Analgésie multimodale et kétamine: pourquoi? comment?

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1 Analgésie multimodale et kétamine: pourquoi? comment?
Marcel Chauvin Service d ’Anesthésie Réanimation Hôpital Ambroise Paré 9 av. Charles de Gaulle Boulogne

2 Kétamine - Pourquoi? Hyperalgésie périopératoire Récepteurs NMDA

3 Douleur postopératoire = Douleur inflammatoire
Hyperalgésie Périphérique Centrale Inflammation Sensibilisation du SNC

4 Relation intensité de stimulation/réponse douloureuse

5 Hyperalgésie péricicatricielle

6 Mécanismes de l’hyperalgésie cicatricielle et péricicatricielle

7 Cordons post de la moelle
Activation SP Glu Activation: forte intensité ou fréquence élevée (windup) Présynaptique CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Glu SP AMPA NMDA Glum NK1 Ca2+ Mg2+ Ca2+ Postsynaptique

8 Cordons post de la moelle
Activation SP Glu Activation: forte intensité ou fréquence élevée (windup) Présynaptique CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Glu SP AMPA NMDA Ca2+ PLC IP3 RE Glum NK1 Mg2+ Ca2+ Ca2+ Postsynaptique

9 Cordons post de la moelle
Activation Activation: forte intensité ou Fréquence élevée (windup) Présynaptique CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Glu Glu SP SP AMPA NMDA Glum Trk B NK1 Mg2+ AD PLC EP Ca2+ AMPc DAG Ca2+ Ca2+ PKA PKC Postsynaptique

10 Cordons post de la moelle
Modulation: sensibilisation centrale Présynaptique Glu SP CSVD CCVD AMPA NMDA PKC MAPK Postsynaptique

11 Modification Ab Chronicisation Neuroplasticité DCPC PKA Ca2+ NO
Neurotrophines Cytokines PKA Ca2+ NO Chronicisation DCPC Neuroplasticité

12 Variabilité interindividuelle de l’hyperalgésie secondaire postop
Stubhaug et al. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:

13 clinique de l’hyperalgésie péricicatricielle
Implication clinique de l’hyperalgésie péricicatricielle Increases Postoperative pain ? Postoperative periincisional hyperalgesia Opioid requirements Residual pain after 6 months (De Koch et al. Pain 2001) Still present three months after surgery (Ilkjaer et al. Pain 2000)

14 Relation surface d’hyperalgésie et douleur à 6 mois
Eisenach. Reg Anesth Pain Med 2006;31:1-3.

15 Cordons post de la moelle
Activation Activation: forte intensité ou Fréquence élevée (windup) Kétamine et sensibilisation centrale Présynaptique CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Glu Glu SP SP AMPA NMDA Kétamine Glum Trk B NK1 Mg2+ AD PLC EP Ca2+ AMPc DAG Ca2+ Ca2+ PKA PKC Postsynaptique

16 Cordons post de la moelle
Activation Activation: forte intensité ou Fréquence élevée (windup) Kétamine et sensibilisation centrale Présynaptique CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Glu Glu SP SP AMPA NMDA Kétamine Glum Trk B NK1 Mg2+ AD PLC EP Ca2+ AMPc DAG Ca2+ PKA PKC Postsynaptique

17 Kétamine – Réduction de l’hyperalgésie péricicatricielle
Stubhaug et al. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:

18 Kétamine: antihyperalgésique et non antinociceptive Relation intensité de stimulation/réponse douloureuse Antinociceptif Antihyperalgésique

19 5 métaanalyses Schmid et al. Pain 1999;82:111-25.
McCartney et al. Anesth Analg 2004;98: Elia N, Tramer MR. Ketamine and postoperative pain – a quantitative systematic review of randomised trials. Pain 2005;113:61-70. Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E. Perioperative ketamine for acute postoperative pain (Review). The Cochrane Collaboration, 2006. Himmelseher, Durieux. Ketamine for perioperative pain management. Anesthesiology 2005;102:

