Chapitre VII Nouvelles approches Dr Olivier Mir (Villejuif)

Présentation au sujet: "Chapitre VII Nouvelles approches Dr Olivier Mir (Villejuif)"— Transcription de la présentation:

1 Chapitre VII Nouvelles approches Dr Olivier Mir (Villejuif)

2 Récepteur de facteur de croissance
Nouvelles approches 173 Cibler la voie des MAP-kinases : inhibition de RAS (1) Essai de phase I de l’AMG 510, inhibiteur de KRAS G12C Mécanisme d’action KRAS G12C : * 13 % des adénocarcinomes bronchiques * 3 % des CCR * 1 à 3 % des tumeurs solides P Récepteur de facteur de croissance Shc PI3K Sos Grb2 KRAS G12C pTEN AMG 510 BRAF La mutation KRAS G12C est retrouvée dans environ 13 % des adénocarcinomes bronchiques et 1 à 3 % des autres tumeurs solides, mais aucun traitement approuvé ne cible cette mutation. L’AMG 510 est une nouvelle petite molécule qui inhibe spécifiquement et irréversiblement KRAS G12C. AKT MEK Phase I : 29 patients évaluables Pas de DLT ni de toxicité G4 Escalade de dose en cours mTOR ERK Prolifération – Invasion – Métastases – Inhibition d’apoptose Congrès américain d’oncologie clinique D’après Fakih M al., abstr. 3003, actualisé

3 Cibler la voie des MAP-kinases : inhibition de RAS (2)
Nouvelles approches 174 Cibler la voie des MAP-kinases : inhibition de RAS (2) Essai de phase I de l’AMG 510, inhibiteur de KRAS G12C Données d’activité dans les CBNPC KRAS G12C 5 RP sur 10 patients (4 confirmées) 5 patients toujours sous traitement MS MS MS MS RP RP RP Cette étude de phase I a évalué l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'efficacité d'AMG 510 chez des patients adultes atteints de tumeurs solides portant une mutation KRAS G12C, localement avancées ou métastatiques. Vingt-deux patients ont été inclus dans les 3 premières cohortes de dose (6 CBNPC, 15 CCR, 1 appendice). La plupart des patients (n = 17) avaient reçu ≥ 3 lignes de traitement antérieures. De façon remarquable, aucun EI lié au traitement n'a été signalé. L’activité est marquée par 5 RP et 5 SD chez les patients atteints de CBNPC, et 12 SD sur 19 patients atteints de cancers digestifs (CCR ou appendice). L’AMG 510 est particulièrement bien toléré aux doses testées et a montré une activité antitumorale lorsqu'il a été administré en monothérapie à des patients atteints de tumeurs solides mutantes KRAS G12C. La dose maximale tolérée n'a pas encore été déterminée, et l’escalade de dose se poursuit. RP RP Patients recevant l’AMG 510 Par ailleurs : 12 MS sur 19 cancers digestifs (CCR ou appendice) traités Efficacité clinique, pas d’EI lié au traitement : poursuite de l’escalade de dose Congrès américain d’oncologie clinique D’après Fakih M al., abstr. 3003, actualisé

4 T T T T T Cibler la voie des MAP-kinases : inhibition de BRAF (1)
Nouvelles approches 175 Cibler la voie des MAP-kinases : inhibition de BRAF (1) Essai de phase I du belvarafénib, pan-RAF inhibiteur Mécanisme d’action RAS T Vémurafénib, dabrafénib, encorafénib CRAF BRAF WT BRAFV600E T T T Le belvarafénib (HM95573/GDC-5573) est un inhibiteur de kinases pan-RAF de type 2 administré par voie orale, qui a démontré une activité antitumorale sélective dans plusieurs modèles précliniques de cancers porteurs de mutations de RAS ou RAF. Dans cette étude de phase I, 72 patients atteints d'un cancer solide avancé présentant une mutation RAS ou RAF documentée ont été traités par belvarafénib à doses croissantes (de 50 mg x 1/j à 800 mg x 2/j). Belvarafénib Cobimétinib, tramétinib, binimétinib T MEK ERK Noyau Congrès américain d’oncologie clinique D’après Kim TW al., abstr. 3000, actualisé

