Le mirikizumab (miri) est un inhibiteur sélectif de la sous-unité p19 de l’interleukine (IL)-23. Cette biothérapie a démontré son efficacité et.

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5 Le mirikizumab (miri) est un inhibiteur sélectif de la sous-unité p19 de l’interleukine (IL)-23. Cette biothérapie a démontré son efficacité et sa tolérance dans une étude d’induction de 12 semaines dans la rectocolite hémorragique (RCH). Cette étude présentait les données d’entretien à 52 semaines. Les patients atteints de RCH active (score de Mayo endoscopique 2 ou 3), ayant reçu en induction du mirikizumab et répondeurs à la semaine 12, étaient randomisés dans la phase d’entretien en 2 groupes : mirikizumab 200 mg toutes les 4 ou 12 semaines. Les patients ont été suivis pendant 52 semaines. L’objectif principal était la rémission à S52 définie par un score de rectorragie nul, un score de fréquence des selles à 0 ou 1 et un score endoscopique à 0 ou 1. Parmi les patients inclus, 52,7 % avaient déjà reçu un traitement biologique. À la semaine 52, 46,8 % des patients du groupe traité toutes les 4 semaines et 37,0 % des patients du groupe traité toutes les 12 semaines étaient en rémission ; 57,4 % et 47,8 % avaient obtenu une cicatrisation endoscopique, respectivement. À la fin du suivi, seuls 3 effets indésirables (EI) sévères ont été rapportés. Un seul patient dans le bras 12 semaines a arrêté le traitement en raison d’EI. Les effets les plus fréquents étaient : une aggravation de la RCH, des maux de tête, des infections respiratoires supérieures et des arthralgies. Le mirikizumab a une efficacité durable, avec une bonne tolérance.

6 Cette étude de “preuve de concept” explore une nouvelle voie de modulation de l’inflammation.
La molécule ABX464 a des propriétés anti-inflammatoires impactant l’expression de miR-124 ; cette propriété avait été préalablement montrée dans des études sur le VIH. Il s’agit des résultats d’un essai de phase IIa, chez des patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH) modérée à sévère, intolérants ou réfractaires aux traitements actuellement disponibles. Les patients ont été inclus dans 15 centres européens, dont 2 centres français. Trente-deux patients ont été randomisés (2:1) et ont reçu soit l’ABX464 à la dose de 50 mg par voie orale soit un placebo pendant 8 semaines. Le critère d’évaluation principal était la tolérance et les critères secondaires : rémission (selon le score de Mayo total), réponse clinique, réponse endoscopique et rémission histologique. Une endoscopie et des biopsies étaient réalisées à J0 et J56. Après l’induction, les patients pouvaient participer à une phase d’entretien de 52 semaines en ouvert. Vingt-neuf patients ont complété la phase d’induction : 20 dans le groupe ABX464 et 9 dans le groupe placebo. Le profil de sécurité était bon, aucun effet indésirable sévère n’a été rapporté. La tolérance était comparable à celle des études dans le VIH. Les résultats sur les critères d’efficacité à la semaine 8 sont présentés sur la diapositive. Vingt-deux patients ont été inclus dans la phase en ouvert de 52 semaines. Les résultats préliminaires montraient une amélioration des scores de Mayo partiels (clinique) et de la calprotectine. Conclusion : cette étude préliminaire permet de confirmer la bonne tolérance de cette nouvelle classe de molécule par voie orale sur 8 semaines. L’amélioration clinique et biologique observée par rapport au placebo sera évaluée dans un essai de phase IIb.

7 L’étrasimod est une molécule orale, modulatrice des récepteurs sphingosine-1-phosphate (S1P). L’étude OASIS est un essai contrôlé randomisé de phase II ayant inclus 156 patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH) modérée à sévère. Il a été démontré que l’étrasimod à la dose de 2 mg/j était efficace pour induire une réponse et une rémission clinique (ClinicalTrials.gov identifier : NCT ) à la semaine 12. La communication orale montrait les données endoscopiques et histologiques à la semaine 12. Les patients étaient randomisés en 3 groupes : étrasimod 1 mg (n = 52), 2 mg (n = 50) ou placebo (n = 54). L’activité endoscopique était déterminée à l’inclusion et à la semaine 12, avec une lecture centralisée, et les biopsies ont été analysées en aveugle selon l’index de Geboes. La cicatrisation muqueuse était définie par l’association d’une réponse endoscopique (score de Mayo ≤ 1) et d’une rémission histologique (score de Geboes < 2,0). La réponse endoscopique était significativement supérieure dans le groupe étrasimod 2 mg par rapport au placebo (43,2 versus 16,3 %, respectivement ; p = 0,003), ainsi que la réponse histologique (31,7 versus 10,2 % ; p = 0,006) et la rémission histologique (19,5 versus 6,1 % ; p = 0,027). Une cicatrisation muqueuse était observée chez 19,5 et 4,1 % des patients traités par étrasimod 2 mg et placebo, respectivement (p = 0,010). Les résultats n’étaient pas significatifs dans le groupe étrasimod 1 mg. À noter que cette étude montrait une corrélation (coefficient Kappa) faible entre la rémission endoscopique (score de Mayo endoscopique 0) et la cicatrisation histologique (score de Geboes < 2,0).

