Pour l’instant, les études contenant du sorafénib et des traitements curatifs en palliatif, comparées à celles contenant ces traitements seuls, sont discordantes.

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2 Pour l’instant, les études contenant du sorafénib et des traitements curatifs en palliatif, comparées à celles contenant ces traitements seuls, sont discordantes. Cependant, une méta-analyse récente comparant chimioembolisation + sorafénib versus chimioembolisation seule dans les CHC intermédiaires ou avancés semble montrer un bénéfice du traitement combiné sur la survie (Zhang L et al., Plos ONE 2014). Cette étude a comparé l’inverse, c’est-à-dire l’association chimioembolisation + sorafénib par rapport au sorafénib seul. L’étude était poursuivie jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. Les caractéristiques étaient les suivantes : âge moyen 60 ans, 80 % d’hommes dans le bras C et 87 % dans le bras S, 68 % de cirrhoses, VHB positif 78,8 % dans le bras C et 71 % dans le bras S, 62 % Child A5 et 38 % Child A6 B7, 45 % AFP < 200 et 55 % ≥ 200, invasion vasculaire 72 % aucune ou Vp 1-2 et 28 % Vp 3-4, critères mUICC 38 % stade 3 et 62 % stade 4, n = 153 bras C et n = 167 bras S (analyse complète). Il n’y avait pas de différence de survie globale entre les 2 bras (critère de jugement principal). Il était rapporté une augmentation significative du temps jusqu’à progression, de la survie sans progression et du taux de réponse tumorale dans le bras C versus bras S. Les patients ayant eu une séance de CEAH avaient une médiane de survie de 8,8 mois versus 10,8 mois dans le bras S (p = 0,0242). Les 2 principales raisons pour ne faire qu’une seule séance étaient la progression tumorale (70) et les effets indésirables. Un bénéfice en termes de survie globale était constaté dans un sous-groupe de patients du bras C ayant plus de 2 séances de CEAH comparés aux patients du bras S. La tolérance était moins bonne dans le bras C que dans le bras S, avec plus d’effets indésirables graves, de grade ≥ 3 : statistiquement plus d’anorexie (7,2 % vs 1,2 %), d’augmentation des ASAT (27,5 % vs 4,8 %) et ALAT (20,3 % vs 3,6 %) et de la bilirubine (11,8 % vs 3,0 %) et plus d’ascite (11,8 % vs 4,2 %). Au total, cette étude est négative, même si certains sous-groupes pourraient bénéficier du double traitement.

3 Après un traitement à visée curative pour carcinome hépatocellulaire, la survie sans récidive est estimée à environ 30 % à 5 ans. Afin de diminuer ce risque important, une étude coréenne randomisée prometteuse a été publiée il y a 3 ans (Lee et al., Gastroenterology 2015), démontrant l’intérêt des cellules CIK “cytokine-induced killer“. Ces cellules sont des cellules T autologues ayant des propriétés NK (natural killer) et sont stimulées ex vivo avant d’être réinjectées au patient par voie intraveineuse. L’étude initiale a débuté en 2008 et a inclus 230 patients traités par résection chirurgicale, radiofréquence ou alcoolisation d’un carcinome hépatocellulaire de stade I ou II (traitement à visée curative). Tous les patients devaient être Child-Pugh A. Après réalisation du traitement à visée curative, les patients étaient randomisés en 2 bras : injection de cellules CIK (16 injections au total) ou placebo. Les premiers résultats ont été publiés dans l’étude citée ci-dessus. Le critère de jugement principal était la survie sans récidive. Les critères secondaires étaient la survie globale, le sécurité d’emploi et la survie spécifique au cancer. L’article de 2015 présentait les données à 52 mois, et la survie sans récidive était meilleure dans le bras immunothérapie par rapport au groupe contrôle (HR = 0,63 ; p = 0,01). L’étude présentée par les mêmes auteurs lors du congrès de l’EASL correspond à la prolongation de suivi. Alors que dans l’étude initiale le suivi médian était de 38 mois, les données présentées à Paris s’appuyaient sur un suivi quasiment double (68,5 mois). Quatre-vingt-neuf patients du bras immunothérapie et 73 du bras contrôle ont participé à l’étude de suivi étendu. À la randomisation, les caractéristiques des patients inclus étaient identiques dans les 2 bras, hormis pour la taille de la tumeur qui était légèrement plus importante dans le bras contrôle (2,3 cm contre 1,8 cm dans le bras immunothérapie ; p = 0,03) et le taux de plaquettes qui était également légèrement plus élevé dans le bras contrôle (141 G/l contre 117 G/l dans le bras immunothérapie ; p = 0,01). Le traitement à visée curative le plus utilisé était la radiofréquence (environ 60 % dans les 2 bras), suivie de la résection chirurgicale (environ 30 % dans les 2 bras). La survie globale à 90 mois était également meilleure dans le bras immunothérapie par rapport au bras contrôle, avec un HR de 0,33 (IC95 0,15-0,76 ; p = 0,006). En cas de récidive, le traitement le plus utilisé était la chimioembolisation (dans les 2 bras) suivie de la radiofréquence (dans les 2 bras). Cette étude de suivi confirme le bénéfice de l’injection de l’immunothérapie cellulaire après traitement à visée curative avec un effet prolongé dans le temps.