5 Variations des lésions cibles tumorales (%)
Nouvelles approches 176 Cibler la voie des MAP-kinases : inhibition de BRAF (2) Essai de phase I du belvarafénib, pan-RAF inhibiteur Toxicités cutanées de grade 3 (< 6 % des patients) Pas de toxicité dose-limitante RP2D : 450 mg × 2/j Autres (cholangiocarcinomes, vessie, thymus, endomètre, pancréas, ampullome vatérien, CaPI, CBNPC, sein) 100 Mélanome CCR 50 (n = 57) Variations des lésions cibles tumorales (%) Les effets indésirables les plus fréquents survenus en cours de traitement chez plus de 20 % des patients étaient des éruptions cutanées, des dermatites acnéiformes et des pyrexies. Au total, 4 toxicités dose-limitantes cutanées ont été observées. La dose de 450 mg 2 x 2/j a été identifiée comme la RP2D (dose recommandée pour la phase II). On observait 7 réponses partielles (dont 3 confirmées) dans : des mélanomes NRAS mutés, des mélanomes BRAF mutés, un sarcome KRAS muté, et un GIST BRAF muté. L'étude d'extension comprenait 63 patients. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été détecté. Il y avait 2 RP chez les patients atteints d'un mélanome NRAS muté, 2 dans des mélanomes BRAF muté, et 2 CCR BRAF mutés. En synthèse, le belvarafénib était bien toléré et a montré une activité antitumorale chez les patients atteints de tumeurs solides avancées porteuses de mutations RAS ou RAF. Le belvarafénib va faire l'objet d'études plus poussées en association avec le cobimétinib, un inhibiteur de MEK. -50 NRAS BRAF V600E BRAF V600E BRAF KRAS G12D Vessie KRAS NRAS Q61K BRAF V600E -100 RP BRAF V600E NRAS Q61R Futures études en association au cobimétinib Congrès américain d’oncologie clinique D’après Kim TW al., abstr. 3000, actualisé

6 Régorafénib + nivolumab
Nouvelles approches 177 Régorafénib + nivolumab Essai de phase IB dans les cancers digestifs MSI et MSS 40 Cancers colorectaux Cancers gastriques 20 -20 -40 RO 36 % (33 % chez les pts MSS) RO 44 % (tous MSS) -60 La combinaison régorafénib + nivolumab a été évaluée dans un essai de phase Ib chez des patients atteints de cancers gastriques (CG) ou colorectaux (CCR) prétraités. Cinquante patients ont été inclus (25 CG, 25 CCR). Le nombre médian de lignes préalables était de 3 (intervalle de 2 à 8). Au cours de l'escalade de dose, les toxicités dose-limitantes étaient des éruptions cutanées de grade 3, des mucites et des protéinuries. Les doses recommandées pour la phase II (RP2D) sont : régorafénib 80 mg/j (3 sem. sur 4) et nivolumab 3 mg/kg (J1=J15). Une réponse objective (RO) a été observée chez 19 patients (38 %), dont : 11 CG MSS ; 7 CCR MSS et 1 CCR MSI-H ; pour des taux de réponse de 44 % (CG) et 29 % (CCR MSS). De façon notable, 3 des 7 patients CG prétraités par un anti-PD-1 ont présenté une réponse partielle. Cette synergie entre régorafénib et anti-PD-1, déjà observée sur modèles murins, pourrait être expliquée par le fait que le régorafénib réduit les TAM (macrophages associés à la tumeur). MSI-H Nouvelles lésions Réfractaires à un anti-PD-1/PD-L1 Nouvelles lésions -80 Progression MS RP RC (n = 50) RP2D : régorafénib 80 mg 3 sem./4, nivolumab 3 mg/kg/2 sem. Approche efficace : taux de réponse 38 %, SSP médiane 6,3 mois Congrès américain d’oncologie clinique D’après Fukuoka S et al., abstr. 2522, actualisé