8 L’upadacitinib (UPA) est un inhibiteur sélectif de JAK1
L’upadacitinib (UPA) est un inhibiteur sélectif de JAK1. Son efficacité clinique dans la rectocolite hémorragique (RCH) a été démontrée dans une étude de phase II (ACHIEVE), chez des patients en échec des traitements conventionnels ou d’anti-TNF (1). L’étude présentée à l’ECCO 2019 évaluait spécifiquement l’efficacité de la molécule sur les critères endoscopiques et histologiques. Dans cette étude, 250 patients ayant une RCH active cliniquement et endoscopiquement (score de Mayo 2 ou 3) ont été randomisés en 5 groupes et recevaient de l’UPA à la dose de 7,5, 15, 30 ou 45 mg ou un placebo. La réponse endoscopique était définie par un score de Mayo 0 ou 1, la rémission endoscopique par un score de Mayo 0 ; la réponse et la rémission histologiques étaient évaluées par le score de Geboes. La réponse histologique était définie par une diminution du score de Geboes, et la rémission histologique par un score de Geboes < 2,0. À la semaine 8, une association dose-réponse a été observée pour tous les critères d’évaluation cités. La proportion de patients en réponse endoscopique, rémission endoscopique, réponse histologique et rémission histologique était significativement supérieure au placebo (p < 0,05) dans les groupes UPA 30 mg et 45 mg. Référence 1. Sandborn WJ et al. Efficacy and safety of upadacitinib as an induction therapy for patients with moderately to severely active ulcerative colitis: data from the phase 2b study U-ACHIEVE (UEGW abstr. OP195). United European Gastroenterol J. 2018;6(suppl 1).

9 Le tofacitinib, petite molécule anti-JAK, a obtenu en 2018 une AMM dans la rectocolite hémorragique (RCH), bientôt disponible en France, en attente de remboursement. Son efficacité a été démontrée dans un essai de phase III (OCTAVE) contrôlé randomisé chez des patients atteints de RCH modérée à sévère. Les patients qui ont reçu le tofacitinib 10 mg x 2/j pendant les 8 semaines d’induction et qui étaient non répondeurs pouvaient entrer dans une phase d’extension ouverte et recevaient du tofacitinib à la dose de 10 mg x 2/j pendant 8 semaines supplémentaires. Les données à 3 ans chez ces patients non répondeurs à l’induction étaient présentées dans cette communication. Les patients qui n’étaient pas répondeurs à S16 ont été sortis de l’étude. Chez les répondeurs tardifs, la réponse et la rémission clinique ainsi que la cicatrisation endoscopique étaient analysées à 12, 24 et 36 mois. Résultats : chez les 295 patients non répondeurs à S8, 148 patients (51 %) ont eu une réponse clinique à 16 semaines. Parmi eux, 72, 61 et 54 % maintenaient une réponse clinique à M12, M24 et M36. Les patients répondeurs à S16 ont été suivis pendant 3 ans ; environ 45 % des patients étaient en rémission à chaque évaluation (figure A), et une cicatrisation muqueuse était obtenue chez 57, 53 et 51 % à M12, M24 et M36 respectivement (figure B). Une analyse par sous-groupes selon l’exposition antérieure aux anti-TNF montrait les mêmes tendances au cours du temps, quelle que soit l’exposition. De façon intéressante, l’efficacité à M12 chez les patients répondeurs tardifs était comparable aux taux d’efficacité observés chez les répondeurs à S8 qui recevaient la même dose d’entretien. En conclusion, 2 messages sont à retenir pour notre future pratique avec le tofacitinib : efficacité comparable chez les patients exposés ou non aux anti-TNF ; le traitement peut être maintenu jusqu’à la semaine 16 en cas de non-réponse à la semaine 8.

10 La ciclosporine actuelle est efficace dans la rectocolite hémorragique (RCH) dans les formes graves, mais elle s’accompagne d’effets systémiques majeurs. Les auteurs ont donc testé une nouvelle galénique comprenant une seule prise orale et une libération tissulaire colique avec des taux circulants moindres et donc moins d’effets systémiques. Dans cette étude, les patients ayant une RCH minime à modérée ont été randomisés en 2 groupes : ciclosporine (ST-0529) ou placebo. Les patients pouvaient être traités par 5-amino-salicylés (5-ASA) ou immunosuppresseur. Le critère d’analyse principal était la rémission clinique à la semaine 4 définie par un sous-score clinique ≤ 2 sans item > 1 et un score de rectorragie ≤ 1. Dans cette étude, tant pour la rémission que la réponse clinique, la ciclosporine n’était pas plus efficace que le placebo. En analysant uniquement les patients en activité modérée (93 patients), les taux de rémission clinique étaient significativement plus élevés sous ciclosporine (35 versus 17 % ; p = 0,049). Les effets indésirables étaient numériquement comparables dans les 2 groupes, mais 4 infections ont été rapportées dans le groupe ciclosporine (3 pyélonéphrites).

