Maladies génétiques 13 avril 2017 15 Septembre 2018.

Présentation au sujet: "Maladies génétiques 13 avril 2017 15 Septembre 2018."— Transcription de la présentation:

1 Maladies génétiques 13 avril 2017 15 Septembre 2018

2 On dénombre environ 6 000 maladies génétiques dans le monde
On dénombre environ maladies génétiques dans le monde. Leurs causes sont aussi diverses que les symptômes qui en découlent. Il n’existe pas une maladie génétique mais des maladies génétiques avec chacune ses particularités. Pour vous informer sur une maladie particulière, rendez-vous sur le portail de référence des maladies rares : Orphanet

3 Introduction Une maladie congénitale est présente à la naissance. Les maladies qui se développent pendant l'enfance et la vie adulte ne sont pas congénitales. Une maladie acquise résulte de l'action d'une cause extérieure comme une infection (bactérie, virus, parasite), un empoisonnement ou un accident. Une maladie génétique résulte du dysfonctionnement d'un ou plusieurs gènes. Quand une maladie résulte du dysfonctionnement d'un seul gène, elle est dite monofactorielle ou monogénique (ces deux termes sont équivalents). Une maladie génétique peut ne pas être héréditaire : par exemple, la plupart des cancers qui résultent de mutations affectant des gènes dans les cellules tumorales, cellules somatiques qui ne participent pas à la reproduction sexuée. Le terme de maladie héréditaire est aujourd'hui réservé aux maladies génétiques et on préfère utiliser le terme de maladie transmissible quand la cause n'est pas génétique, par exemple les maladies sexuellement transmissibles ou liées à un facteur constant du milieu (insuffisance en iode conduisant au crétinisme). Ces définitions ne sont pas obligatoirement contradictoires : certaines maladies génétiques sont congénitales et d'autres ne le sont pas, certaines maladies génétiques sont héréditaires et d'autres ne le sont pas.

4 Maladie mendélienne Le mode de transmission d'une maladie génétique monofactorielle, ou monogénique, suit les lois de Mendel, ce qui explique l'usage du terme "maladie mendélienne". Une maladie mendélienne n'est pas hétérogène si le gène impliqué est le même chez tous les patients (mucoviscidose, myopathie de Duchenne, phénylcétonurie …). Les modes de transmission d'une maladie mendélienne se distinguent par des probabilités de risque très caractéristiques. On définit pour les maladies mendéliennes quatre modes de transmission, autosomique ou lié à l'X, selon que le gène impliqué est localisé sur un autosome ou sur le chromosome X ; dominant ou récessif, selon que la maladie est dominante ou récessive.

5

6 Hérédité mitochondriale
Les cellules possèdent, outre le génome nucléaire, un deuxième système génétique constitué par les génomes mitochondriaux. Les mitochondries sont des petits compartiments cellulaires où la consommation d'oxygène permet à la cellule de trouver sa source d'énergie. Chaque cellule renferme, dans son cytoplasme, plusieurs dizaines ou centaines de mitochondries qui se divisent indépendamment du noyau et sont réparties au hasard lors des divisions cellulaires. Lors de la fécondation, le spermatozoïde apporte un noyau d'origine paternelle qui va fusionner avec le noyau de l'ovule, d'origine maternelle, mais le cytoplasme de l'oeuf ainsi réalisé est exclusivement d'origine maternelle. Par conséquent les maladies mitochondriales sont des maladies à transmission maternelle exclusive (mode de transmission non mendélien).