7 T T T T Cibler CHK1 et PI3K/mTOR dans les tumeurs solides (1)
Nouvelles approches 178 Cibler CHK1 et PI3K/mTOR dans les tumeurs solides (1) Essai de phase I prexasertib + LY ATR Mécanisme d’action Stress réplicatif P P P PI3K Akt GSK3 T CHK1 Cycle cellulaire, Survie T T T LY Prexasertib Le prexasertib est un inhibiteur de CHK1, une kinase impliquée dans la réparation de l'ADN, et la progression du cycle cellulaire. Le LY inhibe la signalisation PI3K/mTOR, impliquée dans la croissance des cellules tumorales. L’association prexasertib + LY a montré une synergie dans des modèles in vitro de cancer du sein triple-négatif (TNBC). Une étude de phase Ib chez des patients atteints de tumeurs solides a évalué la combinaison de prexasertib ( mg/m2 i.v. tous les 14 jours) et de LY ( mg x 2/j). Une cohorte d'extension (bras E) a exploré ce doublet, avec deux sous-cohortes : patients avec tumeurs solides avec mutations PIK3CA (groupe E2) ou TNBC (groupe E3). Cinquante patients ont été inclus (escalade : n = 13 ; bras E : n = 9 ; bras E2 : n = 15 ; bras E3 : n = 13). Aucune toxicité dose-limitante n'a été observée au cours de l'escalade, mais des toxicités de grade 3-4 ont été observées dans le bras E (anémie, neutropénie fébrile, thrombopénie, stomatite). En raison de ces toxicités, une dose réduite de LY (150 mg × 2/j) a été évaluée dans le groupe E2/E3. Chez les 28 patients traités dans les bras E2/E3, les effets indésirables liés au traitement (tous grades confondus ; grade ≥ 3) étaient les suivants : leucopénie/neutropénie (82 % ; 79 %), thrombopénie (46 % ; 36 %), nausées (46 % ; 0 %), stomatite (39 % ; 4 %), vomissements (36 % ; 0 %) et anémie (29 % ; 18 %). Une neutropénie fébrile a été observée dans 25 % des cas. (n = 53) médiane de 2 lignes préalables (0-11) Pas de DLT en escalade de dose EI de grade 3-4 en extension : thrombopénie, neutropénie fébrile, anémie, stomatite RP2D : 105 mg/m² et 150 mg × 2/j Congrès américain d’oncologie clinique D’après Hong DS et al., abstr. 3091, actualisé

8 Cibler CHK1 et PI3K/mTOR dans les tumeurs solides (2)
Nouvelles approches 179 Cibler CHK1 et PI3K/mTOR dans les tumeurs solides (2) Essai de phase I prexasertib + LY Bras RP MS DCR Histologie Bras E : escalade de doses Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 3 Cohorte 4 0 (0) 2 (66,7) 1 (33) 2 (50,0) 0 (0,0) 1 (33,3) Épidermoïde Anal, endomètre Mésothéliome péritonéal, côlon Bras E 7 (77,8) Neuroendocrine, endométrie, anal, épidermoïde, adénocarcinome mucineux, sein (canalaire) Bras E2 2 (13,3) 6 (40,0) 8 (53,3) RP : CAPI, sein; MS : cellules fusiformes, ovaire, côlon, sein, col Bras E3 4 (25,0) 6 (37,5) 10 (62,5) Sein (triple négatif) 100 80 60 40 20 Cohorte 4 Cohorte E3 Cohorte 3 Cohorte E2 Cohorte E Cohorte 1 Cohorte 2 -20 En escalade de dose, 2 patients ont obtenu une réponse partielle (RP) et 3, une stabilisation de la maladie (MS). Dans le bras E, le taux de contrôle de la maladie était de 78 %. Parmi les patients évaluables, des RP ont été obtenues chez 1 patient avec un carcinome de primitif inconnu/CaPI (bras E2), et 2 patientes atteintes de TNBC (bras E3). Le doublet prexasertib + LY a donc montré une efficacité justifiant la poursuite de son développement, notamment dans les TNBC. -40 -60 -80 -100 Essais de phase II envisagés (sein triple-négatif) Congrès américain d’oncologie clinique D’après Hong DS et al., abstr. 3091, actualisé