11 Plusieurs travaux expérimentaux ont identifié les propriétés anti-inflammatoires de la curcumine sur l’épithélium intestinal. Un essai thérapeutique multicentrique français, coordonné par l’équipe de Clermont-Ferrand, a évalué le bénéfice de la curcumine en prévention de la récidive postopératoire (RPO) de la maladie de Crohn (MC). Les malades recrutés avaient été opérés d’une résection iléocæcale et recevaient en postopératoire précoce (dans les 2 premières semaines) un traitement par azathioprine à la dose de 2,5 mg/kg/j, un traitement par curcumine 3 g/j administré par voie orale ou un placebo. Le critère de jugement principal était le taux de RPO endoscopique > i2 à 6 mois par relecture centralisée. Une analyse intermédiaire avait été planifiée après que 50 % des 122 malades planifiés ont été recrutés. Les auteurs ont présenté cette analyse intermédiaire qui a conduit à interrompre l’étude puisque les taux de RPO > i2 n’étaient pas différents entre les 2 bras et qu’il existait même davantage de RPO sévères (> i2) dans le bras curcumine.

12 La nutrition entérale (NE) exclusive est une option thérapeutique très efficace en traitement d’induction de la maladie de Crohn (MC) pédiatrique. Elle pose toutefois des problèmes d’acception et de tolérance. Un essai contrôlé randomisé multicentrique, comparant la NE exclusive par Modulen® à une NE partielle associée à un régime (apportant 50 % de la ration calorique) aux propriétés anti-inflammatoires sur l’hôte et le microbiote (appauvri en graisses animales et graisses saturées, taurine, blé, fer, émulsifiants, maltodextrine, carraghénanes et sulfites ; et enrichi en fruits, légumes et amidon résistant), a été conduit dans des centres pédiatriques canadiens et israéliens. Les enfants (6-18 ans) recrutés avaient une MC active, définie par un score PCDAI ≥ 10 et des biomarqueurs (protéine C réactive [CRP], ou VS ou calprotectine fécale) élevés. Le critère de jugement principal était la tolérance à 6 semaines, définie par l’interruption du traitement ou le refus de poursuivre ou une mauvaise observance. L’essai était positif, avec une tolérance de 97,5 % dans le bras NE partielle + régime et de 73,7 % dans le bras NE exclusive. En termes d’efficacité, il n’existait pas de différence entre les 2 bras de randomisation. Cet essai démontre pour la première fois qu’une NE non exclusive est mieux tolérée et aussi efficace qu’une NE exclusive en traitement de la MC pédiatrique.

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14 La prise en charge d’une iléite de maladie de Crohn (MC) compliquée d’un abcès reposait sur une chirurgie à froid, après traitement médical adapté (antibiothérapie, drainage radiologique, support nutritionnel, etc.). Depuis quelques années, la place d’un traitement conservateur, avec recours aux anti-TNF sans chirurgie, a émergé. Ce travail du Groupe d’étude thérapeutique des affections inflammatoires du tube digestif (GETAID) avait pour objectif d’évaluer l’efficacité d’une stratégie conservatrice en débutant un anti-TNF après résolution de l’abcès par un traitement médical (antibiotiques pendant 2 semaines ± drainage radiologique). Avant de débuter un traitement par adalimumab (ADA), une IRM devait confirmer la disparition de l’abcès. Le critère de jugement principal était le succès du traitement par ADA à 6 mois, défini par : l’absence de corticothérapie dans les 3 premiers mois de traitement anti-TNF, l’absence de récidive d’abcès, l’absence de résection intestinale et l’absence de rechute de la MC. Au total, 117 patients ont été évalués. À 6 mois, le taux de succès de la stratégie conservatrice était de 74 %. Les taux de récidive d’abcès et de recours à la chirurgie étaient de 9 %. Deux facteurs indépendants influençaient le résultat : le tabagisme actif et l’existence d’un hypersignal T2 en IRM.

15 En 2017, l’étude CALM démontrait qu’une stratégie d’optimisation basée sur des marqueurs objectifs d’inflammation au cours de la maladie de Crohn (MC) permettait d’obtenir de meilleurs taux de rémission profonde, avec une réduction du recours aux corticoïdes, une diminution significative du nombre d’hospitalisations, et était coût-efficace. Toutefois, une telle stratégie de “contrôle serré” chez des patients atteints de MC précoce permet-elle d’impacter l’histoire naturelle de la maladie ? Pour cela, les auteurs de ce travail se sont intéressés au devenir à long terme (médiane de suivi : 3 ans) des patients inclus dans l’étude CALM et ayant obtenu une rémission endoscopique (CDEIS < 4 sans ulcération profonde) ou profonde (CDAI < 150, CDEIS < 4, absence de corticothérapie pendant plus de 2 mois) à la fin de l’étude CALM. Le critère de jugement principal correspondait à un critère composite reflétant la progression de la maladie : apparition de fistule/abcès (localisation luminale ou anopérinéale), d’une sténose, d’une hospitalisation ou recours à la chirurgie. Dans cette étude, 122 patients étaient analysés (dont 50 % initialement randomisés dans le bras “contrôle serré”). Les patients qui étaient en rémission endoscopique ou profonde à 1 an étaient ceux qui avaient significativement moins de complications à long terme, et cela indépendamment du bras de randomisation initial.