7 Ophtalmoplégie externe progressive
MANIFESTATIONS DES MITOCHONDROPATHIES Nom Manifestations principales Manifestations secondaires Ophtalmoplégie externe progressive Ophtalmoplègie externe Ptosis bilatéral Myopathie moyenne Syndrome de Kearns-Sayre Ophtalmoplégie externe progressive avant 20 ans Rétinite pigmentaire Protéinorachie à 1 grammes par litre Ataxie Trouble de la conduction cardiaque Surdité bilatétale Myopathie Dysphagie Diabète Hypothyroïdie Démence Syndrome de Pearson Anémie sidéroblastique Pancytopénie Insufissance exocrine du pancréas Insuffisance rénale Syndrome de Leigh (origine mitochondriale dans 10 à 30 % des cas) Encéphalomyopathie nécrosante subaiguë Syndrome NARP Neuropathie périphérique dans l'adolescence Ataxie Rétinite pigmentaire Syndrome MELAS Syndrome MERRF

8 Exemple : Ophtalmoplégie externe progressive
Hérédité mitochondriale Exemple : Ophtalmoplégie externe progressive Synonyme(s) – Dystrophie musculaire oculaire - Myopathie oculaire mitochondriale - Ophtalmoplégie externe progressive chronique - Syndrome de von Graefe Définition: Paralysie habituellement bilatérale, graduellement progressive d'un ou plusieurs muscles extra-oculaires. Elle commence par une diplopie, un ptôsis. Au stade terminal on note une paralysie complète des yeux, une mydriase et parfois atrophie du nerf optique. C'est une maladie d'origine mitochondriale. Appelé aussi le Syndrome de Von Graefe. Elle peut être dégénérative familiale et se manifeste avant la puberté, ou être associé à la sclérose latéral amyotrophique, ou de sclérose en plaque. Progressive external ophthalmoplegia

9 Hérédité multifactorielle
Une maladie multifactorielle n'est pas mendélienne parce qu'elle dépend à la fois de plusieurs gènes simultanément et de facteurs de l'environnement. Sa transmission ne présente donc pas les probabilités de risque observables chez les maladies mendéliennes. De plus, contrairement aux maladies mendéliennes où il y a dysfonctionnement d'un gène, il n'y a pas, à proprement parler de dysfonctionnement des gènes impliqués dans une maladie multifactorielle (il n'y a pas de mutation délétère ou pathologique). Dans une maladie multifactorielle, c'est la combinaison particulière d'allèles « normaux » de certains gènes qui est pathologique (comme peut être pathologique l'association de plusieurs médicaments, sans danger pris isolément).

10 Maladies héréditaires multifactorielles
Un grand nombre des anomalies congénitales (c'est-à-dire présentes à la naissance) les plus courantes sont des caractères multifactoriels causés par des facteurs environnementaux et génétiques. Parmi les anomalies de ce type, il faut citer le bec-de-lièvre et la fissure palatine, la sténose du pylore (occlusion de l'estomac) et les malformations du tube neural (spina bifida et anencéphalie).

11 Maladies héréditaires multifactorielles
Exemple 1: La fente labiale est une absence de fusion du tissu embryonnaire du visage aboutissant à une perte de substance de la lèvre supérieure. La fente palatine est une absence de substance de la voûte buccale aboutissant à une communication entre le nez et la bouche. Exemple 2: La sténose du pylore est une maladie du nourrisson. Elle touche le muscle du pylore, situé dans la partie basse de l'estomac : le muscle augmente de volume (alors appelé l'olive pylorique), créant un obstacle pour la vidange gastrique.

12 Construction des arbres généalogique
groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière

13 L’arbre généalogique est un élément clé du dossier du patient.
Il permet notamment de visualiser rapidement les antécédents familiaux et de préciser le mode de transmission du phénotype. Si les indications des nom, prénom et date de naissance des apparentés y figurent, le laboratoire peut éventuellement relier une nouvelle famille (ou un nouvel individu) à une famille déjà connue. Dans ce cas, si la(les) mutation(s) sont déjà connue(s), l’analyse moléculaire des apparentés s’en trouve facilitée et accélérée ; si l’anomalie moléculaire n’a pas été identifiée, l’élargissement de la famille apporte des éléments d’information précieux, qui peuvent permettre, à terme, l’identification d’un nouveau locus.

