PHARMACOLOGIE DES ANTIPSYCHOTIQUES

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1 PHARMACOLOGIE DES ANTIPSYCHOTIQUES
Auto-portrait en enfer . E. Munch Marie-Clémence Verdier, Service de Pharmacologie DFGSM2, UE 20 Système Neurosensoriel

2 Introduction Définition :
Psychose = Affection mentale grave caractérisée par une atteinte générale de la personnalité avec altération de la perception de la réalité et désorganisation du comportement affectif et social. Symptomatologie positive = productive : Délires, hallucinations, agitation Symptomatologie négative = déficitaire : émoussement des affects, anhédonie, indifférence, perte de motivation  altérations • des capacité mentales, cognitives • des réponse affectives • de la perception de la réalité • des relations sociales ~ personnes en France

3 Physiopathologie Composante génétique Composante environnementale
Dopamine: hyperactivation mesolimbique (pos), hypoactivation mesocorticale (neg). Perturbations DA plutôt secondaires à altération des systèmes glutamate et GABA

4 Schizophrénie : hypothèses étiopathogéniques
 Implication du système dopaminergique (1963 Carlsson) Hypothèse étayée par : - Effets des antipsychotiques, antagonistes des récepteurs D2 - Effets des agonistes DA directs ou indirects : effets aggravants - Pharmacopsychoses amphétaminique, cocaïnique  états délirants aigus - Confirmation par l’imagerie chez l’homme  symptômes positifs = hyperfonctionnement dopaminergique mésolimbique (sous-cortical)

5 Schizophrénie : hypothèses étiopathogéniques
 Implication du système sérotonergique Hypothèse étayée par - LSD : hallucinations - De nombreux antipsychotiques sont aussi des antagonistes 5-HT2 et semblent plus actifs sur la symptomatologie négative - Action directe sur le système sérotoninergique ? - Action indirecte : 5-HT exerce un tonus inhibiteur sur la transmission DA  symptômes négatifs  hypodopaminergie frontale Mais très schématique, implication également d’autres systèmes, en particulier glutamatergique, GABA, HA les antagonistes 5-HT2 favorisent la transmission dopaminergique

6 Traitements antipsychotiques
 Définition Neuroleptiques = Antipsychotiques = molécules psycholeptiques antagonistes des récepteurs D2 Action thérapeutique sur la voie mésolimbique. Indications traitement des psychoses aigues et chroniques (schizophrénie) Pour leurs propriétés fortement sédatives : prise en charge des états d’agitation prise en charge des urgences psychiatriques en psychiatrie, comme anxio-sédatifs prise en charge des malades en fin de vie Mais, effets indésirables potentiels fréquents et graves Psychoses aiguës et comportement perturbé de toutes origines : Effet rapide sur l’agitation, ensuite effet sédatif et enfin, effet antiproductif. – Bouffées délirantes – Accès maniaque – Crises d’agitations chez les psychopathes – Crises dépressives agitées • En chronique : schizophrénie et délires chroniques

7 Antipsychotiques : classifications
Classification de Delay et Deniker : molécules psycholeptiques possédant les 5 propriétés suivantes : - Création d’un état d’indifférence psychomotrice mais sans action hypnotique ; - Diminution de l’agressivité, de l’excitabilité et de l’agitation ; - Action réductrice sur les psychoses aiguës et chroniques ; - Production d’effets secondaires neurologiques et neurovégétatifs ; - Action sous corticale dominante. Puis molécules nouvelle génération : antipsychotiques 2nde génération Différentes classifications depuis 1960, intégrant +/- les effets sédatifs, les effets désinhibiteurs ou une notion de dose, etc… CCL° : différentes actions recherchées en clinique: Une action sédative sur l’angoisse et l’agitation ; Une action « incisive » ou « antiproductive » sur les symptômes « positifs » Une action désinhibitrice, antidéficitaire sur les symptômes « négatifs ».