16 Il s’agit d’une étude de “vraie vie” espagnole rapportant l’efficacité du golimumab (GLM) dans une vaste cohorte multicentrique de 193 patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH) [43 % de pancolites, 53 % de patients naïfs d’anti-TNF]. Les patients inclus devaient tous avoir eu au moins une induction par GLM et avoir été suivis au minimum pendant 12 mois. Cent quatre-vingt-treize patients étaient éligibles. Au cours du suivi, 108 patients ont arrêté le GLM (56 % des cas), dont 58 % pour non-réponse primaire, 32 % pour perte de réponse secondaire et 10 % pour des effets indésirables. Dans 40 % des cas, il s’agissait d’infections et dans 16 % des cas de complications dermatologiques. En analyse multivariée, seule une durée courte de la maladie était associée à une efficacité plus durable de la molécule (p = 0,008). L’utilisation préalable d’anti-TNF ou l’utilisation d’immunosuppresseur concomitante n’était pas associée significativement à une réponse soutenue plus importante.

17 Les données prospectives concernant le golimumab (GLM) dans la rectocolite hémorragique (RCH) sont rares. Dans ce travail allemand, les auteurs ont souhaité évaluer la productivité au travail (WPAI) et la qualité de vie (IBDQ), à 3 mois et 2 ans, de patients atteints de RCH ayant débuté un traitement par GLM. Sur une cohorte de 287 patients, 212 déclaraient être travailleurs actifs (à plein temps : 52 %) et pouvaient donc être analysés. La RCH était modérée ou sévère dans 61 et 17 % des cas respectivement, et 44 % des patients étaient sous corticoïdes. Vingt-quatre mois après le début du traitement, il existait une diminution significative de l’absentéisme moyen (−23,7 ± 41,8 %), de l’incapacité de travail (−30,7 ± 30,9 %), et une amélioration de la qualité de vie.

18 Suite à la démonstration de l’efficacité du golimumab (GLM) en traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) modérée à sévère dans des essais de phase III, qui a permis l’obtention de son AMM, des données observationnelles, dites de “vraie vie”, sont maintenant recueillies pour évaluer l’effet de ce traitement en population. Les premiers résultats de la cohorte internationale GO OBSERVE portant uniquement sur la phase d’induction ont été communiqués. Les données d’efficacité concernaient 88 sur 102 patients inclus évaluables à l’issue de la phase d’induction (semaine 14) et celles de tolérance concernaient l’ensemble de la cohorte. À noter que les scores PRO2 et de qualité de vie étaient saisis directement par les patients. Les résultats observés correspondaient aux données attendues selon la littérature.

19 Chez des patients ayant une maladie de Crohn (MC) luminale réfractaire à l’ensemble des traitements disponibles, il peut être discuté de reprendre un traitement par infliximab (IFX), quel que soit le motif de son interruption (réaction d’intolérance, inefficacité). Cette stratégie a déjà fait l’objet de plusieurs séries rétrospectives observant une bonne efficacité et une tolérance acceptable. Le Groupe d’étude thérapeutique des affections inflammatoires digestives (GETAID) a conduit une étude de cohorte multicentrique prospective évaluant l’efficacité et la tolérance d’un retraitement à distance (> 6 mois) par IFX chez ces patients en impasse thérapeutique. Le critère de jugement principal était le taux de succès à la semaine 26 défini par un score CDAI < 150 sous IFX, en l’absence d’autre intervention thérapeutique (corticothérapie, chirurgie, autre biothérapie). Des dosages pharmacocinétiques (anticorps anti-IFX et taux résiduels d’IFX) étaient réalisés à S26. Le taux de succès était de 37 % pour l’ensemble de la cohorte, sans différence selon le motif d’arrêt initial de l’IFX (perte de réponse ou intolérance) ; 36 % des malades avaient une réaction d’intolérance pendant le schéma de réinduction (5 mg/kg aux semaines 0-4-8). Les paramètres pharmacocinétiques, que ce soit la présence d’anticorps anti-IFX à l’inclusion ou le taux résiduel d’IFX à S8, n’étaient pas des facteurs prédictifs de succès ou d’échec de la stratégie.

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21 Les anti-TNF et le védolizumab (VDZ) sont les seules biothérapies ayant une indication dans la rectocolite hémorragique (RCH). Ces traitements sont remboursés en première ligne dans tous les pays européens, sauf en France pour le VDZ. Les auteurs présentaient ici les résultats de la première étude “face-à-face” comparant le VDZ à l’adalimumab (ADA), dans la prise en charge de la RCH modérée à sévère (score de Mayo : 6-12), en échec de traitements conventionnels (25 % d’échecs avec un anti-TNF). Il s’agissait d’une étude prospective multicentrique contrôlée, randomisée, en double aveugle. Le VDZ (n = 383) et l’ADA (n = 386) étaient administrés aux posologies classiques de leur AMM. Aucune optimisation de dose n’était autorisée durant le déroulement de l’étude. Le critère de jugement principal était la rémission clinique définie par un score de Mayo ≤ 2 à 1 an. Les résultats démontrent la supériorité du VDZ par rapport à l’ADA concernant l’objectif principal (rémission clinique) et la cicatrisation muqueuse (sous-score de Mayo ≤ 1) ; en revanche, il n’existait pas de différence significative concernant les taux de rémission clinique sans corticoïdes, avec une tendance numérique en faveur de l’ADA, 21,7 versus 12,6 % (NS). Le profil de tolérance était satisfaisant dans les 2 groupes. Cette étude pourrait permettre au VDZ de venir se positionner et être remboursé, en France, en première ligne de traitement de la RCH.