9 Entrectinib et tumeurs pédiatriques : essai de phase I (1)
Nouvelles approches 180 Entrectinib et tumeurs pédiatriques : essai de phase I (1) Inhibiteur oral de TrkA/B/C, ROS1 et ALK n = 29 (4,9 mois-20 ans) RP2D : 550 mg/m²/j Données d’efficacité Tumeurs du SNC Tumeurs solides Neuroblastomes Nombre 6 (fusions) 8 (6 fusions) 15 RC 1 (NTRK3) 1 (ALK) RP 4 (NTRK1, ROS1, NTRK2) 5 (ROS1, NTRK3) NR Les récepteurs de la tropomyosine, appelés TRK A, B et C (ou NTRK 1-3), de la famille des neurotrophines, sont physiologiquement impliqués dans la transmission de signaux concernant la douleur, la thermorégulation, la mémoire, l’appétit ou encore la proprioception. Les gènes codant pour NTRK1-3 peuvent être réarrangés par fusion avec d’autres gènes, et peuvent alors conduire une prolifération tumorale (via la voie des MAP-kinases et ERK et/ou la voie PI3K/AKT). Ces gènes de fusion sont retrouvés dans moins de 5 % de cancers “fréquents” de l’adulte (côlon, pancréas, ORL, CBNPC, sein, etc.) mais aussi plus fréquemment (jusqu’à 75 % des cas) dans des tumeurs plus rares (tumeurs papillaires de la thyroïde, fibrosarcomes infantiles). L’entrectinib a été conçu pour inhiber les récepteurs codés par ces gènes de fusion impliquant NTRK1-3 et d’autres gènes partenaires, mais aussi les transcrits de fusion impliquant ALK et ROS1. Dans un essai clinique de phase I conduit chez des patients atteints de cancers pédiatriques (notamment du SNC), il a été administré par voie orale jusqu’à la dose recommandée pour la phase II (RP2D) de 550 mg/m2/j, avec un très bon profil de tolérance (3 patients sur 29 ont présenté des effets indésirables de grade 3-4). Les rares effets indésirables de grade 3-4 liés au traitement étaient des neutropénies (n = 3), une thrombopénie, une dyspnée et un œdème pulmonaire (1 cas chacun). On ne notait pas d’effets indésirables de grade 5. Efficacité sur les lésions du SNC, également observée chez l’adulte Congrès américain d’oncologie clinique D’après Robinson GW et al., abstr , et Siena S et al., abstr. 3017, actualisés

10 Entrectinib et tumeurs pédiatriques : essai de phase I (2)
Nouvelles approches 181 Entrectinib et tumeurs pédiatriques : essai de phase I (2) Inhibiteur oral de TrkA/B/C, ROS1 et ALK NTRK (fusion) ALK (fusion ou mutation) DCTN-1ALK ; IMT ROS1 (fusion) EVT9-NTRK3 ; mélanome TPR-NTRK1 ; HGG * ETV6-NTRK3 ; IFS ALK F1174L ; Neublastome 250 mg/m² TGF1-ROS1 ; IMT 400 mg/m² EML4-NTRK3 ; IFS Neuroblastome 550 mg/m² ETV6-NTRK3 ; HGG 750 mg/m² EEF1G-ROS1 ; HGG * EML1-NTRK2 ; HGG GOPC-ROS1 ; HGG Toujours sous traitement Neuroblastome KANK1-NTRK2 ; tum. embryonnaire Arrêt * KIF5B-ALK ; IMT Décès Neuroblastome Neuroblastome 1re progression Neuroblastome Neuroblastome RC Neuroblastome RP Neuroblastome Les données d’activité étaient marquées par 12 réponses objectives, dont 3 RC (incluant 1 tumeur du SNC et 1 neuroblastome, voir tableau). Ces réponses étaient particulièrement durables (voir swimmer’s plot). On notait seulement 2 progressions. Tous les patients dont la tumeur portait une fusion étaient en vie, et 75 % encore sous traitement au moment de l’analyse. L’efficacité sur les tumeurs du SNC a également été bien documentée chez des adultes atteints de cancers avec métastases au SNC (abstract 3017). Sarcome Neuroblastome Neuroblastome * RP non confirmée (au 31 octobre 2018) Neuroblastome Neuroblastome Neuroblastome Neuroblastome Neuroblastome mois 5 10 15 20 25 Réponses prolongées dans les tumeurs porteuses de fusions Congrès américain d’oncologie clinique D’après Robinson GW et al., abstr , et Siena S et al., abstr. 3017, actualisés