8 Antipsychotiques : classification chimique
PHENOTHIAZINES (6) aliphatiques chlorpromazine 1952 Largactil® piperaziniques fluphenazine 1971 Modecate® piperidiniques propericiazine 1963 Neuleptil ® BUTYROPHENONES (3) halopéridol 1958 Haldol® BENZAMIDES (3) sulpiride 1968 Dogmatil® THIOXANTHENES (2) flupentixol 1975 Fluanzol® DIPHENYLPIPERIDINES (2) pimozide 1971 Orap® DIBENZO-OXAZEPINES loxapine 1978 Loxapac® DIBENZO-DIAZEPINES (2) clozapine 1991 Léponex® DIBENZO-THIAZEPINES quétiapine 2010 Xéroquel® AUTRES (3) rispéridone 1996 Risperdal® aripiprazole 2005 Abilify® CCL° : différentes actions recherchées en clinique: Une action sédative sur l’angoisse et l’agitation ; Une action « incisive » ou « antiproductive » sur les symptômes « positifs » Une action désinhibitrice, antidéficitaire sur les symptômes « négatifs ».

9 Mécanismes d’action  action anti-D2  action sur d'autres récepteurs
- au niv. sous-cortical : effet thérapeutique - sur les autres voies : effets indésirables (extrapyramidaux, endocriniens, dysfonctionnement préfrontal)  action sur d'autres récepteurs α1 (-) Sédation Hypotension orthostatique ACh (-) Moins d'effets extrapyramidaux Plus de confusion Inhibition du péristaltisme intestinal Diminution de la production de sueur et de salive H1 (-) Sédation, prise de poids 5-HT (-) Action sur les symptômes négatifs ? Anxiolyse prise de poids  Conditionne effets thérapeutiques et effets cliniques. Dysfonctionnement pré-frontal : tr des fonctions exécutives; tr cognitifs Anti-noradré Anticholinergique : antimuscar M1 et M2 Antiseroto: anti 5HT2

10 Mécanismes d’action Antipsychotiques 2nde génération : action sur système sérotoninergique Antagonisme 5-HT2a  la libération de DA. Effet varie en fonction de la région: - Voie méso-limbique : effet anti-5-HT2A faible < anti-DA2  effets sur symptômes positifs (=anti-productif) - autres voies : effet anti-5-HT2A puissant  stimulation voie DAq  effets sur symptômes négatifs. Pré-frontal : anti-déficitaire, pro-cognitif Nigro-striatal :  les EI moteurs  tolérance neurologique Antagonisme 5-HT2c (ou agonisme inverse) : anxiolyse, gain de poids,  risque hyperprolactinemie Les neuroleptiques atypiques implication sérotoninergique La résultante entre l’effet 5HT2A (favorise la transmission dopaminergique) et l’effet D2 (blocage de la transmission dopaminergique) dépend de l’ampleur de l’influence inhibitrice sérotoninergique sur les diverses voies dopaminergiques • Dans la voie mésolimbique, l’effet 5HT2A est faible, la résultante est le blocage D2, favorable au traitement des symptômes positifs des psychoses. • Dans les autres voies (mésocorticale, nigrostriée et tubéro-infundibulaire), l’effet 5HT2A est puissant, la résultante est une stimulation de la transmission dopaminergique, favorable au traitement des symptômes négatifs des psychoses (et prévention des effets secondaires observés avec les neuroleptiques classiques) .

11 Mécanisme sérotoninergique des antipsychotiques

12 Mécanismes d’action Nouveau NL : aripiprazole : agoniste partiel DAq :
effet antagoniste quand le tonus DAq est élevé : efficace sur symptômes positifs Maintien d’une activité de base Soutien DAq dans les régions hypoactives Évitent le blocage Les neuroleptiques atypiques implication sérotoninergique La résultante entre l’effet 5HT2A (favorise la transmission dopaminergique) et l’effet D2 (blocage de la transmission dopaminergique) dépend de l’ampleur de l’influence inhibitrice sérotoninergique sur les diverses voies dopaminergiques • Dans la voie mésolimbique, l’effet 5HT2A est faible, la résultante est le blocage D2, favorable au traitement des symptômes positifs des psychoses. • Dans les autres voies (mésocorticale, nigrostriée et tubéro-infundibulaire), l’effet 5HT2A est puissant, la résultante est une stimulation de la transmission dopaminergique, favorable au traitement des symptômes négatifs des psychoses (et prévention des effets secondaires observés avec les neuroleptiques classiques) . Amélioration des symptômes négatifs