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23 L’ustékinumab (UST) est efficace en induction et en traitement d’entretien dans la maladie de Crohn (MC). En entretien, les doses recommandées sont de 90 mg/s.c. toutes les 8 à 12 semaines. Cependant, en pratique clinique, de nombreux patients sont en échec secondaire. Les patients ayant eu une optimisation, avec un rapprochement des injections toutes les 4 semaines, suivis dans les centres du GETAID, ont été évalués rétrospectivement. Quatre-vingt-sept patients ont été inclus. L’évolution à court terme (délai médian : 2,1 mois) montrait 55 % de réponses et 31 % de rémissions cliniques. À moyen terme (délai médian : 8,2 mois), 33 % des patients avaient une réponse durable et 24 %, une rémission sans corticoïdes. Dans cette étude, 97 % des patients initialement inclus étaient en échec d’anti-TNF et 76 % avaient reçu 2 lignes d’anti-TNF. En analyse multivariée, 3 facteurs étaient associés à une meilleure réponse à court terme : une atteinte colique (HR = 3,14 ; p = 0,04), un phénotype non sténosant et non perforant (HR = 4,95 ; p = 0,01) et une durée longue d’UST avant optimisation (HR = 3,2 ; p = 0,043). Des effets indésirables ont été rapportés pour 12 % des patients, et 4 infections sévères ont été colligées.

24 Dans l’essai UNIFI ayant démontré l’efficacité de l’ustékinumab (UST) sur le placebo en traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) modérée à sévère, des données endoscopiques et histologiques ont été recueillies à l’inclusion et à la semaine 8. L’objectif de cette étude complémentaire était d’évaluer la rémission endoscopique (RE) – définie par un sous-score de Mayo 0-1 –, la rémission histologique (RH) – définie par un score de Geboes < 2,0 (absence d’érosion ou d’ulcération, absence de destruction des cryptes et un infiltrat épithélial de neutrophiles occupant < 5 % des cryptes) – et la rémission histo-endoscopique. Il existait une association forte entre la RE et la RH : 79 % des patients sans RE n’avaient pas de RH, alors que 77 % des patients en RE étaient aussi en RH.

25 L’ustékinumab (UST) a montré son efficacité dans la maladie de Crohn (MC) [UNITI 1 et 2, ImmunITI] et est maintenant utilisé dans cette indication. UNIFI est l’essai randomisé qui évalue l’efficacité de l’UST dans la rectocolite hémorragique (RCH) modérée à sévère. Les résultats avaient montré qu’une perfusion i.v. d’UST (6 mg/kg ou 130 mg en i.v.) était significativement plus efficace que le placebo à S8 pour induire une rémission clinique. Les patients répondeurs à l’induction et ayant reçu l’UST (diminution du score de Mayo ≥ 30 % et ≥ 3 points par rapport à l’induction) étaient randomisés à nouveau en 3 groupes (UST 90 mg/8 sem./s.c. ou 90 mg/12 sem./s.c. ou placebo) dans l’étude d’entretien. Le critère d’analyse principal était le taux de rémission (score de Mayo < 3, sans sous-score > 1) à la semaine 44. Dans cette étude, 523 patients ont été randomisés. Près de 1 patient sur 2 était en échec d’anti-TNF et/ou de védolizumab. Les taux de rémission clinique étaient significativement plus élevés sous UST. Ces résultats restaient significatifs chez les patients naïfs ou en échec préalable à une biothérapie. Il en était de même pour la cicatrisation endoscopique, avec un effet significativement plus favorable sous UST que sous placebo. Les taux de calprotectine fécale s’élevaient clairement sous placebo par rapport à l’UST dès la 8e semaine après le début du traitement d’entretien. De même, pour l’élévation du score de Mayo. Aucun effet indésirable particulier n’a été rapporté par rapport aux études dans la MC.

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27 De nouvelles options thérapeutiques sont nécessaires chez les patients atteints de maladie de Crohn (MC) présentant des lésions anopérinéales (LAP) réfractaires aux anti-TNF. Jusqu’ici, aucune étude dédiée n’avait évalué l’efficacité de l’ustékinumab (UST) dans cette indication. Les objectifs étaient d’évaluer l’efficacité de l’UST sur les LAP dans une cohorte française multicentrique, et de déterminer les facteurs associés au succès de la biothérapie. Une étude française multicentrique observationnelle (BioLAP) a été menée dans les centres du Groupe d’étude thérapeutique des affections inflammatoires du tube digestif (GETAID). Les critères d’inclusion étaient : patients ayant une MC sous UST avec, à l’instauration, une LAP active ou inactive (mais ayant un antécédent de drainage ou de suppuration datant de moins de 10 ans par rapport à l’instauration de la biothérapie). Chez les patients ayant une LAP active à l’instauration, le succès de la biothérapie était défini par l’efficacité clinique à 6 mois du traitement, sans recours à un traitement médical (antibiotiques ou topiques locaux) ou chirurgical (drainage de suppuration, dilatation de sténose, stomie de décharge ou amputation abdominopérinéale) de LAP. Chez les patients qui avaient une LAP inactive à l’instauration, la récidive de la maladie périnéale était définie par une poussée anopérinéale et/ou par le recours à un traitement médical ou chirurgical de LAP. Résultats : 21 centres français ont participé, permettant d’inclure 207 patients, dont 63,8 % de femmes et 31 % de fumeurs actifs. À l’instauration de la biothérapie, l’ancienneté de la MC était de 14 ans en moyenne, 95,2 % des patients avaient reçu des immunosuppresseurs, 98 % avaient reçu au moins 1 anti-TNF et 28 % avaient été traités par védolizumab. Les patients avaient eu en moyenne 2,8 chirurgies antérieures de LAP. Chez les 148 patients avec une LAP active à l’instauration, le succès était atteint chez 56/148 (37,8 %) des patients. Les sétons étaient retirés avec succès chez 29/88 (33 %) des patients. En analyse multivariée, le seul facteur favorable au succès de l’UST était l’absence d’optimisation du traitement (OR = 2,52 ; IC95 : 1,15-5,56 ; p = 0,01). Parmi les 59 patients ayant une LAP inactive à l’instauration, 13/59 (22 %) ont eu une récidive de la maladie périnéale, avec un suivi moyen de 25 semaines. Conclusion : l’UST semble être une option thérapeutique encourageante chez les patients atteints de MC avec LAP réfractaires. Ces résultats et la place de l’UST par rapport aux autres biothérapies dans la stratégie thérapeutique doivent être confirmés par des analyses prospectives ultérieures.

