Microcéphalies Foetales Diagnostic Etiopathogénique

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1 Microcéphalies Foetales Diagnostic Etiopathogénique
C.Fallet-Bianco Master Neuroradiologie et Neuroimagerie Université Virtuelle de Tunis 11/11/2010

2 de nombreuses affections très diverses
Microcéphalie : « petite tête » (PC <-3DS) Micrencéphalie: « petit cerveau » (P <5ème pc) Phénotype commun à de nombreuses affections très diverses  Retentissement sur la croissance cérébrale

3 Diagnostic des microcéphalies congénitales
 Diagnostic antenatal  au 2ème ou 3ème trimestre  Parfois, seulement à la naissance

4 Bilan d’une microcéphalie congénitale
 Réalisé chez  un foetus après diagnostic prénatal  un nouveau-né, après mort néonatale précoce  Dans le cadre d’une IMG ou d’un décès néonatal,  examen autopsique complet incluant le placenta,  examen neuropathologique moelle, hypophyse et yeux. En fonction du contexte pathologique:  études microbiologiques, biochimiques  caryotype, FISH, CGH arrray  études moléculaires

5 Informations cliniques indispensables
Histoire familiale ( consanguinité, antécédents familiaux de microcéphalie, retard mental, épilepsie, autres affections neurologiques) Grossesses antérieures : nombre, dates et évolution Problèmes maternels avant et pendant la grossesse diabète, hypertension, autre affection chronique, traumatisme, hémorragies, infections consommation de drogues ou médicaments phénylcétonurie++ Examen des parents (PC) Enfants nés vivants: aspect à la naissance(APGAR), données cliniques, d’imagerie, EEG, biologiques, et circonstances du décès.

6 Microcéphalies Multiples étiologies +++ Causes Génétiques
microcéphalies familiales AD  anomalies chromosomiques syndromes géniques Microcéphalies Primaires Héréditaires Causes acquises Environnementales infections traumatismes hypoxie-ischémie agents tératogènes

7 Causes acquises environnementales:
Multiples Affections Très Hétérogènes Outil essentiel du diagnostic  Histoire clinique, Données de l’examen foetoplacentaire Résultats des investigations biochimiques et/ou microbiologiques

8 Infections prénatales qui affectent particulièrement le
cerveau en développement (TORCH)  Lésions Prénatales hypoxiques-ischémiques de causes diverses  Différents agents tératogènes incluant - phénylcétonurie maternelle++ - alcool, drogues, médicaments, irradiation

9 Infections Prénatales
Cytomégalovirus Calcifications Microcéphalie Inclusions cytomégaliques Polymicrogyrie

10 Toxoplasmose Calcifications Nécrose Kyste toxo Tachyzoïtes

11 hypoxiques-ischémiques
Lésions prénatales hypoxiques-ischémiques Chirurgie à 26 s Hémorragie post-opératoire  transfusion 30 S

12 Exposition aux tératogènes
Cervelet hypoplasique, lisse Témoin Hypoplasie CC ALCOOL Micrencéphalie Témoin

13 MICROCEPHALIES GENETIQUES SYMPTOMATIQUES
Micrencéphalies avec malformation cérébrale versus Micrencéphalies sans anomalie de l’architecture cérébrale Micrencéphalies avec syndrome polymalformatif Micrencéphalies isolées versus

14 Une micrencéphalie est associée
à la majorité des malformations cérébrales Développement anormal des structures cérébrales  Réduction de la prolifération, migration and maturation des cellules neurales Perturbation de la croissance normale du cerveau

15 Atélencéphalie Holoprosencéphalie Dans ces cas, la micrencéphalie n’est pas un composant essentiel de la malformation, mais souvent le 1er signe détecté en écho

16 de nombreux syndromes malformatifs
Une micrencéphalie fait partie de nombreux syndromes malformatifs résultant d’anomalies chromosomiques ou géniques

17 La majorité des anomalies chromosomiques
s’accompagne d’une microcéphalie Etude cytogénétique de routine Etude en FISH, CGH array

18 Syndromes Géniques Diagnostic  Eléments dysmorphiques spécifiques
 Microcéphalie: seulement un composant du syndrome Diagnostic  Eléments dysmorphiques spécifiques  Malformations viscérales et/ou squelettiques

19 Syndromes les plus fréquents
Syndrome de Meckel  Gros reins , polydactylie, encéphalocèle Kystes rénaux et plaque ductale hépatique  AR, gènes MKS1  MKS6

20 Syndrome de Smith-Lemli-Opitz
 RCIU, microcéphalie, Hypoplasie génitale Anomalie du métabolisme du cholestérol  AR, gène DHCR 7 (11q12-q13)

21 Syndrome de Cornelia-De Lange
Dysmorphie caractéristique, RCIU anomalies des extrémités, retard mental AD, gène NIPBL (5p13.1) X-L, gène SMC1L1 (Xp )

22 Microcéphalie avec nanisme
Syndrome de Seckel Retard de croissance, Microcéphalie Dysmorphie « tête d’oiseau » AR, gènes SCKL1, SCKL2, SCKL3, SCKL4 (PCNT) Nanisme microcéphalique ostéodysplasique (MOPD II) RCIU très sévère, microcéphalie, Dysmorphie proche du Seckel AR, gène PCNT MOPD II = SCKL 4

23 Syndrome d’Aicardi-Goutières (AGS) Syndrome « pseudo-TORCH »
Microcéphalie avec calcifications diffuses substance blanche, NG, Hypoplasie cerébelleuse Hépatosplénomégalie  AR Syndrome d’Aicardi-Goutières LCR : lymphocytes, Interféron++ Gènes : TREX1 (AGS1), RNASEH2B(AGS2), RNASEH2C(AGS3), RNASEH2A(AGS4) SAMHD1 (AGS5).