13 Mécanismes d’action NL classiques : phénothiazines : D2- ppalt;
H1-: sédation Alpha 1-: sedation et tr cardiaques Muscar : plus ils sont antimuscar moins il y a d’EI extrapyramidaux. Mais effets atropiniques Butyrophénones : halopéridol D2- pplt, et alpha 1- faible. Indiqué surtt état psychotiques aigus (psychose hallucinogène; délire paranoïaque …) ms aussi chronique. Benzamides = tiapride, amisulpiride D2 et 3 -, surtt mesolimbique. Faible dose : blocage pré-syn (symptomes neg) Forte dose : blocage post-syn (symptomes pos)

14 Mécanismes d’action Clozapine : très large spectre.
EI: agranulocytose  indiqué dans les psychoses resistantes; symptomes + et – Risperidone ; surtt D2 et 5-HT.

15 Effets indésirables I/ en lien direct avec les mécanismes d’action
Blocage DAq des autres voies Voie mésocorticale   symptômes négatifs Voie nigrostriée  inhibition motrice, pseudo-Parkinson, effets extrapyramidaux Voie tubéro-infundibulaire  tr endocriniens (hyperprolactinémie, tr hormonaux) Blocage muscarinique  effets atropiniques (bouche sèche, mydriase, constipation, somnolence), confusion Effets α-bloquants : hypotension orthostatique, somnolence, vertiges Effets anti-H1 : somnolence, prise de poids  Effets neurologiques périphériques hypotension orthostatique (α -) effets anticholinergiques (sécheresse des muqueuses, troubles mictionnels, constipation, mydriase)  Effets psychiques indifférence psychomotrice, effet dépressogène somnolence (α -, M -), confusion (ACh -)  Effets endocriniens prolactine  gynécomastie - galactorrhée - aménorrhée - anovulation  gynécomastie - impuissance

16 Effets indésirables  Effets neurologiques centraux (dose-dépendants)
Tableau récapitulatif des effets indésirables extrapyramidaux dus aux traitements neuroleptiques conventionnels Effets extrapyramidaux Délai d'apparition Aspects cliniques Dystonie aiguë quelques jours Spasmes musculaires involontaires, responsables de mouvements des yeux, de protrusion de la langue et de mouvements involontaires du tronc et des membres Parkinsonisme de quelques jours à quelques semaines Trémor, rigidité, ralentissement moteur Akathisie de quelques heures à quelques jours Sentiment d'agitation permanente, inconfort, balancement, piétinements Dyskinésies tardives plusieurs années (lors des traitements au long cours) Mouvements involontaires lents, à type de claquement de langue, mâchonnement, mouvements reptiformes du tronc et des membres. +/- reversibles. SEP : Facilement identifiés, mais difficile à prédire (variables selon le composé, selon la posologie, selon le patient) • Symptômes : – Symptômes parkinsoniens (chez le patient âgé) : bradykinésie, tremblements – Dystonies (chez le patient jeune) : (mouvements anormaux de la face et du corps) – Dyskinésies tardives (très fréquentes, après traitements prolongés, chez la personne âgée). • Les symptômes parkinsoniens disparaissent lors de l’arrêt du traitement ou avec un anti-muscarinique. • Les dyskinésies tardives ne disparaissent pas toujours lors de l’arrêt du traitement et sont parfois irréversibles!! Dues à la up-regulation des recept DAq de la voie nigrostriée suite à leur blocage prolongé avec le neuroleptique.