11 Durée médiane de réponse : 10,2 mois ;
Nouvelles approches 182 Avapritinib (BLU-285) : essai de phase I dans les GIST (1) Inhibiteur de KIT exon 17 et PDGFRA D842V Voie orale, RP2D : 300 mg/j EI de grade ≥ 3 : fatigue (13 %), anémie (16 %), élévation de la bilirubine (8 %), troubles cognitifs (8 %), diarrhée (6 %) ≥ 4e ligne (n = 121) n (%) RC 1 (< 1) RP 22 (21) Maladie stable 54 (45) PDGFRA muté (n = 43) n (%) RC 3 (7) RP 33 (77) Maladie stable 6 (14) Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont le plus souvent caractérisées par des mutations activatrices de KIT (exon 11 ou 9). Les standards de traitement en 1re, 2e et 3e lignes sont l’imatinib, le sunitinib et le régorafénib, avec des taux de réponse de 60, 7 et 5 %, respectivement. En effet, des mutations de résistance à ces ITK surviennent dans l’exon 17 de KIT (chez 90 % des patients en 3e ligne et au-delà), et les traitements testés en 4e ligne et au-delà ne permettent pas d’obtenir de réponse objective. Le BLU-285 (avapritinib) est un ITK très sélectif inhibant les formes exon 17 mutées de KIT, et PDGFRA D842V (plus rares). Il a été évalué dans un essai clinique de phase I incluant une première cohorte de 121 patients porteurs de GIST en 4e ligne et au-delà. La seconde cohorte concernait 43 patients atteints de GIST porteurs de mutations PDGFRA D842V. La dose recommandée pour la phase II (RP2D) était de 300 mg p.o., quotidiennement. Les principaux EI de grade ≥ 3 liés au traitement étaient les suivants : fatigue (13 %), anémie (33 %), troubles de la mémoire (8 %), élévation de la bilirubine (8 %) et diarrhée (6 %). Le profil de tolérance est donc très proche de celui de l’imatinib, sans les effets indésirables des ITK anti-VEGFR, mais avec une attention particulière à porter aux troubles cognitifs, dont le mécanisme reste encore mal compris. Dans la population avec mutations de KIT, lourdement prétraitée, le taux de contrôle de la maladie était de 67 % et le taux de réponse de 22 %. La médiane de SSP était de 3,7 mois (3,4-5,6), se comparant très favorablement avec la SSP de 1,8 mois observée quand l’imatinib est réintroduit en 3e ligne (1). Vingt pour cent des GIST gastriques sont par ailleurs porteurs d’une mutation D842V de PDGFRA. Celle-ci est de bon pronostic en cas de maladie localisée, mais en cas de maladie métastatique (5-7 % des GIST), elle confère une résistance à tous les ITK connus (taux de réponse : 0 %). L’avapritinib est également un inhibiteur puissant de PDGFRA D842V. Chez les 43 patients traités dans cette seconde cohorte, 41 ont eu une régression de la taille tumorale avec un taux de réponse de 84 % et un taux de contrôle de la maladie de 98 %. La médiane de SSP n’est pas atteinte. Dans cette maladie rare (GIST PDGFRA D842V) et orpheline en termes de thérapeutique, l’avapritinib s’impose ici comme nouveau standard de traitement. 1. Kang et al., Lancet Oncol, 2013. Durée médiane de réponse : 10,2 mois ; IC95 : 7,2-NA Durée médiane de réponse : NA Congrès américain d’oncologie clinique D’après Heinrich MC et al., abstr , actualisé

12 Avapritinib (BLU-285) : essai de phase I dans les GIST (2)
Nouvelles approches 183 Avapritinib (BLU-285) : essai de phase I dans les GIST (2) Inhibiteur de KIT exon 17 et PDGFRA D842V GIST PDGFRA D842V GIST ≥ 4e ligne 100 25 -25 Réduction maximale des lésions cibles (%) Réduction maximale des lésions cibles (%) Un essai randomisé de phase III (comparant le BLU-285 au régorafénib) en 3e ligne a déjà débuté. Par ailleurs, une demande d’enregistrement dans les 2 indications (4e ligne pour les GIST KIT mutés, et 1re ligne pour les GIST PDGFRA D842V) a été déposée auprès de la FDA. -100 -100 Dépôt d’AMM dans les 2 indications (PDFGRA et ≥ 4e ligne) Congrès américain d’oncologie clinique D’après Heinrich MC et al., abstr , actualisé