28 De nouvelles options thérapeutiques sont nécessaires chez les patients atteints de maladie de Crohn (MC) et ayant des lésions anopérinéales (LAP) réfractaires aux anti-TNF. Jusqu’ici, aucune étude dédiée n’avait évalué l’efficacité du védolizumab (VDZ) dans cette indication. Les objectifs étaient d’évaluer l’efficacité du VDZ sur les LAP dans une cohorte française multicentrique et de déterminer les facteurs associés au succès de la biothérapie. Une étude française multicentrique observationnelle (BioLAP) a été menée dans les centres du Groupe d’étude thérapeutique des affections inflammatoires du tube digestif (GETAID). Les critères d’inclusion des patients étaient une MC sous VDZ avec, à l’instauration, une LAP active ou inactive (mais ayant un antécédent de drainage ou de suppuration datant de moins de 10 ans par rapport au début de l’instauration de la biothérapie). Chez les patients ayant une LAP active à l’instauration, le succès de la biothérapie était défini par l’efficacité clinique à 6 mois du traitement, sans recours à un traitement médical (antibiotiques ou topiques locaux) ou chirurgical (drainage de suppuration, dilatation de sténose, stomie de décharge ou amputation abdominopérinéale). Chez les patients qui avaient une LAP inactive à l’instauration, la récidive de la maladie périnéale était définie par une poussée anopérinéale et/ou par le recours à un traitement médical ou chirurgical de LAP. Résultats : 17 centres français ont participé, permettant d’inclure 151 patients dont 67,5 % de femmes et 27 % de fumeurs actifs. À l’instauration de la biothérapie, 94,7 % des patients avaient reçu des immunosuppresseurs, 80,8 % avaient reçu au moins 2 anti-TNF et 6,6 % avaient été traités par ustékinumab. Les patients avaient eu en moyenne 2,4 chirurgies antérieures de LAP. Chez les 102 patients ayant une LAP active à l’instauration, dont 59,8% avec séton, le succès était atteint chez 23/102 (22,5 %) patients. Les sétons étaient retirés avec succès chez 9/61 (15 %) des patients. En analyse multivariée, le facteur favorable au succès du VDZ était l’absence d’antibiotique à l’instauration (OR = 4,12 ; IC95 : 1,06-15,98 ; p = 0,02), et le nombre antérieur d’anti-TNF ou autres biothérapies antérieures ≥ 3 (OR = 0,13 ; IC95 : 0,02-1,09 ; p = 0,01) était un facteur défavorable au succès du VDZ . Parmi les 49 patients ayant une LAP inactive à l’instauration, 15/49 (30,6 %) ont eu une récidive de la maladie périnéale après 26 semaines en moyenne, 11/49 (22,4 %) ont reçu un traitement médical et/ou chirurgical à visée anopérinéale. Conclusion : le succès modéré et les récidives de la maladie périnéale sous VDZ dans la MC soulèvent la question de l’efficacité des anti-intégrines sur le canal anal. Ces résultats doivent être confirmés par des analyses prospectives ultérieures.

29 Les données concernant la sécurité d’emploi du védolizumab (VDZ) pendant la grossesse sont rares. Dans une récente série belge (1), incluant peu de patientes, une alerte concernant le taux de fausses couches et de malformations avait été rapportée, mais aucun groupe témoin n’avait été étudié. Un registre européen a colligé l’évolution de grossesses sous VDZ et les a comparées à celles de patientes traitées par anti-TNF et à un groupe de patientes atteintes de MICI sans biothérapie. Quatre-vingt-neuf patientes ont reçu du VDZ (au moins 1 perfusion) pendant la grossesse. Aucune augmentation du risque de fausses couches ou de malformations n’a été rapportée dans ce travail entre les 3 groupes. Une augmentation du risque de prématurité était noté entre le groupe VDZ et le groupe témoin sans biothérapie. Cependant, en ajustant en fonction de l’activité clinique à la conception, ce risque n'était plus retrouvé. Il s’agit de données rassurantes, mais seul un tiers des patients continuaient le VDZ au-delà de la 24e semaine ; il est donc impossible de savoir si l’innocuité de la molécule est généralisable. Référence 1. Moens A et al. Outcome of pregnancies in female patients with inflammatory bowel diseases treated with vedolizumab. J Crohns Colitis 2019;13(1):12-8.

