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Publié parRégine Paillard Modifié depuis plus de 10 années
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Désordres de la Coagulation dans le Sepsis Sévère
Quelles sont les anomalies ? Pourquoi y a-t’il des anomalies ? Ont-elles un rôle déterminant ? Y. Ozier, SARC CH Cochin, Univ. Paris V
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L’équilibre de la coagulation / 4 composantes
t-PA Antifibrinolyse Fibrinolyse PAI Plaquette Coagulation Endothelium Anticoagulation Fibrine Thrombine D’après F. Taylor, Semin Thrombosis Haemostasis 2001
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FT FT FT-VIIa Plaquette Coagulation Fibrine Thrombine
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Cytokines Pro-inflammatoires FT Monocyte FT-VIIa Plaquette Coagulation
Thrombine Cytokines Pro-inflammatoires
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FT-VIIa Plaquette Coagulation Thrombine Anticoagulation Endothelium
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Antithrombine Thrombine s R GAG Endotheliocyte
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Protéine C PC Thr Endotheliocyte Dégrade Facteur Va
Dégrade Facteur VIIIa Libération de t-PA Protéine C PC Thr Thrombomoduline EPCR Endotheliocyte
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FT-VIIa Plaquette Coagulation Fibrine Thrombine Anticoagulation Endothelium
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Sepsis & coagulation La faillite des systèmes régulateurs :
ATIII Consommation Synthèse diminuée (cytokines proinflammatoires) Pertes extravasculaires Protéolyse (élastase leucocytaire) Dysfonction hépatique … ? Protéine C Consommation Synthèse diminuée Pertes extravasculaires Défaut d’activation (cytokines proinflammatoires)
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Cytokines Pro-inflammatoires FT-VIIa PAI Plaquette Antifibrinolyse
Coagulation Fibrine Thrombine Fibrinolyse Anticoagulation t-PA Endothelium
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Thrombose Microvasculaire?
Sepsis et coagulation FT FT-VIIa Xa-Va IXa-VIIIa 1- Activation of coagulation FT-dépendante Thrombine Cytokines pro-inflammatoires 2- inhibition des systèmes anticoagulants naturels (AT, PC) Fibrino- formation 3- Fibrinolyse inefficace (hyperactivité PAI-1) Thrombose Microvasculaire?
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Activation de la coagulation dans le sepsis
20 40 60 80 F1 + 2, nmol/L FPA, ng/mL TAT, mg/L Controle Sepsis Sepsis sévère Choc septique Mavrommatis AC et al, CCM 2000
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Consommation des facteurs de coagulation dans le sepsis
Mavrommatis AC et al, CCM 2000
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Consommation des plaquettes et du fibrinogène dans le sepsis
Plaquettes (G/L) Fibrinogène (g/L) Mavrommatis AC et al, CCM 2000
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Activation systémique de la coagulation dans la microcirculation
Coagulation IntraVasculaire Disséminée
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Comment les perturbations de la coagulation joueraient-elles un rôle dans l’évolution fatale ?
Fibrinoformation Intra-microvasculaire Thrombose Ischémie, hypoxie ? Mort cellulaire Défaillance viscérale MORT
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Méningococcémie Faust, S. N. et. al. N Engl J Med 2001
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Coagulation, Inflammation et Sepsis
Collapsus Inflammation Défaillance viscérale Coagulation Thrombose Coagulation Inflammation Ischémie Radicaux oxydants MORT CT Esmon et al, Haematologica 1999
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La Thrombine : Agoniste cellulaire multifonctions
Plaquettes Ly Coagulation Monocytes TM-PC -PS TAFI NO IL-6, IL-8 TNFa Mol.adhésion Thrombine Polynucléaires PMN Fibroblastes Cellules musculaires lisses Prolifération Migration extravasculaire
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Antithrombin III stimulates prostacyclin (PGI2) production by endothelial cells
inhibits platelet aggregation Vasodilatation inhibits TNFa synthesis by monocytes inhibits reactive O2 species and elastase production by granulocytes PGI2 inhibits neutrophil adhesion to endothelium
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AT receptor/ syndecan-4 GAG
Antithrombin inhibits nuclear factor B in human monocytes and vascular endothelial cells R LPS IL6 Signal transduction cascade TF AT receptor/ syndecan-4 GAG NFB Transcription factor mRNA IL6 TF C. Oelschlager et al, Blood 2002
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Protéine C Agent anti-coagulant, anti-inflammatoire, anti-apoptotique
TNF PCa ICAM-1 Transduction du signal E-selectin VCAM-1 Gènes pro-apoptotiques Gènes anti-apoptotiques NFB Protéines d’adhésion Fractalkine C. Endothéliale Joyce DE et al, J Biol Chem 2001
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Les Modulateurs de la Coagulation dans le Sepsis Sévère
Très bon marqueurs pronostiques Les modèles expérimentaux de sepsis grave montrent une réduction de la mortalité en cas d‘administration d‘ATIII, de PCa, ou de TFPI Les études cliniques de phase II suggèrent que les modulateurs de la coagulation (ATIII, PCa, TFPI) réduisent la mortalité dans le sepsis sévère
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Initial ATIII level : Best laboratory predictor of death in patients with septic shock
Survivants Morts F. Fourrier et al, Chest 1992
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Les Modulateurs de la Coagulation dans le Sepsis Sévère