14 Symboles utilisés pour construire un arbre généalogique

15 Maladies autosomiques dominantes
Cas général Définition Une maladie est transmise selon le mode autosomique dominant si le gène en cause est porté par un autosome et si la présence d'un seul allèle muté suffit pour que la maladie se manifeste. Les individus hétérozygotes (A/a) pour le gène en cause sont malades. Généralement, les individus homozygotes (A/A), s'ils sont viables, sont plus sévèrement atteints par la maladie; ils sont si rares qu'on peut considérer que tous les atteints sont, sauf exception, hétérozygotes. A chaque grossesse, le risque que l'enfant soit malade est de 50%

16 Maladies autosomiques dominantes
Caractéristiques Il y a autant de filles que de garçons atteints parce que le gène impliqué est sur un autosome qui peut aussi bien se trouver chez un garçon que chez une fille. Une personne malade a un de ses deux parents atteint. Une personne malade a un risque de 50% de "transmettre" la maladie à chacun de ses enfants. Le fait d'avoir un premier enfant sain ne signifie pas que le deuxième enfant sera malade. A chaque grossesse, le risque que l'enfant soit malade est de 50%, parce qu'à chaque fois, l'individu atteint a un risque sur deux de transmettre l'allèle muté (A) et une chance sur deux de transmettre l'allèle normal (a). La transmission des maladies autosomiques dominantes s'effectue sans saut de génération (transmission verticale), si la pénétrance est complète (voir particularités). Une personne qui n'a pas l'allèle pathologique ne peut pas "transmettre" la maladie à ses enfants. NB : En toute rigueur, un individu atteint ne "transmet" pas sa maladie mais seulement le gène muté qui en est responsable, et l'enfant atteint ne l'est qu'en raison du fait que l'allèle transmis par l'autre parent ne peut contrecarrer l'effet de l'allèle muté.

17 Maladies autosomiques dominantes
A chaque grossesse, le risque que l'enfant soit malade est de 0% A chaque grossesse, le risque que l'enfant soit malade est de 50%

18 Exemple1 : Diabète familial du jeune adulte (MODY)
Maladies autosomiques dominantes Exemple1 : Diabète familial du jeune adulte (MODY) Le MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) est une forme de diabète familial, à transmission autosomique dominante et à début précoce, associé à des anomalies primaires de l'insulinosécrétion.

19 Maladies autosomiques dominantes
Exemple1 : Diabète familial du jeune adulte (MODY) Analyse de l'arbre Un des deux parents d'un individu malade est atteint. La transmission est verticale (pas de saut de génération). Hommes et femmes sont malades. La transmission est identique quel que soit le sexe du parent atteint. Une personne saine ne peut pas "transmettre" la maladie.  Ces observations sont conformes au mode autosomique dominant. Risques pour la descendance Chacun des individus malades a un risque de 50% de "transmettre" la maladie à chaque nouvelle grossesse. Chacun des individus sains a un risque de 0% de "transmettre" la maladie à chaque nouvelle grossesse.

20 Exemple 2: La neurofibromatose de type 1 : une maladie dominante Définition : La neurofibromatose type 1 (NF1) est une maladie génétique neuro-cutanée cliniquement hétérogène caractérisée par des taches café au lait, des nodules de Lish, des lentigos sur les aisselles et sur la région inguinale, et de multiples neurofibromes. Description Il existe différents types de neurofibromatose. Celle de type 1 est la plus courante et touche environ 1 personne sur Symptômes Les manifestations cliniques sont très variables d’une personne à l’autre, même au sein d’une même famille. Les manifestations cutanées type « tache café-au-lait » (taches sombres sur la peau) sont les plus fréquentes. Parmi les autres symptômes possibles, on trouve des tumeurs bénignes de tailles variables (appelées neurofibromes), plus ou moins invalidantes, situées le long des nerfs ou sur la peau. Une petite proportion des malades est concernée par des complications graves, essentiellement des tumeurs malignes. Origine génétique La neurofibromatose est une maladie autosomique dominante, ce qui signifie que même si un seul des deux allèles du gène est muté, la personne est malade. Le risque pour une personne de transmettre la maladie à son enfant est de 1 sur 2. Il existe un taux élevé de mutations spontanées (mutation de novo) : ainsi, dans la moitié des cas, la neurofibromatose de type 1 apparait sans aucun antécédent familial (ni le père, ni la mère ne sont malades). Le gène en cause est le gène NF1 situés sur le chromosome 17.