17 Effets indésirables II/ Autres  agranulocytose à la clozapine hémogramme hebdomadaire ≈ 4 mois, mensuel après ne peut être prescrite en 1ère intention  pigmentations cutanées anormales - photosensibilisation  effets oculaires (dépôts cristallins, cornéens, rétiniens)  hépatotoxicité (mécanisme immunoallergique)  perturbations métaboliques (surtout atypiques) gain de poids, hyperglycémie, hyperlipidémie (atypiques) hyperprolactinémie  allongement du QTc risque de torsades de pointe et de mort subite  abaissement du seuil épileptogène

18 Effets indésirables Syndrome malin des neuroleptiques rare mais urgence vitale Surtout homme jeune, première administration, injectable (24-72 h). hyperthermie 40-41°C, déshydratation, sueurs profuses, tachycardie, hypotension + tr extrapyramidaux ++, convulsion, tr conscience Évolution : mort par collapsus cardio-vasculaire dans 10 à 30 % des cas, en 5 à 10 jours. Biologie :  CPK,  LDH,  transaminase, trouble hydroélectrolytique, hyperleucocytose avec polynucléose. Ttt: arrêt NL, réanimation. Récidive : 50 % des cas.  réintro d’un NL ??

19 Pharmacocinétique Absorption orale généralement bonne
Passage BHE; fœtus, lait maternel Métabolisme hépatique ++ (CYP), effet 1er passage. Certains p.a et métabolites actifs, à T1/2 longue (> 30h). Certaines formes permettent une administration toutes les 2 à 4 semaines (IM)  bien pour observance, mais attention E.I. T1/2 très longue : La plupart résultent de l'estérification par un acide gras à longue chaîne d'un antipsychotique classique comme la fluphénazine ou la pipotiazine.

20 Conclusion : effets cliniques
Les antipsychotiques 1ère génération: - les phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine, cyamemazine, fluphénazine, periciazine, pipotiazine) et les thioxanthènes (flupentixol, zuclopenthixol); - les butyrophénones (halopéridol, pipampérone, dropéridol) et les diphénylpipéridines (penfluridol, pimozide); les benzamides (amisulpiride, sulpiride, tiapride); • agissent sur les symptômes positifs • n’agissent pas sur les symptômes négatifs • n’agissent pas, voire aggravent, les troubles cognitifs Les antipsychotiques 2ème génération : Les diazépines, oxazépine, thiazépines et oxépines : clozapine, loxapine, olanzapine, quétiapine, asénapine Autres : rispéridone, paliperidone; aripiprazole • agissent sur symptômes positifs et les symptômes négatifs • diminuent (probablement) certains troubles cognitifs (démence; p. âgée)

21 Conclusion : EI Les neuroleptiques classiques:
• parkinsonisme • akathisie • dystonie aiguë • dyskinésie tardive • syndrome malin des neuroleptiques • effets endocriniens Les neuroleptiques « atypiques »: • sédation • prise de poids • agranulocytose (clozapine) • suivant les dosages, certains atypiques peuvent avoir des effets secondaires de type «classique». (endocriniens par ex) • akathisie = impossiblité de s’asseoir ou de rester assis  sensation d’inconfort permanent

22 Règles de prescription
Au moment de l’initiation (traitement d’attaque) : - En première intention : généralement antipsychotique atypique (aripiprazole, risperidone…; - Voie orale privilégiée sauf chez le patient agité ou opposant (voie intramusculaire) ; - Doses rapidement progressives jusqu'à dose mini efficace Au moment du traitement extrahospitalier : - Posologie la plus faible possible ; - Monothérapie privilégiée ; - Chez les patients n’observant pas bien le traitement :forme à action retardée; L’arrêt de traitement - Au moins 1 an après un épisode psychotique aigu ; - Rare dans les psychoses chroniques et ne se discute qu’après une période de stabilité de plus de 5 ans ; - Progressif sur 6 à 8 semaines. choix en fonction de l’indication, de la symptomatologie prédominante, des antécédents de traitement par antipsychotique (en terme d’efficacité et de tolérance), des contre-indications et de l’habitude du prescripteur.