4 Le traitement du carcinome hépatocellulaire avancé (classé BCLC stade C) est actuellement en plein changement. Alors que le sorafénib (inhibiteur de tyrosine kinase) est la seule molécule ayant l’AMM en première ligne (sur la base de 2 essais randomisés dont l’essai SHARP, (Llovet et al., N Engl J Med 2008), plusieurs molécules sont en cours de développement et/ou d’autorisation. Après progression sous sorafénib, seul le régorafénib (un autre inhibiteur de tyrosine kinase) a l’AMM et améliore la survie globale en comparaison au placebo (160 mg/j, essai RESORCE, Bruix et al., Lancet 2017). Cependant, lors du congrès de l’EASL ont été présentées les données en population générale d’une étude espagnole (Fraile et al., abstr. PS-022) qui montrent que moins de 50 % des patients parviennent à maintenir une dose de régorafénib de plus de 120 mg/j de manière prolongée. Dans cette étude, la survie médiane depuis l’introduction du régorafénib était de 10 mois, avec une durée de traitement médiane de 3 mois. Au vu de la tolérance parfois mauvaise des inhibiteurs de tyrosine kinase, de nouvelles molécules sont attendues. Parmi les pistes prometteuses, l’immunothérapie a montré des résultats très encourageants avec le nivolumab (inhibiteur PD-1) dans l’étude CheckMate-040 (El-Khoueiry et al., Lancet 2017). L’étude CheckMate-040 est une étude ouverte non contrôlée ayant inclus des patients naïfs de traitement ou traités antérieurement par sorafénib. Lors du congrès de l’EASL ont été présentés les résultats actualisés de cette étude chez les patients ayant reçu antérieurement du sorafénib. Une attention particulière était portée à la possible réactivation virale B ou C (étant donné que l’immunothérapie peut, en théorie, déstabiliser un équilibre virus-hôte fragile) et à la survenue d’effets indésirables hépatiques, notamment de cytolyse médiée par l’immunité (hépatite auto-immune causée par le médicament). Cent cinquante-quatre patients ont été traités par nivolumab après une première ligne par sorafénib. Les principales caractéristiques étaient les suivantes : 32 patients avec hépatite C, 47 avec hépatite B et 75 non infectés. La grande majorité d’entre eux (89,6 %) avaient un CHC classé BCLC C, 28,6 % avec un envahissement vasculaire macroscopique et 71,4 % avaient des métastases extrahépatiques, 74 % avaient eu une progression sous sorafénib et 23,4 % avaient mal toléré ce traitement. Le délai médian de prise de sorafénib était de 3,8 mois. En termes d’efficacité, la survie globale était en médiane de 15,1 mois, 22 patients avaient une réponse complète ou partielle et 65 une maladie stable. Cinquante-neuf patients ont eu une progression et, comme attendu, une moins bonne survie (8,9 mois en médiane). Il n’y avait pas de différence d’efficacité du nivolumab selon la cause de l’hépatopathie, et le nivolumab n’avait pas d’effet significatif sur la charge virale B ou C. En termes d’effets antinéoplasiques, le taux d’alpha-fœtoprotéine (AFP) à l’inclusion (seuil fixé à 400 µg/l) n’était pas associé à la survie globale à 24 mois, soulignant que la réponse au nivolumab n’est pas influencée par le taux d’AFP. Dans cette étude, une attention particulière était portée aux effets indésirables hépatiques, le nivolumab pouvant être associé à la survenue de manifestations hépatobiliaires auto-immunes (hépatite, cholangite) et la plupart des patients avec carcinome hépatocellulaire avancé ayant une cirrhose sous-jacente. Des effets indésirables hépatiques n’étaient observés que dans 9,1 % des cas, et une toxicité de grade 3-4 n’était rapportée que dans 3,9 % des cas. Ce taux de 3,9 % était le taux le plus élevé de grade 3-4 parmi tous les effets indésirables rapportés. Comme attendu avec ce type de molécule, le délai médian d’apparition de la toxicité hépatique était de 6,1 semaines avec un intervalle interquartile de [2,1-12,1].

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