Très bon marqueurs pronostiques Les modèles expérimentaux de sepsis grave montrent une réduction de la mortalité en cas d‘administration d‘ATIII, de PCa, ou de TFPI Les études cliniques de phase II suggèrent que les modulateurs de la coagulation (ATIII, PCa, TFPI) réduisent la mortalité dans le sepsis sévère
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Efficacy of Antithrombin III Supplementation in Animal Models of Fulminant Escherichia coli Endotoxemia or Bacteremia T.E. Emerson et al - Am J Med 1989; 87: 3B-25S Rats 20 40 60 80 100 20 40 60 80 100 Baboons * Percent survival Saline 25 U/kg 50 U/kg 100 U/kg 250 U/kg Saline Low-dose ATIII High-dose ATIII (n=124) (n=20) (n=45) (n=20) (n=124)
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Les Modulateurs de la Coagulation dans le Sepsis Sévère
Très bon marqueurs pronostiques Les modèles expérimentaux de sepsis grave montrent une réduction de la mortalité en cas d‘administration d‘ATIII, de PCa, ou de TFPI Les études cliniques de phase II suggèrent que les modulateurs de la coagulation (ATIII, PCa, TFPI) réduisent la mortalité dans le sepsis sévère
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Antithrombin in severe sepsis : Meta-analysis of phase II trials B
Antithrombin in severe sepsis : Meta-analysis of phase II trials B. Eisele et al. (Intensive Care Med 1998;24:663-72) 100 80 Antithrombin III (n=60) 60 Rel. frequency (%) Placebo (n=62) 40 20 10 20 30 Survival (days)
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Les grandes études prospectives multicentriques randomisées en double insu
2001 PROWESS 1690 patients Drotrécogine alfa (activée) analogue recombinant de la PCa KyberSept 2314 patients Antithrombine 2003 OPTIMIST 1754 patients Tifacogine analogue recombinant du TFPI
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KyberSept Survie globale à 90 j (en intention de traiter)
ATIII KyberSept Survie globale à 90 j (en intention de traiter) 20 40 60 80 100 Survival (%) p=0.45 Placebo (n=1157) AT III (n=1157) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Time on study (days) JAMA 2001; 286: BL Warren et al, JAMA 2001
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Efficacy of recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis (PROWESS)
Mortalité 24,7% 30,8% Réduction absolue de mortalité : 6,1% Réduction du risque relatif de décès : 19,4% 1 vie sauvée pour 16 patients traités G Bernard et al, NEJM 2001
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rhPCa : Une efficacité dépendante du risque
SM Banks et al, CCM 2003
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PROWESS: analyse de sous-groupes
Ely, Crit Care Med 2003;31:1:12-19 n Organ dysfunctions Reduction in mortality %
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Complications hémorragiques
G. Bernard et al, CCM 2003,7: Steingrub et al. Crit Care Med 2003; 30:A423 « serious bleeding » Placebo 2,0 % Drotrecogine alpha 3,5 % p = 0,06 Saignement intracrânien, ou mettant la vie en danger, 3CGR 2j consécutifs
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Risque hémorragique et PCa
Limiter les procédures invasives avant/pendant perfusion Arrêt perfusion 2h avant et reprise 12h après procédure invasive Début de perfusion (1er jour) Thrombopénie <30 000/mm3, INR > 2, TCA>2xN Risque de saignement (polytrauma,…) Méningite
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Pourquoi la PCa a « marché » et pas l’ATIII ?
1- Design de l’étude KYBERSEPT ? 2- Effet profibrinolytique de la PCa ? 3- Effet anti-apoptotique de la PCa ?
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KyberSept Survie globale à 90 j (sans héparine)
ATIII KyberSept Survie globale à 90 j (sans héparine) 20 40 60 80 100 Survival (%) p=0.03 Placebo (n=346) AT III (n=352) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Time on study (days) JAMA 2001; 286: BL Warren et al, JAMA 2001
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Groupe des patients avec CIVD sans héparine
Placebo ATIII p Mortalité à 28J 40,0% 25,4% 0,024 Mortalité à 90J 50,4% 34,3% 0,015
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Does heparin keeps antithrombin away from its cellular binding sites ?
Circulating heparin LPS IL6 Signal transduction cascade TF AT receptor/ syndecan-4 GAG NFB Transcription factor mRNA IL6 TF
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Pourquoi la PCa a marché et la PC pourrait ne pas marcher ?
Dysfonction endothéliale Expression altérée de la Thrombomoduline EPCR Absence d’activation de la PC
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En résumé (1) Au cours du sepsis, il existe une activation systémique de la coagulation dans la microcirculation L’état pro-coagulant est entretenu par une inefficience des systèmes anticoagulants endogènes et une inhibition de la fibrinolyse. L’endothélium acquiert des propriétés procoagulantes et antifibrinolytiques et/ou perd ses propriétés anti-coagulantes et pro-fibrinolytiques. Le déséquilibre de la balance coagulo-lytique du sepsis est induit par des médiateurs de la réaction immuno-inflammatoire
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En résumé (2) L’abaissement des taux d’AT et de PC sont de bons marqueurs pronostiques à la phase initiale L’apport exogène d’inhibiteurs naturels de la coagulation diminue la mortalité des modèles animaux
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En résumé (3) L’efficacité de la PCa recombinante a été démontrée chez les malades présentant un risque important de décès. Les mécanismes ne sont pas identifiés avec certitude L’utilisation de la PCa recombinante est associée à une augmentation du risque hémorragique, particulièrement en cas de facteur favorisant Pas de démonstration d’un effet favorable de l’AT, notamment en cas de co-administration d’héparine, mais effet bénéfique possible en l’absence d’héparine
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