20 5 métaanalyses Effets de la kétamine  5 t1/2b Analgésie préventive
Schmid et al. Pain 1999;82: McCartney et al. Anesth Analg 2004;98: Elia N, Tramer MR. Ketamine and postoperative pain – a quantitative systematic review of randomised trials. Pain 2005;113:61-70. Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E. Perioperative ketamine for acute postoperative pain (Review). The Cochrane Collaboration, 2006. Himmelseher, Durieux. Ketamine for perioperative pain management. Anesthesiology 2005;102: Effets de la kétamine  5 t1/2b Analgésie préventive par la prévention de l’hyperalgésie postopératoire

21 Kétamine Elia, Tramer. Pain 2005;113:61-70.

22 Kétamine Elia, Tramer. Pain 2005;113:61-70.

23 Kétamine – Métaanalyse Bell et al. 2006.
Epargne morphinique: WMD = 16 mg, IC 95% = -20,-12 mg. Réduction des nausées et vomissements. Pas de bénéfices à dépasser la dose de 30mg/24 h.

24 Epidural 0.25 mg/kg S(+)-ketamine preop and ropivacaine Knee arthroplasty
Himmelseher et al. Anesth Analg 2001;92:1290-5

25 Kétamine: bénéfices sur la fonction en chirurgie orthopédique

26 Intraoperative small-dose ketamine Anterior cruciate ligament repair
* * Passive first flexion Day 1 *P < 0.05 vs. Control Ket: 0.15 mg/kg Menigaux et al. Anesth Analg 2000;90:

27 Walking activity after arthroscopic meniscectomy
* Day 1 * P < 0.05 Ket: 0.15 mg/kg Menigaux et al. Anesth Analg 2001;93:606-12

28 PTG – Bloc fémoral/48 h + kétamine IV (3 µg. kg-1
PTG – Bloc fémoral/48 h + kétamine IV (3 µg.kg-1.min-1 perop, puis 1,5 µg.kg-1.min-1/48h) – Morphine PCA Angle de flexion à 90° Adam et al. Anesth Analg 2005;100:

29 des douleurs chroniques
Kétamine: prévention des douleurs chroniques postchirurgicales

30 G1: Control G3: IV intraop Ket (0.5 mg/kg 4 µg.kg-1.min-1) *P < 0.05 No residual pain at 6 months in the G3 group De Kock et al. Pain 2001;92:

31 Kétamine IV + APD - Thoracotomie
Suzuki et al. Anesth Analg 2006;105:111-9.

32 Facteurs de variabilité de l’hyperalgésie centrale
Individuels (génotype?). Sexe (♀>♂)?, âge (< 60 ans)? Préopératoires: hyperalgésie préopératoire, douleur (durée, intensité), morphinique. Peropératoires: type de chirurgie, dose de morphinique.

33 Relation intensité de stimulation/réponse douloureuse Morphiniques

34 Dose effect on hyperalgesia
Fentanyl Dose effect on hyperalgesia 100 200 300 400 500 600 0 µg/kg J +3 -1 +1 +2 NaCl +5 +4 Paw-pressure (g) 100 200 300 400 500 600 4 x 20 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 100 200 300 400 500 600 4 x 40 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 4 x 60 µg/kg Fentanyl J +3 -1 +1 +2 +5 +4 minutes -120 120 240 Time 360 days 480 Paw-pressure (g) 100 200 300 400 500 600 4 x 80 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 minutes -120 120 240 Time 360 days 480 100 200 300 400 500 600 4 x 100 µg/kg minutes -120 120 240 Time 360 J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 days 480 100 200 300 400 500 600 Célèrier et al. Anesthesiology 2000;92:

35 Dose effect on hyperalgesia
Fentanyl Dose effect on hyperalgesia 100 200 300 400 500 600 0 µg/kg J +3 -1 +1 +2 NaCl +5 +4 Paw-pressure (g) 100 200 300 400 500 600 4 x 20 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 100 200 300 400 500 600 4 x 40 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 Hyperalgésie Tolérance aiguë 4 x 60 µg/kg Fentanyl J +3 -1 +1 +2 +5 +4 minutes -120 120 240 Time 360 days 480 Paw-pressure (g) 100 200 300 400 500 600 4 x 80 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 minutes -120 120 240 Time 360 days 480 100 200 300 400 500 600 4 x 100 µg/kg minutes -120 120 240 Time 360 J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 days 480 100 200 300 400 500 600 Célèrier et al. Anesthesiology 2000;92:

36 Remifentanil- versus desflurane- based anesthesia
* P < 0.05 P < 0.05 versus desflurane Guignard et al. Anesthesiology 2000;93:

37 Remifentanil-induced hyperalgesia Human pain model
High current density (2 Hz, 66 ± 13 mA) Remifentanil: 0.05 and 0.1 µg.kg-1.min-1 Koppert et al. Pain 2003;106:91-9.

38

39 Morphiniques et sensibilisation centrale
Présynaptique Glutamate - + Morphiniques Chirurgie NOS COX 2 NO PG + R µ PKC + R NMDA Ca2+ Postsynaptique

40 Morphiniques et sensibilisation centrale - Kétamine
Présynaptique Glutamate - + Morphiniques Chirurgie NOS COX 2 NO PG + R µ PKC + R NMDA Kétamine Ca2+ Postsynaptique

41 Seuils nociceptifs – Von Frey Zone péricicatricielle
Rémif 0.05 µg.kg-1.min-1 Rémif 0.40 µg.kg-1.min-1 Rémif 0.40 µg.kg-1.min-1 + Ket: 2 µg.kg-1.min-1/48 h * P < 0.01 Joly et al. Anesthesiology 2005;103: Laparotomy

42 Synergistic interaction ketamine/Morphine
Alvarez et al. Anesthesiology 2003;99:969-75

43 40 études, 2385 patients dont 1336 ont reçu de la kétamine EVA au repos Effets analgésiques significatifs: bolus IV perfusion IV voie péridurale Effets non significatifs pour la kétamine associée à la morphine en PCA IV. Subramaniam et al. Anesth Analg 2004;99:

44 - Morphine: 0.1 mg/kg within a 25- to 30-min period and VAS > 6/10
- 22%/1088 patients Group MS = three IV boluses of 30 µg/kg of morphine - Group MK = three boluses of 15 µg/kg of morphine µg/kg of ketamine Anesth Analg 2003;96:789-95

45 Morphine titration – Ketamine or nefopam
Ketamine 10 mg Nefopam 20 mg Placebo over 12 min Kapfer et al. Anesth Analg 2005;100:

46 Fentanyl-induced tolerance in ICU Reversion with « small-dose » ketamine
Ket 1.6 µg.kg-1.min-1 Fen MDZ Eilers et al. Anesth Analg :213-4.

47 Small-dose ketamine (2 µg. kg-1. min-1/J1 puis 1 µg
Small-dose ketamine (2 µg.kg-1.min-1/J1 puis 1 µg.kg-1min-1/J2) Morphine PCA – ICU patients Mobilization Guillou et al. Anesth Analg 2003;97:843-7.

48 Tolérance de la kétamine à doses faibles dans des protocoles d’analgésie postopératoire
Hémodynamique: pas d’effet Respiratoire: pas d’effet ou effet antagoniste morphinique Nausées et vomissements: pas d’effet ou diminution Somnolence Fonction cognitive Mémorisation

49 Kétamine -Hallucinations
53 études, 16 en préventif Incidence des hallucinations - rare si AG : NNH = 257 ou infini - fréquente si patient éveillé ou sédaté: NNH = 21-35 Elia, Tramer. Pain 2005;113:61-70.