23 Classifications DCI Spécialité sédation antiproductif antidéficitaire
commentaires lévomépromazine Nozinan +++ + sédatifs à faible dose, antiproductif à forte dose cyamémazine Tercian propériciazine Neuleptil chlopromazine Largactil ++ halopéridol Haldol antidéficitaires à faible dose, antiprod à forte, sédatif à très forte pipotiazine Piportil - flupentixol Fluanxol pimozide Orap sulpiride Dogmatil

24 classification

25 Régulateurs de l’humeur ( = traitement des troubles bipolaires de l’humeur)
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26 Introduction Définition :
Troubles bipolaires = alternance d’épisodes dépressifs et d’épisodes maniaques d'intensité variable - Thymorégulateur : psychotrope psychoisoleptique, régulateur de l’humeur. Traitement aigu et prophylactique. Phase maniaque : état d'excitation extrême où la personne peut entreprendre plusieurs choses à la fois et où son humeur passe de l'euphorie à l'agressivité. Phase dépressive fatigue permanente, irritabilité, indifférence à son entourage et à ses activités habituelles Hyper-réactivité à hyporéactivité émotionnelle Insuffisance dans le contrôle 5HT des stimuli noradrénergiques centraux car dissociation fonctionnelle chronique du couplage des recepteurs alpha 1b et 5HT2A Non contrôle de l’hyperadrénergie  induit un épuisement noradré exprimé par épisode depressif. Circuit DA secondaire (dépend de l’équilibre Noradré-serotonine)

27 Traitements Sels de Lithium ++
Thymorégulateurs anticonvulsivants (carbamazépine, valproate de sodium, lamotrigine, oxcarbazépine) Certains antipsychotiques atypiques (épisodes maniaques aigus) : aripiprazole, quétiapine, olanzapine, risperidone Certains anti-dépresseurs (tricycliques, ISRS, ISRSN)

28 Pharmacodynamie modifications de l’équilibre hydroélectrique et de l’équilibre membranaire avec effet stabilisateur de membrane Inhibition du système de l’AMPc et de l’inositol monoP   réponse cellulaire aux neurotransmetteurs  catabolisme de la sérotonine  facilitation GABA modifications métaboliques (le lithium induit des perturbations du métabolisme du glucose). Modif equilibre membranaire : inhibe la libération de NA et de DA provoquée par la dépolarisation calcium-dépendante, augmente libé de 5HT

29 Le lithium (Téralithe®) 1973
Choix du traitement Le lithium (Téralithe®) 1973 Traitement de référence, en 1ère intention Phase manie ou hypomanie Prévention de la récurrence Faible index thérapeutique : surveillance des concentrations plasmatiques et adaptation individuelle de la posologie Délai d’action 6 à 10 jours - CI : insuffisance rénale, déplétion hydro-sodée, grossesse , hypothyroïdie - Nombreux EI : polyurie, prise de poids, tr cognitifs, tremblement, sédation, tr digestifs, acné, leucocytose, goût métallique, hypothyroïdisme - Si échec : carbamazépine, valproate de Na, lamotrigine, antipsychotiques Tremblements (fréquents); Asthénie; Passivité; Troubles cognitifs (mémoire et concentration); Prise de poids, Hypothyroïdie, Goitre;  Amélioré par forme LP, prise pdt repas, co-admin de beta-bloquant Variation taux Na+ joue sur réabsorption du Li  si dépletion Na : + de réabs Li surdosage Attention tr CV : du fait de la modification de la repolarisation (effet stab de mbne) Grossesse : tr cardiaques et anomalies gros vaisseaux chez foetus

30 Intoxication aigue au lithium:
menace vitale dès 2mEq/L (zone thérapeutique 0,5-0,8 mEq/L) Tremblements, vertiges, diarrhées, confusion mentale, tr cardiovasc hypotension, tr ECG. Séquelles parfois irréeversibles. Dialyse si > 2,5mEq/L