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31 Avoir une stratégie proactive correspond à optimiser la dose d’anti-TNF chez des patients cliniquement en rémission pour maintenir un taux thérapeutique. La stratégie réactive consiste à optimiser le traitement en fonction des taux résiduels chez des patients en échec thérapeutique. Deux études randomisées chez l’adulte ont comparé ces 2 stratégies (TAXIT, TAILORIX) sans démontrer d’efficacité de la stratégie proactive. L’essai randomisé PAILOT a comparé ces 2 stratégies (proactive versus réactive) dans la maladie de Crohn (MC) pédiatrique. Après une induction classique par adalimumab (ADA), les patients étaient randomisés à la semaine 4. Dans le bras proactif, les patients étaient optimisés pour maintenir un taux résiduel d’ADA ≥ 5 µg/ml. Les patients du groupe réactif étaient optimisés en fonction des taux résiduels, si l’activité clinique ou biologique était prouvée. Les enfants étaient surveillés jusqu’à la semaine 72. Les taux de rémission clinique sans corticoïdes et de survie cumulée sans rechute étaient significativement plus importants dans la stratégie proactive. Les taux de patients ayant une protéine C réactive (CRP) durablement normale ou une calprotectine normale étaient significativement plus importants dans la stratégie proactive. Ainsi, il s’agit de la première étude démontrant un intérêt dans une stratégie proactive chez l’enfant. Le seuil choisi (5 µg/ml) est le plus rapporté dans la littérature comme prédictif d’une réponse clinique à l’ADA, même si les recommandations nord-américaines actuelles proposent un taux à 7,5 µg/ml (1). Référence 1. Vande Casteele N et al. American Gastroenterological Association Institute Technical Review on the role of therapeutic drug monitoring in the management of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2017;153(3): e6.

32 De plus en plus de données appuient l’utilisation du monitoring pharmacologique en situation de perte de réponse secondaire sous anti-TNF. Cependant, le bénéfice qu’apporterait une utilisation “proactive” de ces dosages (pTDM) reste largement controversé. L’objectif de ce travail était d’évaluer le bénéfice clinique et endoscopique d’une telle stratégie. Deux cent quarante patients atteints de MICI, recevant de l’infliximab (IFX) en traitement d’entretien, ont été prospectivement inclus (cohorte en ouvert). Les non-répondeurs primaires étaient exclus. Juste avant la 4e perfusion d’IFX, puis toutes les 2 perfusions, étaient dosés les taux résiduels d’IFX, avec recherche d’Ac anti-IFX. En cas de nécessité, la posologie d’IFX était augmentée pour être dans la fourchette thérapeutique souhaitée (maladie de Crohn [MC] : 3-7 µg/ml ; rectocolite hémorragique [RCH] : 5-10 µg/ml). Un groupe témoin était constitué d’une seconde cohorte rétrospective (patients traités par IFX, sans monitoring pharmacologique). Les critères de jugement étaient : le recours à la chirurgie, la nécessité d’hospitalisation ou l’interruption de l’IFX (perte de réponse ou intolérance). Dans cette étude, 240 patients ont été inclus (pTDM = 57 ; MC : 75 %). L’optimisation était plus fréquente dans le groupe pTDM (74 versus 26 % ; p < 0,001). Dans la cohorte “proactive”, il y avait moins de chirurgies, et davantage de cicatrisation muqueuse. Les taux d’hospitalisation et d’arrêt d’IFX étaient similaires dans les 2 cohortes. Deux facteurs indépendants de cicatrisation muqueuse étaient identifiés : le pTDM (OR = 3,26 [1,68-6,31]) et le cotraitement par immunosuppresseur (OR = 2,44 [1,36-4,36]). Le pTDM était également un facteur indépendant de moindre recours à la chirurgie (OR = 0,36 [0,13-0,95]).

33 De nombreux auteurs ont suggéré l’existence d’une association entre les taux résiduels d’infliximab (IFX) et la fermeture des fistules anopérinéales, avec des seuils plus élevés que pour les formes luminales. Dans une étude incluant 117 patients, Yarur et al. (1) ont démontré que les taux médians d’IFX étaient significativement plus élevés en cas de fermeture des fistules (15,8 versus 4,4 µg/ml). Le seuil de 10,1 µg/ml était associé à une évolution favorable. Dans cette étude post-hoc de l’essai ACCENT-2, les auteurs ont dosé les taux résiduels d’IFX à S2, S6 et S14, et ont recherché une corrélation entre ces taux et la fermeture des fistules à S14. Si les taux à S2 n’étaient pas différents entre les groupes ayant ou non obtenu une fermeture des fistules, ils étaient significativement plus élevés à S6 et S14. En revanche, aucun cut-off n’était rapporté dans ce travail. En analyse multivariée, seul le taux d’IFX à S14 était associé à la fermeture des fistules à S14. Ces données suggèrent qu’une optimisation précoce en cas de taux résiduels bas d’IFX pourrait améliorer la probabilité de fermeture des fistules. Référence 1. Yarur AJ et al. Higher infliximab trough levels are associated with perianal fistula healing in patients with Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2017;45(7):

