Leucémies aiguës/Myélodysplasies

Présentation au sujet: "Leucémies aiguës/Myélodysplasies"— Transcription de la présentation:

1 Leucémies aiguës/Myélodysplasies
Orateur : Pierre Peterlin (Nantes) - Débatteur : Pierre Fenaux (Paris) Ceci est un état des connaissances scientifiques issu de la revue de la littérature et des congrès et dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, certaines données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.

2 Déclaration de liens d’intérêts
Le Dr Pierre Peterlin déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Le Pr Pierre Fenaux déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

3 Étude de phase Ib : association vénétoclax et agents déméthylants
Contexte Étude de phase Ib : association vénétoclax et agents déméthylants Chez les patients de plus de 65 ans souffrant d’une LAM, inéligibles à un traitement intensif, la stratégie repose sur les agents hypométhylants permettant une survie médiane de 8-10 mois (Kantarjian et al. J Clin Oncol 2012 ; Dombret et al. Blood 2015) BCL-2 est hyperexprimée dans le compartiment des cellules souches leucémiques Vénétoclax : inhibiteur de BCL-2 Monothérapie dans les LAM en rechute/réfractaires : 19 % de réponse globale (Konopleva et al. Cancer Discov 2016) Préclinique : il existe une synergie entre le vénétoclax et les agents hypométhylants (Bogenberger et al. Leuk Lymphoma 2015) MCL-1 diminué par l’utilisation de l’azacitidine (Tsao et al. Ann Hematol 2012 ; Bose et al. Leuk Lymphoma 2017) Les Coups de cœur 2017

4 Schéma Étude de phase Ib multicentrique
Objectif principal : sécurité et pharmacocinétique + rechercher la dose maximale tolérée Critères d’inclusion : patients ≥ 65 ans, inéligibles à un traitement intensif, première ligne, cytogénétique intermédiaire ou défavorable Phase d’escalade de dose Groupe A : vénétoclax + décitabine Groupe B : vénétoclax + azacitidine Groupe C : vénétoclax + décitabine + posaconazole Dans chaque groupe : 4 cohortes, escalade sur 6 jours, dose maximale allant de 400 mg/j à mg/j (1er cycle), puis dose maximale à partir du 2e cycle Puis phase d’extension Traitement jusqu’à perte de réponse ou effets indésirables rédhibitoires Prophylaxie du syndrome de lyse Patients hospitalisés la veille et au moins 24 h après la dose maximale de vénétoclax Les Coups de cœur D’après DiNardo CD et al., Lancet Oncol 2018;19(2):216-28, actualisé

5 Résultats Population : 57 patients inclus ; suivi médian : 12,4 mois (8,3-15,8) ; âge : 75 ans (69-80) ; 37 % de cytogénétique défavorable Événements indésirables Grade 3-4 : thrombopénie (47 %), neutropénie fébrile (42 %) Graves reliés au traitement : un tiers de neutropénie fébrile (groupes A et B) ; un tiers de pneumopathie (groupe C) 4 décès dans les 30 premiers jours ; 9 dans les 60 (3 progressions), 26 (46 %) durant le suivi Arrêt du traitement 75 % des patients (14 progressions, 13 raisons personnelles, 9 allogreffes) Réponse globale : 61 % de RC/RCi (66 % dans cytogénétique intermédiaire, 52 % défavorable) Durée médiane de la réponse : 8,4 mois (pour toute la population)/11 mois (groupes A + B) [voir aussi abstr. 890, ASH 2017] Survie globale médiane : 12,3 mois (pour toute la population)/15 mois (groupes A + B) Pas de syndrome de lyse/pas de toxicité limitant la dose du vénétoclax Les Coups de cœur D’après DiNardo CD et al., Lancet Oncol 2018;19(2):216-28, actualisé

6 Étude de phase II : luspatercept dans les MDS de bas risque
Contexte Étude de phase II : luspatercept dans les MDS de bas risque L’anémie : problème majeur dans les myélodysplasies (MDS) de bas risque 85 % des patients MDS sont anémiques 70 % des patients MDS sont de bas risque Impact négatif sur la survie (Platzbecker et al. Leuk Res 2012) Traitement : agents stimulant l’érythropoïèse (ASE : 30 à 50 % de répondeurs) et transfusions MDS : augmentation du GDF-11, érythropoïèse inefficace Luspatercept (anti-GDF-11) : favorise la différenciation terminale érythroïde Étude de phase I : efficacité chez des volontaires sains (Suragani et al. Nat Med 2014 ; Attie KM et al. Am J Hematol 2014) Étude de phase II multicentrique en 2 étapes 1re étape : recherche de la dose efficace 2e étape : extension pour les patients répondeurs Les Coups de cœur 2017