13 Cabozantinib dans les GIST
Nouvelles approches 184 Cabozantinib dans les GIST Essai de phase II en 3e ligne (post-imatinib et sunitinib) 100 100 80 80 SSP médiane : 6,0 mois IC95 : 3,6-7,7 60 60 SSP (%) SG (%) 40 40 SG médiane: 14,4 mois IC95 : 14,1-NE 20 20 Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) métastatiques sont traitées par des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) : imatinib, sunitinib et régorafénib, mais la plupart des patients développent une résistance au fil du temps. Le cabozantinib, un ITK ciblant le KIT/MET/AXL/VEGFR, a montré une activité dans les modèles précliniques de GIST par inhibition de la croissance, de la prolifération et de l'angiogenèse tumorale, tant dans les tumeurs sensibles et résistantes aux imatinib (1, 2), notamment en inhibant la signalisation compensatoire MET. L’étude de phase II multicentrique EORTC 1317 (CaboGIST) a évalué l'innocuité et l'activité du cabozantinib (60 mg/j) chez des patients atteints de GIST qui avaient progressé sous imatinib et sunitinib. Cinquante patients ont été inclus. Le nombre de cycles de traitement (1 cycle = 3 semaines) variait de 2 à 28+. Parmi les 41 premiers patients évaluables, 24 étaient sans progression à la 12e semaine (critère de jugement principal de l’étude : positif). Au total, 7 patients ont obtenu une réponse partielle confirmée (RP) (14 % ; IC95 : 6-27) et 33 ont présenté une maladie stable (MS) (66 % ; IC95 : 51-79). Le taux de contrôle de la maladie (RP + MS) était de 80 % (IC95 : 66-90). La survie médiane sans progression était de 6,0 mois (IC95 : 3,6-7,7). Les effets indésirables les plus fréquents (grade ≥ 3) étaient la diarrhée (74 %), le syndrome main-pied (58 %), la fatigue (46 %), l'hypertension (46 %), la perte de poids (38 %) et la mucite (28 %). Une réduction de dose a été nécessaire chez 66 % des patients, et une interruption temporaire du traitement chez 50 %. L’étude EORTC 1317 a atteint son critère d'évaluation principal, avec 24 patients sur 41 (58,5 %) sans progression à la semaine 12. Les résultats de cet essai confirment les données précliniques et justifient la poursuite du développement du cabozantinib dans les GIST. 1. Gebreyohannes et al., Mol Cancer Ther 2016. 2. Cohen et al., Cancer Res 2015. 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Patients (n) Mois Mois 50 32 11 6 2 1 50 45 22 11 4 2 n = 50 ; réponses partielles : 14 %, maladies stables : 66 % Approche efficace en 3e ligne, toxicité attendue Congrès américain d’oncologie clinique D’après Schoffski P et al., abstr , actualisé

14 Nouvelles approches 185 Cibler LAG3 et PD-1 (1) Essai de phase I du REGN3767 (anti-LAG3) et du cémiplimab (anti-PD-1) Mécanisme d’action Cellule dendritique Lymphocyte T Cellule tumorale Cémiplimab (anti-PD-1) Y CMH Type I TCR PD-1 PD-L1 PD-1 Y CMH type II LAG3 PD-1 LAG3 est un point de contrôle (checkpoint) immunitaire qui inhibe l’activation des lymphocytes T. Son blocage stimule donc la réponse immunitaire anticancéreuse, au même titre que l’inhibition de PD-1/PD-L1. Ces 2 approches ont montré une synergie dans des modèles précliniques. Une étude de phase I a évalué l'innocuité initiale, la pharmacocinétique et l'efficacité du REGN3767, seul ou en association avec le cémiplimab (un anti-PD-1), chez 27 patients (la plupart n'avaient jamais reçu d'anti-PD-1/PD-L1). Le passage de la monothérapie par REGN3767 à la combinaison était autorisé à la progression. Y PD-L1 REGN3767 (anti-LAG-3) Cémiplimab (anti-PD-1) 27 patients traités par REGN3767 seul, 42 par la combinaison, 13 par REGN3767 puis combinaison à la progression Congrès américain d’oncologie clinique D’après Papadopoulos KP al., abstr. 2508, actualisé

