7% FOLFOXIRI + Bev FOLFIRI + Bev P=0.025 Modified by Cremolini et al., Ann Onc 2015

30 Profils de tolérance 1ère ligne
Effets secondaires G3/4 , % FOLFIRI + bev TRIBE FOLFOXIRI + bev Diarrhée 10.6% 18.8% Stomatites 4.3% 8.8% Neutropénie 20.5% 50.0% Loupakis et al, NEJM 2014

31 Le bevacizumab apporte t’il un gain supplémentaire ?
Phase III trial GONO Mai Avril 2005 TRIBE trial GONO Juillet 2008-Mai 2011 FOLFOXIRI N=122 FOLFOXIRI + Bev N=252 FOLFOXIRI: PFS médiane 9.8 mois FOLFOXIRI+Bev: PFS médiane 12.3 mois Adj HR*: 0.75 [ ], p=0.028 *Based on a propensity score model Cremolini C, et al. Ann Oncol May;27(5):843-9.

32 Efficacité selon statut mutationnel (OS)
RAS and BRAF wild-type – arm B RAS and BRAF wild-type – arm A RAS mutant – arm B RAS mutant– arm A BRAF mutant – arm B BRAF mutant– arm A Events Médiane 28 41.7 mois 32 33.5 mois 88 27.3 mois 93 23.9 mois 14 19.0 mois 11 10.7 mois Cremolini et al, Lancet Oncol 2015

33 FOLFOXIRI plus panitumumab
VOLFI PHASE II Hypothèses stat = Bras A ˃75% Bras B ≤60% Objectif principal taux de réponse Geißler M et al, ESMO 2017

34 FOLFOXIRI plus panitumumab

35 FOLFOXIRI plus panitumumab

36 FOLFOXIRI plus panitumumab
85,7 60,6 OR = 3,9 (1,11-10,52); p=0,0096

37 FOLFOXIRI plus panitumumab

38 Anti EGFR vs anti-VEGF 3 études 1 junior : PEAK
2 séniors : FIRE.3 et CALGB Des résultats d’interprétation difficile

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40 Colon droit vs gauche : définition
Dérivé de l’intestin moyen Plutôt : chez les femmes MSI BRAFM Hyperméthylation LYNCH Dérivé de l’intestin postérieur Plutôt : chez les hommes Instabilité chromosomique APC, Kras, DCC, p-53M amplification HER1, HER2 PAF 30% 70% World J Gastroenterol. May 7, 2015l 21(17);

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43 RECOMMANDATIONS ESMO OBJECTIF et condition BIOLOGIE
Choix CT + TC 1ère ligne REPONSE OBJECTIVE « Super » WT - GAUCHE : DOUBLET + EGFRi (CETUX ou PANI) - DROIT : DOUBLET OU TRIPLET + BEVA ou DOUBLET+ EGFRi RAS M - DOUBLET OU TRIPLET + BEVA BRAF M - TRIPLET ou DOUBLET + BEVA STABILISATION - GAUCHE : DOUBLET + ANTIEGFR (CETUX ou PANI) - DROIT : DOUBLET + BEVA - DOUBLET + BEVA Patient « fragile » Non BRAF M - CAPECITABINE + BEVA

44 Les données actuelles concernant l’Influence de la localisation tumorale (côlon droit/gauche) dans le choix thérapeutique suggèrent un effet prédictif d’efficacité des anti-EGFR en termes de réponse, SG et de SSP pour les cancers du côlon gauche et à l’inverse un effet prédictif d’efficacité du bevacizumab pour les cancers du côlon droit (1/3 des CCR) [255, 256]. Le degré de preuve apparait cependant actuellement trop faible (études poolées de sous-groupes non pré-spécifiées, peu pertinentes) pour que le sous groupe se positionne sur des recommandations d’utilisation d’un anti-EGFR ou d’un anti-VEGF (accord d’experts) La localisation tumorale de la tumeur primitive ne peut pas être le premier critère de choix d’une thérapie ciblée antiEGFR ou antiVEGF en 1ère ligne du CCRM