21 Maladies autosomiques récessives
Définition Une maladie est transmise selon le mode autosomique récessif si le gène en cause est porté par un autosome et si la présence de deux allèles mutés du gène est nécessaire pour que la maladie se manifeste. Les malades sont homozygotes pour le gène en cause. A chaque grossesse, le risque que l'enfant soit malade est de 25%

22 Maladies autosomiques récessives
Caractéristiques Il y a autant de filles que de garçons atteints parce que le gène impliqué est sur un autosome. Il n'y a pas de personnes malades à toutes les générations, car la plupart du temps, les sujets atteints naissent de parents hétérozygotes, porteurs sains (A/a). Un couple à risque est formé par deux conjoints porteurs sains hétérozygotes (A/a). Il a, à chaque grossesse : 􀂃 un risque de 25% d'avoir un enfant atteint (homozygote a/a). 􀂃 une probabilité de 50% d'avoir un enfant porteur sain (hétérozygote A/a) qui peut avoir un enfant atteint si, et seulement si, son conjoint est lui-même porteur sain (avec un risque de 1/4). 􀂃 une probabilité de 25% de donner naissance à un enfant sain (homozygote A/A) qui ne peut pas avoir d'enfant atteint. Un sujet malade qui se marie à un sujet normal donne habituellement naissance à des enfants normaux car les porteurs sains (A/a) sont beaucoup plus rares que les individus sains homozygotes (A/A). La maladie, du fait de la faible dimension des familles humaines, peut ne toucher qu'une personne dans une famille. Le cas isolé ne signifie donc pas nécessairement cas de novo (mutation survenue dans la lignée germinale de l'un des parents).

23 Maladies autosomiques récessives
Pour les frères et soeurs homozygotes sains d'un sujet malade (situation qui concerne un tiers des frères ou soeurs non malades) ... A chaque grossesse, le risque que l'enfant soit malade est de 0%. Pour les frères et soeurs hétérozygotes sains d'un enfant malade (situation qui concerne les deux tiers des frères et soeurs non malades) avec un conjoint homozygote sain ... A chaque grossesse, le risque que l'enfant soit malade est de 0%

24 Exemple 2: La mucoviscidose : une maladie autosomique récessive
définition : La mucoviscidose (pour « maladie des mucus visqueux » en français)5 ou fibrose kystique (en anglais : cystic fibrosis, sous-entendu « du pancréas »)6 est une maladie génétique, affectant les épithéliums glandulaires de nombreux organes. C'est la maladie génétique létale à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations de type europoïde, Description C’est la maladie génétique la plus fréquente dans les populations occidentales (1 nouveau-né sur 4000 environ). En France, le dépistage néonatal généralisé permet le diagnostic de plus de 95% des cas depuis 2002. Symptômes La mucoviscidose est une maladie qui touche les voies respiratoires et le système digestif. Les principaux symptômes sont des encombrements bronchiques, des infections respiratoires, des problèmes digestifs et une stérilité masculine. Une dérégulation du transport de chlore dans les cellules entraîne une augmentation de la viscosité du mucus : celui-ci vient s’accumuler dans les voies respiratoires et digestives, ce qui provoque les symptômes. Origine génétique La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive, donc transmise par les deux parents à la fois. Elle est causée par une mutation des deux copies du gène CFTR, situé sur le chromosome 7. Les parents d’un enfant atteint sont porteurs d’une seule mutation, sans conséquence pour leur propre santé. Mais chacun de leurs enfants a une probabilité de 1 sur 4 d’hériter des deux mutations parentales et donc d’être atteint de la maladie.