15 Variation des dimensions des lésions cibles (%)
Nouvelles approches 186 Cibler LAG3 et PD-1 (2) Essai de phase I du REGN3767 (anti-LAG3) et du cémiplimab (anti-PD-1) 80 Réponse partielle Maladie stable Maladie progressive 60 40 20 Variation des dimensions des lésions cibles (%) 2 RP : endomètre et épidermoïde cutané -20 -40 Les effets indésirables (tous grades) survenus le plus souvent ont été les nausées et vomissements (22 % des patients). Les effets indésirables liés au système immunitaire (grade ≥ 3) étaient les suivants : myasthénie (n = 1), pneumopathie (n = 1), élévation de l’activité des transaminases (n = 1), rash maculopapuleux (n = 2), insuffisance surrénalienne (n = 1), hypothyroïdie (n = 1). Onze (44 %) des 25 patients évaluables traités en monothérapie ont eu une maladie stable (MS). En combinaison, on notait 2 RP (5 %, CBPC) et 11 MS (26 %) sur 42 patients traités. Enfin, chez 11 patients évaluables progressifs en monothérapie, l’addition du cémiplimab a conduit à 2 RP (1 carcinome de l’endomètre et 1 carcinome épidermoïde cutané) et 6 MS. Les réponses avaient une durée > 12 mois. La RP2D du REGN3767 est de 20 mg/kg ou mg dose fixe toutes les 3 semaines. Son évaluation en combinaison au cémiplimab 3 mg/kg/3 sem. est poursuivie. Les anti-LAG3 semblent constituer, avec les anti-CTLA-4 et les anti-PD-1/PD-L1, la base des futures associations d’inhibiteurs de checkpoints immunitaires. -60 Patients progressifs sous REGN3767, recevant la combinaison -80 Approche efficace en combinaison, après échec en monothérapie 23 % de toxicités grade ≥ 3 : pneumopathies, toxicité cutanée, insuffisance surrénalienne, élévation de l’activité des transaminases, myasthénie Congrès américain d’oncologie clinique D’après Papadopoulos KP al., abstr. 2508, actualisé

16 Inhibition de PD-1 et PD-L1 chez les patients VIH+
Nouvelles approches 187 Inhibition de PD-1 et PD-L1 chez les patients VIH+ Essai de phase I du pembrolizumab, essai de phase II du durvalumab Étude Pembrolizumab Phase I Durvalumab mg/4 sem. Phase II Patients, n 30 20 Caractéristiques virologiques Charge virale < 200 copies/ml, CD4 > 100/µl VHB et VHC– Sous trithérapie > 4 sem. VIH1+, CD4 > 100/µl Sous trithérapie Activité 1 RC (CBNPC) 1 RP (LNH) 2 MS (Kaposi) 4 RP (CBNPC) 5 MS (CBNPC, anal) Les patients infectés par le VIH ont été systématiquement exclus des essais cliniques d’enregistrement des anti-PD-1 et anti-PD-L1. Depuis lors, des observations rassurantes ont été rapportées, de même qu’un possible effet bénéfique des anti-PD-1 sur le réservoir du VIH (1). Un essai de phase I du pembrolizumab (n = 30) et un essai de phase II du durvalumab (n = 20) ont été conduits chez des patients infectés par le VIH pour évaluer l’activité et la sécurité de ces traitements. Les patients incluables devaient partager les caractéristiques suivantes: un PS 0-1, un taux de CD4 > 100/µl, des sérologies VHB et VHC négatives, et recevoir un traitement par trithérapie antirétrovirale. Des réponses ont été observées dans 5 CBNPC et 1 LNH, avec un profil de tolérance similaire à celui observé dans les essais cliniques d’enregistrement. Le seul signal de prudence est celui d’un patient présentant une maladie de Castleman KSHV+ qui a progressé rapidement sous pembrolizumab (avec une issue fatale), suggérant de ne pas traiter par pembrolizumab les patients présentant ce type de maladie. 1. Guihot A et al., Ann Oncol, 2018 Efficacité et tolérance comparables aux données de la population générale Pas d’influence du taux de CD4 ou de la charge virale, pas d’interactions NB : 1 cas de progression rapide d’une maladie de Castleman (KSHV) sous pembrolizumab. Congrès américain d’oncologie clinique D’après Uldrick TS et al., abstr. 2500, et Gonzales-Cao M et al., abstr. 2501, actualisés