45 Stratégie CCRM RAS WT (KRAS et NRAS exon 2, 3 et 4)
D’emblée résécables Potentiellement Jamais Résécables Symptomatiques Volume tumoral menaçant ou BRAFM Asymptomatiques Volume tumoral non menaçant Comorbidité-Agés OMS 2 Folfox Périop (Gr B) Option: chir d’emblée (Avis Expert) FOLFOX / FOLFIRI +/- cetux ou Pani (Gr B) FOLFOXIRI +/- beva (Gr B) FOLFOX / FOLFIRI +/- beva (Gr C) Option : - CIAH (Gr C) - Folfoxiri + antiEGFR (Gr C) FOLFOX / FOLFIRI +/- cetux ou Pani (Gr B) +/- beva (Gr B) FOLFOXIRI +/- Beva 5FU +/- beva (Gr A) ou beva (dose CT adaptée) 5FU+/-beva (Gr A) (Jusqu’à Progression et évaluation Tous les 2 mois) Rego si OMS 0-1 (Gr A) Trifluridine/Tipiracil (Gr A) Cetux ou Pani +/- Irinotecan (si pas anti EGFR L1 ou L2) (Gr B) Option : Rechallenge antiEGFRs (Gr C) BSC (si OMS > 2) Stratégie CCRM RAS WT (KRAS et NRAS exon 2, 3 et 4) et grades (Gr) de recommandation L1 L2 L>3 Si pas de résection envisageable après 8 à 12 cures et si pas de progression : Discuter entretien par 5FU/capecitabine (Gr B) +/- beva (Gr B) Ou pause (si réponse majeure) (Gr C) Si pas de biothérapie L1 : Switch CT +/- beva ou afli (si FOLFOX L1) ou cetux ou Pani (Gr B) Si beva L1 : Switch CT +/- beva (Gr A) ou afli (Gr A si FOLFOX L1)). La place des antiEGFR dans cette situation n’est pas optimale (Avis d’experts) Si anti-EGFR L1 : Switch CT +/- beva ou afli (si FOLFOX L1) (Gr B) Si FOLFOXIRI +/- beva L1 : Cetux ou Pani +/- Irinotecan (Gr B) Switch CT : - FOLFOX  FOLFIRI - LV5FU2  FOLFIRI ou FOLFOX

46 CONCLUSION CHOIX COMPLEXE STRATEGIQUE POUR LES DECISIONS ULTERIEURES
DOIT s’intégrer dans démarche de MEDECINE PERSONNALISEE DOIT s’adapter au caractère potentiellement resécable ou non de la maladie métastatique DOIT intégrer si non résecable la possibilité d’allègement /pause DOIT ETRE DISCUTE EN CONCERTATION PLURIDISCIPLINAIRE

47 Quelle séquence L1-L2 pour un patient RAS WT ?
VEGFi EGFRi VELOUR BoR/DCR re-calculated from Table 2 to be on ITT pop. RAISE sources: s106surv.r1, s106surv.r2, s106bots.r1, s106act.r1 TML: Vol 14 January Lancet Oncol 2013; 14: 29–37 Published Online November 16, VELOUR: J. Tabernero et al. / European Journal of Cancer 50 (2014) 320–331 VELOUR: J Clin Oncol 30: © 2012 by American Society of Clinical Oncology

48 AntiEGFR ou antiVEGF en L2
Essais de phase II SPIRITT et PRODIGE 18-ACCORD 22 Jusqu’à progression ou toxicité limitante CCRm KRAS WT Progression après FU + iri ou oxali et bévacizumab PS ECOG 0 ou 1 mFOLFOX6 ou FOLFIRI + bévacizumab + Panitumumab ou Cetuximab R 1:1 SPIRITT * FOLFIRI + SG (mois) SSP (mois) RO Panitumumab (n=91) 18 7,7 32% Béva (n=91) 21,4 ≠ NS 9,2 ≠ NS 16 % ≠ NS L’étude de phase II randomisée PRODIGE 18-ACCORD 22 a été présentée en session poster discussion. Elle a évalué en deuxième ligne de traitement du cancer colorectal métastatique (CCRM) KRAS sauvage progressant après une première ligne par FOLFOX ou FOLFIRI + bévacizumab la chimiothérapie en association soit à la poursuite du bévacizumab, comme dans la stratégie TML (1), soit au cétuximab. L’objectif principal était le taux de survie sans progression à 4 mois (H0 : 30 % ; H1 : 50 % ; α : 5 %). Référence bibliographique 1. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(1):29-37. PRODIGE 18** FOLFIRI ou FOLFOX + SG (mois) SSP (mois) RR à 4 mois Cetuximab (n=67) 11,4 5,7 66,7% Bévacizumab (n=66) 19,3 ≠ NS 7,3 ≠ NS 79% ≠ NS *Hecht et al. Clinical Colorectal Cancer 2015 , Vol. 14, No. 2, *Hiret S et al.,ASCO abstr. 3514

