Cette étude a porté sur 204 malades de l’ATU sur 29 centres du FILO Cette étude a porté sur 204 malades de l’ATU sur 29 centres du FILO. Les patients.

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3 Cette étude a porté sur 204 malades de l’ATU sur 29 centres du FILO
Cette étude a porté sur 204 malades de l’ATU sur 29 centres du FILO. Les patients de ces centres ont tous été enregistrés. Soixante-trois patients étaient encore sous ibrutinib à 3 ans et 57 sur 63 ont été prélevés. Parmi les 57 patients étudiés, 30 avaient une lymphocytose clonale > 0,5 G/l et ont pu être étudiés en NGS. Les taux de lymphocytes normaux ont été étudiés. Aucune corrélation n’a été constatée entre progression sous ibrutinib et taux de CD4, CD8 ou NK. En revanche, 92 % des patients ont des CD4 > 250/mm3. Parmi les patients ayant évolué, les 5 sur 7 qui ont été traités par vénétoclax sont en bonne réponse.

4 Cette étude a porté sur 590 cas de LLC dans les 2 ans suivant le diagnostic. Les auteurs ont recherché del(17p) et mutations de TP53 en NGS (VAF > 1 %). Les mutations étaient considérées comme sous- clonales si inférieures à 15 %.

5 Mutations de Notch1 : mutations activatrices dans approximativement 10 % des LLC.
Mais Notch1 activé dans 50 % des LLC. Quelles sont les autres voies d’activation de Notch ? Mécanisme proposé pour la régulation FBW7 : s’auto-ubiquitine ce qui entraîne sa dégradation. USP28 dé-ubiquitine FBW7 et maintient ainsi son activité. Lorsque USP28 est diminué ou absent, FBW7 est donc auto-ubiquitiné, rapidement dégradé, et donc Notch1 n’est pas dégradé et reste actif.

6 Il a été montré que les mutations de Notch 1 annulent le bénéfice apporté par le rituximab au cours des immunochimiothérapies. En revanche, ce manque de bénéfice n’a pas été constaté avec l’obinutuzumab.

7 IKZF3 est muté au niveau d’un hotspot L162R
IKZF3 est muté au niveau d’un hotspot L162R. IKZF3 code pour le facteur de transcription Aiolos impliqué dans le développement B. Génération d’un modèle murin qui exprime la mutation de façon restreinte dans la lignée B pour étudier l’impact fonctionnel de la mutation. 1. L’étude du développement B en CMF et histologie montre une diminution des cellules de la zone marginale et une augmentation des folliculaires.

8 IKZF3 est muté au niveau d’un hotspot L162R
IKZF3 est muté au niveau d’un hotspot L162R. IKZF3 code pour le facteur de transcription Aiolos impliqué dans le développement B. Génération d’un modèle murin qui exprime la mutation de façon restreinte dans la lignée B pour étudier l’impact fonctionnel de la mutation. 2. L’étude des sites de liaison à l’ADN et des gènes cibles d’Aiolos dans les cellules B matures a été faite par CHIP-seq et a permis d’identifier des sites des gènes cibles communs impliqués principalement dans les signalisations du BCR ou la voie CXCR4.

9 IKZF3 est muté au niveau d’un hotspot L162R
IKZF3 est muté au niveau d’un hotspot L162R. IKZF3 code pour le facteur de transcription Aiolos impliqué dans le développement B. Génération d’un modèle murin qui exprime la mutation de façon restreinte dans la lignée B pour étudier l’impact fonctionnel de la mutation. 3. Le RNA-seq effectué sur cellules B matures a mis a évidence une expression différentielle de gènes, dont Myc, Irf4 et Cxcr4, qui sont des gènes cibles d’Aiolos, ce qui suggère un effet direct de la mutation sur l’expression de ces gènes cibles. 4. Les études fonctionnelles réalisées sur B matures montrent une meilleure réponse à la stimulation du BCR et une capacité de migration augmentée dans les cellules B mutantes.

10 Dans les 2 groupes, la MRD a été mesurée 3 mois après la fin de l’obinutuzumab, soit à 9 mois dans le premier groupe et à 21 mois dans le second. Ces résultats sont intéressants mais très préliminaires. Il ne s’agit que de 10 patients qui ont reçu 1 an d’ibrutinib et obinutuzumab dans un deuxième temps.

11 Le follow-up médian des 161 patients inclus dans l’étude était de 28,8 mois (4,4-46,6). Étude M (n = 99) : 36,9 mois (4,4-46,6) ; étude M (n = 62) : 19,0 mois (6,3-31,4). L’obtention d’une MRD inférieure à 10-4 à 24 mois est associée à une meilleure survie sans progression. Néanmoins, le follow-up est relativement court, et le nombre de patients faible. Ces résultats sont donc à confirmer.

12 Cytométrie à différents points de suivi
Cytométrie à différents points de suivi. La MRD considérée ici est la MRD dans le sang à 10-4. MRD par ASO PCR et la corrélation entre les 2 techniques est bonne. 90 % de concordance entre MRD sang et moelle, et compte tenu de l’absence d’un certain nombre de prélévements médullaires, le reste de l’étude a porté sur le sang. Le taux de MRD est le même quels que soient les marqueurs moléculaires de mauvais pronostic.

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18 IR est supérieur au FCR pour les patients avec des gènes des immunoglobulines non mutés mais pas pour les mutés.

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21 OAP : oedème aigü du poumon ; RG : réponse globale ; RC : réponse complète ; MO : moelle osseuse ; ACFA : arythmie complète par fibrillation auriculaire.

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