7 Schéma 2 groupes de patients
Groupe A : faibles besoins transfusionnels (< 4 CGR dans les 8 semaines et Hb < 10) Groupe B : forts besoins transfusionnels (≥ 4 CGR dans les 8 semaines) Critères d’inclusion : MDS IPSS faible ou intermédiaire-1 ou LMMC non proliférante, anémique avec ou sans besoin transfusionnel, patients âgés de 18 ans et plus Objectif principal Après 12 semaines de traitement : évaluation de l’amélioration hématologique érythroïde modifiée (HI-E) Objectifs secondaires Tolérance, amélioration des neutrophiles, plaquettes, temps pour obtenir la réponse, durée de la réponse, pourcentage d’indépendance transfusionnelle Procédure : 5 injections de luspatercept administré en s.c. pendant 21 jours, d’abord une phase d’escalade de dose (0,125 à 1,75 mg/kg) puis phase d’expansion (de 1 à 1,75 mg/kg) Si répondeurs : inclus dans la phase d’extension Les Coups de cœur D’après Platzbecker U et al., Lancet Oncol 2017;18(10): , actualisé

8 Résultats 58 patients inclus dans la première phase (escalade de dose et expansion) 32 patients inclus dans l’étude d’extension 63 % (IC95 : 48-76) d’HI-E sur les 51 patients traités avec des doses > 0,75 mg/kg 16 patients (38 %) sur 42 évaluables ont eu une indépendance transfusionnelle (> 8 semaines) Efficacité du luspatercept indépendamment de l’utilisation au préalable d’ASE HI-E corrélé à l’EPO-endogène Impact positif des sidéroblastes en couronne et de la mutation SF3B1 Bonne tolérance du traitement Des doses allant de 1 à 1,75 mg/kg sont retenues pour les études à venir EPO-endogène (UI/l) Hi-E (%) < 200 76 200 à 500 58 > 500 43 Les Coups de cœur D’après Platzbecker U et al., Lancet Oncol 2017;18(10): , actualisé

9 CPX-351 dans les LAM secondaires
Contexte CPX-351 dans les LAM secondaires Les chimiothérapies d’induction donnent généralement de moins bons résultats chez les sujets dont l’âge dépasse les ans CPX-351 Formulation liposomiale de cytarabine + daunorubicine (ratio à 5:1) Action synergique des 2 molécules au niveau de la cellule leucémique Essai de phase II, avantage du CPX-351 dans LAM secondaires sur la réponse, la survie sans événement et la survie globale (Lancet JE et al. Blood 2016) Essai de phase III uniquement pour les LAM secondaires Les Coups de cœur 2017

10 Schéma Objectif principal : survie globale
Critères d’inclusion LAM non antérieurement traitée, secondaire à Un traitement cytotoxique Un syndrome myélodysplasique (incluant les LMMC) traité ou non par hypométhylants ou une LAM avec anomalies cytogénétiques reliées aux MDS selon OMS 2016 Patients âgés de 60 à 75 ans, éligibles à un traitement intensif, 300 patients attendus Le nombre d’inductions et de consolidations dépendait de la réponse Bras A 2 inductions : CPX-351 (100 U/m2, J1, J3 et J5) + CPX-351 (100 U/m2, J1 et J3) 2 consolidations : CPX-351 (65 U/m2, J1 et J3) Bras B 2 inductions : “3 + 7” daunorubicine 60 mg/m2 + cytarabine 100 mg/m2 + “2 + 5” daunorubicine 60 mg/m2 + cytarabine 100 mg/m2 2 consolidations : “2 + 5” daunorubicine 60 mg/m2 + cytarabine 100 mg/m2 Les Coups de cœur D’après Lancet JE et al., J Clin Oncol (on line), actualisé

11 Résultats Population : 309 patients randomisés, les 2 bras étaient bien équilibrés Suivi médian : 13,7 mois Survie globale médiane : 9,56 mois pour CPX-351 versus 5,95 mois (HR = 0,69 ; p = 0,005) Survie sans événement : HR = 0,74 (p = 0,021) Réponse globale (RC + RCi) : 47,7 % versus 33,3 % (p = 0,016) Mortalité précoce à 60 jours : 13,7 % CPX-351 versus 21,2 % Effets indésirables de grade 3-5 : 92 % versus 91 % Les Coups de cœur D’après Lancet JE et al., J Clin Oncol (on line), actualisé

12 En résumé pour la pratique
L’association du vénétoclax aux agents déméthylants semble prometteuse chez les patients unfit ; attention aux cytopénies et à l’usage du posaconazole Le luspatercept représente un espoir pour les patients en échec ou non éligibles aux ASE Le CPX-351 s’est fait une place dans un sous-groupe de LAM particulièrement grave, quid de l’AMM en France ? Les Coups de cœur 2017