25 Mucoviscidose : Maladies autosomiques récessives
Dans la famille ci-dessous, III-7 et III-8 sont atteints de mucoviscidose, la maladie autosomique récessive la plus fréquente en Europe (un nouveau-né sur environ). Ils sont porteurs de deux allèles pathologiques , et leurs parents II-5 et II-6 sont hétérozygotes porteurs sains. Dans la plupart des cas, on observe très rarement d'autres individus atteints parmi les ascendants (comme ici II-2), aussi bien pour la mucoviscidose que pour toutes les autres maladies récessives qui sont plus rares qu'elle. Analyse de l'arbre Aucun des parents d'un malade n'est atteint par la maladie. Il n'y a pas de personnes malades à toutes les générations. Les hommes et les femmes sont également atteints. Ces observations sont conformes au mode autosomique récessif. Risques pour la descendance Le risque de "transmettre" la maladie pour une personne homozygote malade (a/a) ou pour une personne apparenté sain hétérozygote (A/a) dépend du statut de son conjoint. Le risque de "transmettre" la maladie pour une personne homozygote saine (A/A) est nul.

26 Exemple 3 : La drépanocytose
maladie autosomique récessive Exemple 3 : La drépanocytose Description La drépanocytose est une maladie génétique du sang qui affecte plus particulièrement les populations d’origine africaine, environ 50 millions de personnes dans le monde. Elle se caractérise par une anomalie de l’hémoglobine, contenue par les globules rouges, qui assure le transport de l’oxygène vers les tissus. L’hémoglobine anormale va entraîner une déformation et une rigidité anormale de ces globules. Symptômes Les globules rouges anormaux sont détruits en excès, ce qui est source d’anémie chronique. De plus, ils ont tendance à s’agréger et obstruer les vaisseaux sanguins. Ces « crises vaso-occlusives » sont douloureuses et sources d’infections. Origine génétique La drépanocytose est une maladie autosomique récessive : la personne n’est malade que si elle porte les deux copies mutées du gène HBB. Il se situe sur la paire de chromosomes 11 et est en charge de coder l’un des constituants de l’hémoglobine. Si les parents d’un enfant atteint sont porteurs d’une seule mutation, chacun de leurs enfants a une probabilité de 1 sur 4 d’hériter des deux mutations parentales et donc d’être atteint de la maladie.

27 D’autres maladies

28 La trisomie 21 : une maladie chromosomique
Description Également appelée syndrome de Down, la trisomie 21 résulte d’une anomalie chromosomique. Symptômes La trisomie 21 a pour conséquences habituelles une déficience intellectuelle variable, un aspect caractéristique du visage (qui n’empêche pas l’enfant d’avoir des traits de ressemblance avec ses parents), ; une diminution du tonus musculaire, des malformations d’importance variable le plus souvent du cœur ou de l’appareil digestif. Origine génétique La trisomie 21 résulte d’une anomalie chromosomique provoquée par la présence d’un troisième exemplaire (complet ou partiel) du chromosome 21. Elle survient sans aucun antécédent familial dans la grande majorité des cas, souvent en lien avec un âge maternel élevé.

29 L’hémophilie : une maladie liée au chromosome X
Description L’hémophilie touche essentiellement les garçons (environ 1/5000). C’est une maladie hémorragique héréditaire due à l’absence ou au déficit d’un facteur de coagulation. Symptômes L’hémophilie est à l’origine de saignements spontanés ou consécutifs à des traumatismes, même mineurs. Les saignements articulaires (hémarthroses) sont responsables de douleurs et peuvent aboutir à une destruction de l’articulation. Origine génétique Le gène de l’hémophilie est situé sur le chromosome X, ce qui explique le mode de transmission : seuls les garçons sont touchés car ils ne possèdent qu’un seul chromosome X, les femmes porteuses de la mutation n’étant que conductrices. Une femme conductrice peut transmettre son anomalie génétique avec une probabilité de 1 sur 2 à chacun de ses enfants : un garçon sur deux sera atteint, une fille sur deux sera conductrice.