24 Microcéphalies Primaires Héréditaires
Groupe d’affections non syndromiques caractérisées par une microcéphalie isolée (sans autre malformation) définies par  Critères cliniques  Critères d’imagerie  Critères neuropathologiques dont les bases moléculaires commencent à être dentifiées

25 Microcéphalies Primaires Autosomiques Récessives
(MCPH) Microcéphalies avec Gyration Simplifiée (MGS) Microcéphalies avec anomalies du développement du tronc cérébral et du cervelet Microlissencéphalies (MLIS)

26 Microcéphalies Primaires Héréditaires AR (MCPH)
les plus fréquentes les mieux connues sur le plan moléculaire

27 Critères Cliniques Microcéphalie : < -2DS à la naissance, < -3DS à 6 mois Début prénatal 2ème ou 3ème trimestre Premières acquisitions normales, retard de langage Retard mental constant, modéré Epilepsie rare, absence de signes neurologiques déficitaires Absence de dysmorphie, de malformations somatiques Taille et poids normaux (parfois entre -1DS et -2DS)

28 Critères Imagerie Pas de données neuropathologiques
Diminution du volume du cerveau, essentiellement au dépens du néocortex Gyration normale ou simplifiée Absence de malformation des autres structures cérébrales Pas de données neuropathologiques

29 Données Moléculaires  Analyse de liaison dans ~ 100 familles
 7 loci identifiés sur 6 chromosomes  MCPH avec phénotype clinique identique - MCPH 1: 8p MCPH 4 : 15q15-q21 - MCPH 2: 19q MCPH 5 : 1q31 - MCPH 3: 9q MCPH 6 : 13q12.2 - MCPH 7: 1p32

30 6 gènes mutés ont été identifiés
Dans ces 7 loci, actuellement, 6 gènes mutés ont été identifiés Tous ces gènes, - Rôle dans le contrôle des mitoses et des divisions cellulaires Expression dans le neuroépithélium du télencéphale  Microcéphaline (MCPH 1)  ASPM (MCPH 5)  CDK5RP2 (MCPH 3) CENPJ (MCPH 6) STIL (MCPH7) CEP152 (MCPH4)

31 Prévalence 1: à 1 : 100 familles connues avec diagnostic moléculaire ASPM (MCPH 5) :  plus de 85 familles++  35 %- 54 % des MCPH MCPH 1, MCPH3, MCPH6, MCPH7 :  3-5 familles identifiées pour chacun ASPM, seul gène pour lequel un test est disponible

32 Microcéphalies avec Gyration Simplifiée
(MGS) Fait partie du spectre des MCPH Certains cas : mutations ASPM

33 Critères Cliniques Microcéphalie : < -2DS - -3DS à la naissance,
Début prénatal 2ème ou 3ème trimestre Absence de RCIU, dysmorphie, malformations Forme modérée : clinique identique à MCPH Forme grave +++  tableau neurologique sévère avec épilepsie pharmacorésistante dès la naissance  absence d’acquisition, retard majeur  décès précoce

34 Espaces péri cérébraux larges
Critères d’Imagerie MGS 33s Sillons rares, peu profonds Circonvolutions larges, peu nombreuses MGS 37s Espaces péri cérébraux larges

35 Critères Neuropathologiques
Témoin 38 s

36 Affecte exclusivement le développement du pallium
témoin 35s 35 s Affecte exclusivement le développement du pallium Noyaux gris, thalami et structures infra tentorielles normaux Epuisement prématuré de la zone germinative

37 Microcéphalie Létale des Amish
Microcéphalie extrême létale - gyration simplifiée, - hypoplasie vermienne AR, gène SLC25A19 Rapportée exclusivement dans la communauté Amish

38 Microcéphalies avec anomalie du développement
du tronc cérébral et du cervelet

39 Hypoplasies ponto-cérébelleuses
 HPC de type 1, 2 et 4 HPC 2 témoin

40 Microcéphalie avec hypoplasie sévère du tronc cérébral et cervelet, liée à l’X: mutation du gène CASK sujets de sexe féminin, sujets de sexe masculin, forme très sévère ou léthalité précoce retard mental sévère control Nature Genet 2008

41 Microlissencéphalies
(MLIS)

42 Groupe hétérogène d’affections rares
caractérisées par  Microcéphalie sévère avec absence de sillons et circonvolutions, à début très précoce  Diagnostic prénatal : 2ème trimestre Tableau neurologique sévère avec retard mental, épilepsie grave Hérédité autosomique récessive, le plus souvent

43 Données Neuropathologiques
Poids du cerveau: 1/5 à 1/10 ème du poids normal Données Neuropathologiques Affecte toutes les structures cérébrales Associée à agénésie olfactive agénésie du corps calleux

44 Pas de gènes identifiés actuellement
Arrêt global prématuré du développement du cerveau, parfois associé à une neurodégénérescence précoce témoin 24 s 24 s Pas de gènes identifiés actuellement

45 Etiologies très variées+++
Microcéphalies Etiologies très variées+++ Causes environnementales : prévention possible, faible risque de récidive Microcéphalies primaires héréditaires:  nombre régulièrement croissant d’entités identifiées grâce à l’imagerie et la biologie moléculaire  majorité des cas, RA ++  également liés à l’X, et AD