49 AntiEGFR L2 ou L3 (COMETS) ?
Cetuximab + irinotecan KRAS WT PS 0–2 L1 avec folfiri + beva (n=110) Folfox Cetux + iri (n=55) 2L 3L R 1:1 PFS OS A: Cetuximab + irinotecan→FOLFOX B: FOLFOX→ irinotecan + cetuximab PFS 0.4 0.6 0.8 1.0 0.2 4 8 12 16 20 24 30 OS Arm A Arm B PFSm 9.9 11.3 HR; p-value 0.83 (0.56, 1.24); p=0.37 VELOUR BoR/DCR re-calculated from Table 2 to be on ITT pop. RAISE sources: s106surv.r1, s106surv.r2, s106bots.r1, s106act.r1 TML: Vol 14 January Lancet Oncol 2013; 14: 29–37 Published Online November 16, VELOUR: J. Tabernero et al. / European Journal of Cancer 50 (2014) 320–331 VELOUR: J Clin Oncol 30: © 2012 by American Society of Clinical Oncology Number of events A: 49 (90.7%) B: 48 (87.3%) Log-rank: Chi2=0.79 df=1 p=0.373 Number of events A: 46 (85.2%) B: 43 (78.2%) Log-rank: Chi2=1.30 df=1 p=0.255 28 28 Cascinu S et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 6): abstr 2006

50 Quelles options validées au-delà de la 2ème ligne ?
Rechallenge ? Regorafenib : inhibiteur multikinase antiangiogénique Trifluridine/tipiracil: antimétabolite TAS-102 is an orally administered combination of a thymidine-based nucleic acid analogue, trifluridine, and a thymidine phosphorylase inhibitor, tipiracil hydrochloride. Trifluridine is the active cytotoxic component of TAS-102; its triphosphate form is incorporated into DNA, with such incorporation appearing to result in its antitumor effects.5 Tipiracil hydrochloride is a potent inhibitor of thymidine phosphorylase and, when combined with trifluridine to form TAS-102, prevents the rapid degradation of the trifluridine, allowing for the maintenance of adequate plasma levels of the active drug.6 Recommandations Francaises, Europeennes, Americaines

51 Le rechallenge est-il valide ?
Manque de données robustes La réintroduction de l’oxaliplatine est possible à condition d’avoir un intervalle libre ≥6 mois (Tournigand et al, JCO 2006, Chibaudel et al, JCO 2009, Hochster H et al, Ann Oncol 2014) Données contradictoires pour le rechallenge aux antiEGFR (Tonini G et al, J Exp Clin Cancer Res 2013)

52 Le regorafenib et le TAS102 améliorent la survie globale après traitements standards

53 Des profils de toxicités différents

54 REGOSCORE Bon ≤3 Modéré 4-5 Mauvais ≥6
Résultats confirmés dans l’étude CORRECT

55 Phase II ReDOS Study Design
A randomized phase II US based study through the ACCRU (Academic and Community Cancer Research United) research network of regorafenib dose escalation R 1:1:1:1 A1: 80 mg/d increasing to 160 mg/d (pre-emptive clobetasol) Patients with previously treated mCRC (N=123) Primary Endpoint: % of patients who completed 2 cycles and initiated a 3rd A2: 80 mg/d increasing to 160 mg/d (reactive clobetasol) B1: Start at 160 mg/d (pre-emptive clobetasol) Assuming an 8-week planned continuation rate of 45% in the control (Arm B) group, and desiring an improvement to 63% (+18%) in the experimental (Arm A) group, a one-sided test with alpha = 0.20 and power of 80% will require a sample size of 110 patients enrolled to both arms Prophylaxie : crème clobetasol 0,05% pendant 12 premières semaines (application sur les mains + pieds) B1: Start at 160 mg/d (reactive clobetasol) Other endpoints: OS, PFS, TTP OS, overall survival; PFS, progression-free survival; TTP, time-to-progression.

56 Phelip JM, Benhaim L, Bouché O, Christou N, Desolneux G, Dupré A, Léonard D, Michel P, Penna C, Rousseaux B, Tougeron D, Tournigand C. «Cancer colorectal métastatique». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, mars 2018, [En ligne] [