34 L’étude PRECISION est un essai prospectif qui avait pour objectif d’évaluer l’intérêt du monitoring des taux résiduels de l’infliximab (IFX) selon un algorithme prédéfini, chez des patients atteints de maladie de Crohn (MC) ou de rectocolite hémorragique (RCH), pour prévenir la perte de réponse. Dans cette étude, 80 patients (dont 66 atteints de MC) en rémission clinique (HBI ≤ 4 ou score partiel de Mayo ≤ 2), ayant un traitement d’entretien par IFX, étaient randomisés en 2 groupes : “contrôle” avec poursuite de l’IFX à l’identique, sans adaptation de dose, ou “monitoring” où la dose d’IFX administrée était modifiée en fonction des taux résiduels pour maintenir un taux > 3 µg/ml. La rémission biologique était définie par un taux de protéine C réactive (CRP) < 5 mg/l et un taux de calprotectine fécale < 250 µg/g. La perte de réponse clinique était définie par un score HBI > 4 et un score partiel de Mayo > 2 à 2 visites consécutives. À 1 an, les taux de rémission clinique étaient significativement plus importants dans le groupe “monitoring”. À noter que dans le sous-groupe de patients souffrant de MC, avec atteinte anopérinéale, on assistait à une réouverture des fistules chez les patients “désescaladés” pour atteindre un taux résiduel d’IFX de 3 µg/ml, suggérant la nécessité de taux plus élevés dans cette atteinte particulière.

35 L’essai TAILORIX (D’Haens G et al, Gastroenterology 2018;154(5): e1) n’avait pas démontré de bénéfice du therapeutic drug monitoring (TDM) proactif comparativement à la stratégie classique en traitement de la maladie de Crohn (MC) par une combothérapie à base d’infliximab (IFX). Les données pharmacologiques après optimisation de la dose d’IFX ont fait l’objet d’une étude ancillaire ayant pour objectif d’évaluer l’impact de ce changement de dose sur les données pharmacologiques sur le taux résiduel d’IFX (TRI) et pharmacodynamiques sur le taux de rémission endoscopique à la semaine 54. Parmi les résultats à retenir : après optimisation, l’obtention d’un TRI > 10,8 mg/l était prédictive d’une rémission endoscopique à S54, avec une sensibilité de 96 % et une spécificité de 36 % ; cette relation dose-réponse n’était observée qu’après la 3e perfusion à dose optimisée ; l’optimisation était associée à une baisse du taux de calprotectine fécale. Pour la pratique, l’optimisation d’un traitement par IFX au cours de la MC permet de diminuer le taux de calprotectine et est prédictive d’une rémission endoscopique quand un TRI > 10,8 mg/l est obtenu.

36 Les MICI de localisation colique sont associées à un risque accru de cancer colorectal (CCR) qui justifie un dépistage coloscopique spécifique. Toutefois, il existe des différences entre les recommandations émises par les différentes sociétés savantes, en particulier en ce qui concerne l’intervalle entre 2 examens de surveillance. L’impact du délai sur la survie n’a jamais été étudié. Les auteurs ont analysé la base de données de l’Ontario (Canada), identifiant patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH), diagnostiqués depuis 1994 et suivis pendant au moins 8 ans ; 383 (0,7 %) ont eu un CCR au cours du suivi. Les cancers ont été définis à faible risque lorsque le pourcentage de survie était > 5 ans, et à haut risque pour un pourcentage de survie < 5 ans. De plus, les cancers de stades I, IIa, III et IIIa étaient classés à faible risque et les cancers de stades IIb, IIc, IIIb, IIIc et IV à haut risque. Les patients non surveillés avaient un diagnostic de CCR à haut risque plus élevé, ce qui avait un impact direct sur la mortalité. En analyse multivariée, un intervalle inférieur à 4 ans entre 2 examens était associé à une réduction de la mortalité à 15 ans, avec un OR = 0,406 (IC95 : 0,199-0,829 ; p = 0,0133).

37 À l’heure où le suivi des patients atteints de MICI tend à être le moins invasif possible, le recours à l’échographie dans la rectocolite hémorragique (RCH) semble pertinent. Dans ce travail, les auteurs ont souhaité évaluer la place de l’échographie dans le suivi de patients atteints de RCH traités par anti-TNF. Les sujets inclus étaient issus d’une cohorte prospective observationnelle de 224 patients : TRUST&UC (TRansabdominal UltraSonography of the bowel To monitor disease activity in subjects with Ulcerative Colitis). Les paramètres évalués étaient cliniques (score SCCAI), biologiques (CRP, calprotectine fécale) et échographiques : épaisseur pariétale du côlon descendant (N < 3 mm) et du sigmoïde (N < 4 mm), hypervascularisation en signal Doppler. Soixante-cinq patients ont été inclus. À la semaine 6, 61,5 % des patients avaient une réponse au traitement. Sur 44 patients qui étaient encore sous anti-TNF à S6, 47,7 % et 34,4 % avaient une normalisation et une diminution de l’épaisseur pariétale colique en échographie, respectivement. Les patients chez qui persistait un hypersignal Doppler à S6 et S12 avaient une activité clinique plus élevée que les autres.

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