50 Kétamine humeur, cognition, mémoire
Tests cognitifs améliorés (Mortero 2001) Chirurgie ambulatoire, kétamine peropératoire Meilleure humeur, moins de troubles cognitifs Protection de l ’humeur des déprimés (Kudoh 2002) Patients déprimés sévères, opérés Kétamine peropératoire 1 mg/kg Amélioration transitoire (J1, J3 NS) des scores de dépression Modification de la mémoire ? Implication R-NMDA dans la mémorisation Kétamine racémique peut compromettre la concentration et la mémoire

51 Kétamine, mémorisation et cognition
Aucun impact détectable de la kétamine 0.5 mg/kg puis 5 µg perop puis 2 µg.kg-1.min-1 pendant 48 heures. Joly et al. Anesthesiology 2005;103:

52 Kétamine, mémorisation et cognition
Comme pour tous les malades, rechercher: troubles sensoriels (visuels, auditifs) dysphories cauchemars hallucinations Aucun impact détectable de la kétamine 0.5 mg/kg puis 5 µg perop puis 2 µg.kg-1.min-1 pendant 48 heures. Joly et al. Anesthesiology 2005;103:

53 Analgésie multimodale et kétamine
Comment?

54 Major abdominal surgery Intraoperative single vs. repeated ket
Argiriadou et al. Anesth Analg 2004;98:1413-8

55 Pas d’étude comparant kétamine perop vs. per + postopératoire
Kétamine per et postopératoire? Pas d’étude comparant kétamine perop vs. per + postopératoire

56 Kétamine - Indications
Chirurgies mineures (bolus perop) Interventions chirurgicales nécessitant des doses fortes de morphinique - Interventions chirurgicales se compliquant de douleurs chroniques: thorax, amputations, seins Patients ayant une tolérance aiguë morphinique Patients prenant des morphiniques en préopératoire Patients douloureux en préopératoire Subramaniam et al. Anesth Analg 2004;99:

57 Ket: 0,075 mg/kg + 1 µg.kg-1.min-1 = 30 ng/ml
Suzuki et al. Anesthesiology 2005;101:

58 Kétamine IV - Posologie
Peropératoire: - bolus IV de 0,15 - 0,50 mg/kg - perfusion IV de 2 µg.kg-1.min-1 Postopératoire: - perfusion IV de 0,5 - 2µg.kg-1.min-1 durant 24 à 48 h - PCA IV (bolus de 0,5 à 1 mg)

59 Kétamine IV - Posologie
Peropératoire: - bolus IV de 0,15 - 0,50 mg/kg - perfusion IV de 2 µg.kg-1.min-1 Postopératoire: - perfusion IV de 0,5 - 2µg.kg-1.min-1 durant 24 à 48 h - PCA IV (bolus de 0,5 à 1 mg) NE PAS ADMINISTRER LA KETAMINE PAR VOIE PERIDURALE, IT ou PERINEURALE RISQUE DE NEUROTOXICITE (chlorobutanol)

60 Conclusion Kétamine: prévention de l’hyperalgésie périopératoire d’origine centrale secondaire aux morphiniques +++ et à la chirurgie (effet partiel et plus discuté). Administration peropératoire: effet prolongé postopératoire. Poursuite de l’administration en postopératoire dans le cadre de protocoles d’analgésie (pas de preuve): - résultats encourageants dans les premières études - peu d’effets indésirables

61 Rivat et al. Anesthesiology 2002;96:381-91.

62 Néfopam – Prévention de l’hyperalgésie morphinique
Tirault et al. Anesth Analg 2006;102:110-7.

63 Digit Symbol Substitution Test (DSST) Backward Digit Test (BDT)
Joly et al. Anesthesiology (submitted)

64 Morphine: 0.1 mg/kg within a 25- to 30-min period
and VAS > 6/10 22%/1088 patients Ketamine: 0.25 mg/kg Anesth Analg 2003;96:789-95

65 PTG – Bloc fémoral/48 h + kétamine IV (3 µg/kg/min perop, puis 1,5 µg/kg/min/48h) – Morphine PCA
* * * * * * Morphine (mg) * * * P < 0.03 Adam et al. Anesth Analg 2005 (in press)

66

67 Kétamine IV et morphine péridurale
Gastrectomie (n = 121) Mor péri perop Ket IV perop Douleur à la mobilisation 12 h après le chirurgie Ket: 1 mg/kg 8 µg.kg-1.min-1 Aida et al. Anesthesiology 2000;92: