Chapitre VIII Hématologie Dr Martine Lenoble (Montfermeil)

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1 Chapitre VIII Hématologie Dr Martine Lenoble (Montfermeil)

2 Hématologie Leucémie lymphoïde chronique
189 Association obinutuzumab-vénétoclax en 1re ligne (1) Comparaison randomisée à obinutuzumab-chlorambucil chez les patients avec comorbidités Schéma de l’étude Phase préliminaire de faisabilité Vénétoclax-obinutuzumab Vénétoclax- obinutuzumab 6 cycles Vénétoclax 6 cycles Phase de suivi Critère principal : survie sans progression Critères secondaires : réponse, MRD, survie globale LLC en première ligne thérapeutique avec comorbidités CIRS > 6 et(ou) ClCr < 70 ml/mn R Les traitements ciblés non cytotoxiques, qu’il s’agisse d’inhibiteurs de BTK, d’inhibiteurs de PI3 kinase, d’anti-BCL2 ou d’anticorps monoclonaux, occupent une place croissante dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique. Plusieurs études ont fait la preuve de la supériorité de ces traitements ciblés en monothérapie sur les traitements conventionnels. Le recours à des associations offre la possibilité d’une synergie, d’un moindre risque de sélectionner un clone résistant et d’une plus grande efficacité, notamment en termes de négativation de la maladie résiduelle (MRD), laissant entrevoir la possibilité d’interrompre durablement le traitement, voire d’éradiquer la maladie. Dans une population de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique traités en première ligne et souffrant de comorbidités contre-indiquant l’immunochimiothérapie, l’étude internationale randomisée de phase III CLL14 a comparé l’association, pour une durée prédéterminée de 1 an, de l’anti-BCL2 vénétoclax et de l’anticorps anti-CD20 de 2e génération obinutuzumab (Ven-G) à l’association de référence validée par l’étude CLL11 (1, 2) chlorambucil + obinutuzumab (Clb-G). Une étude préliminaire chez 13 patients avait permis de confirmer la faisabilité de l’association (3). Au total, 432 patients ayant un score CIRS > 6 et/ou une clairance estimée de la créatinine < 70 ml/mn ont été randomisés 1:1. Ils ont reçu pendant 12 cycles de 4 semaines le Clb à la dose de référence ou le Ven à raison de 400 mg/j. Le G a été associé aux 6 premiers cycles dans les 2 groupes. Le traitement per os par Ven ou Clb seul a été poursuivi seul pendant 6 mois supplémentaires. 1. Goede V et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014;370(12): 2. Goede V et al. Obinutuzumab as frontline treatment of chronic lymphocytic leukemia: updated results of the CLL11 study. Leukemia 2015;29(7): 3. Fischer K et al. Venetoclax and obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2017;129(19): 1:1 Chlorambucil- obinutuzumab 6 cycles Chlorambucil 6 cycles Congrès américain d’oncologie clinique D’après Fischer K et al., abstr. 7502, actualisé

3 Association obinutuzumab-vénétoclax en 1re ligne (2)
Hématologie Leucémie lymphoïde chronique 190 Association obinutuzumab-vénétoclax en 1re ligne (2) Comparaison randomisée à obinutuzumab-chlorambucil chez les patients avec comorbidités Survie sans progression 100 Suivi médian : 28 mois 80 60 HR = 0,35 ; IC95 : 0,23-0,53 ; p < 0,0001 évaluée par l’investigateur (%) Survie sans progression 40 20 Vénétoclax-obinutuzumab Le critère de jugement principal était la survie sans progression. La négativité de la recherche de maladie résiduelle (MRD−) dans le sang périphérique (SP) ou la moelle osseuse (MO) 3 mois après la fin du traitement était un critère d'évaluation secondaire majeur, eu égard à sa valeur pronostique reconnue (1-3). La MRD a été mesurée de façon séquentielle et par plusieurs méthodes, avec une sensibilité de 10-4 à Après un suivi médian de 29 mois, le taux de SSP a été supérieur avec Ven-G versus ClbG (HR = 0,35 ; IC95 : 0,23-0,53 ; p < 0,0001). 1. Langerak AW et al. Prognostic value of MRD in CLL patients with comorbidities receiving chlorambucil plus obinutuzumab or rituximab. Blood 2019;133(5):494-7. 2. Böttcher S et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol 2012;30(9):980-8. 2. Moreno C et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20(1):43-56. Chlorambucil-obinutuzumab 6 12 18 24 30 36 Mois dans l’étude Réduction de 65 % du risque de progression avec Ven-Obi Congrès américain d’oncologie clinique D’après Fischer K et al., abstr. 7502, actualisé

4 Hématologie Leucémie lymphoïde chronique
191 Association obinutuzumab-vénétoclax en 1re ligne (3) Comparaison randomisée à obinutuzumab-chlorambucil chez les patients avec comorbidités Évolution de la maladie résiduelle Maladie résiduelle par NGS Chlorambucil- obinutuzumab Vénétoclax- obinutuzumab 1 Ven-Obi Clb-Obi < 10-6 42 % 7 % > 10-2 5 % 29 % 0,1 0,01 Niveau de MRD (fraction) 0,001 0,0001 0,00001 Cycle 7, J1 De plus, le taux de MRD− évalué 3 mois après la fin du traitement était significativement plus élevé avec Ven-G versus Clb-G, aussi bien dans le sang périphérique (76 versus 35 % ; p < 0,0001) que dans la moelle osseuse (57 versus 17 % ; p < 0,0001]. L’obtention d’une MRD négative était à la fois plus précoce, plus profonde (< 10-6 pour 1 patient sur 3) et plus durable dans le groupe Ven-G. Un an après la fin du traitement, la MRD restait négative chez 81 % des patients du groupe Ven-G contre 27 % de ceux du groupe Clb-G. Le taux de négativation de la MRD est le plus important observé à ce jour dans un essai clinique. Ces résultats remarquables ont conduit la FDA, avant même la présentation officielle de l’étude, à accorder à l’association d’obinutuzumab et de vénétoclax une autorisation dans la LLC en première ligne. L’étude a également été publiée en ligne dans le New England quelques heures seulement après la présentation (1), et une semaine après l’étude ibrutinib + vénétoclax dans la LLC (2). Les traitements chemo-free sont décidément l’avenir de la LLC… L’avenir appartient aussi à la recherche de schémas thérapeutiques limités dans le temps, avec très probablement une adaptation au cas par cas en fonction de la maladie résiduelle. Une éradication de la maladie peut sérieusement être envisagée. 1. Fischer K et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2019 Jun 6;380: 2. Jain N, Keating M, Thompson P, et al. Ibrutinib and Venetoclax for First-Line Treatment of CLL. N Engl J Med. 2019;380(22): Cycle 9, J1 Cycle 12, J1 Suivi à 3 mois Suivi à 6 mois Suivi à 9 mois Évaluation initiale Suivi à 12 mois Suivi à 15 mois Suivi à 18 mois Négativation de la MRD plus fréquente, plus profonde, plus durable, inégalée à ce jour Congrès américain d’oncologie clinique D’après Fischer K et al., abstr. 7502, actualisé

5 Acalabrutinib + obinutuzumab en 1re ou ≥ 1re ligne (R/R)
Hématologie Leucémie lymphoïde chronique 192 Acalabrutinib + obinutuzumab en 1re ou ≥ 1re ligne (R/R) Étude de phase II Taux de réponse % RC 100 7,7 % RP 31,6 % RPL* 80 Inconnu 1re ligne R/R Durée de réponse (mois) 39 42 MRD- à C12 26 15 60 RO : 95 % RO : 92 % 84,6 % 40 63,2 % 20 5,3% 7,7 % * RPL : RP avec lymphocytose. L’acalabrutinib est un inhibiteur de Bruton tyrosine kinase covalent très sélectif, dont le profil de tolérance est considéré comme supérieur à celui de l’ibrutinib en raison de sa plus grande sélectivité pour la cible BTK et de ses faibles effets hors-cible (1). Il a reçu l’approbation de la FDA pour le traitement des lymphomes à cellules du manteau en cas d’intolérance à l’ibrutinib. Par analogie à l’essai de phase III iLLUMINATE (2), qui a conduit en 2019 à l’approbation par la FDA de l’association d’ibrutinib et d’obinutuzumab dans la LLC, un essai de phase Ib/II a évalué l'acalabrutinib avec l'anticorps anti-CD20 obinutuzumab dans la LLC jamais traitée (n = 19, non éligibles à l’immunochimiothérapie) ou déjà traitée (n = 26). Au cours de cycles de 28 jours, l'acalabrutinib a été administré à raison de 100 mg 2 fois par jour jusqu'à la progression de la maladie, l’obinutuzumab par voie intraveineuse selon le schéma de référence pendant 6 cycles à partir du cycle 2. Les critères de jugement principaux étaient le taux de réponse globale (ORR) et la tolérance. La maladie résiduelle (MRD) a été évaluée par cytométrie de flux (sensibilité 10-4). L'âge médian de tous les patients était de 61 ans (intervalle : ans). Les effets indésirables fréquents, tous grades confondus, étaient les suivants : infection des voies respiratoires supérieures (71 %), prise de poids (71 %), éruption (67 %), toux (64 %), diarrhée (62 %), maux de tête (56 %), nausées (53 %), arthralgies (51 %) et vertiges (47 %). Le principal effet indésirable de grade 3-4 était la neutropénie (24 %). Deux épisodes hémorragiques de grade 3 (4 %) [hématurie, hémorragie musculaire] et 1 seul épisode de fibrillation auriculaire de grade 3 (2 %) ont été observés. Les taux de réponse ont été supérieurs à 90 % dans les 2 sous-groupes, mais les réponses complètes sont rares. Le taux de négativation de la MRD à 12 mois était seulement de 26 % en première ligne, 15 % chez les patients antérieurement traités. Toutefois, ils tendent à augmenter avec le temps. Ces données confirment la faible incidence des fibrillations auriculaires avec l’acalabrutinib, mais sont encore très insuffisantes pour situer la place de l’association dans la stratégie thérapeutique ou le profil des patients à privilégier. L’acalabrutinib va également être évalué en association au vénétoclax et à l’obinutuzumab ou au rituximab. L’étude de phase III comparera l’acalabrutinib ± obinutuzumab à l’association d’obinutuzumab et de chlorambucil chez les patients avec comorbidités. 1. Awan FT et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia who are intolerant to ibrutinib. Blood Adv 2019;3(9):   2. Moreno C et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20(1):43-56. 1re ligne (n = 19) R/R (n = 26) Des taux de réponse élevés, mais peu de réponses complètes Négativation de la MRD peu fréquente Congrès américain d’oncologie clinique D’après Woyach JA et al., abstr. 7500, actualisé

6 Umbralisib, inhibiteur de PI3 kinase delta (1)
Hématologie Lymphome de la zone marginale 193 Umbralisib, inhibiteur de PI3 kinase delta (1) Activité en monothérapie dans les LZM de tout type Inhibiteur de la PI3K de très forte affinité pour la sous-unité δ Effets immunitaires spécifiques laissant prévoir une meilleure tolérance Administration par voie orale 800 mg/j LZM en rechute ou réfractaire (splénique, ganglionnaire ou extraganglionnaire) 69 patients traités et évaluables Aucun cas de colite L’umbralisib est un nouvel inhibiteur de la PI3Kδ de forte affinité. Selon les résultats de phase I, il est doté de propriétés immunomodulatrices et d’un profil de tolérance distincts de ses prédécesseurs (1). Il a été évalué chez 68 patients atteints d’un lymphome de la zone marginale extraganglionnaire, ganglionnaire ou splénique, déjà traités antérieurement, le traitement antérieur ayant comporté au moins un anticorps anti-CD20. Ils ont reçu 800 mg d’umbralisib par voie orale une fois par jour jusqu'à progression ou toxicité. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (RO). L’âge médian était de 67 ans (extrêmes : 34-81). Le nombre médian de traitements systémiques antérieurs était de 2 (extrêmes : 1-5). 1. Burris HA 3rd et al. Umbralisib, a novel PI3Kδ and casein kinase-1ε inhibitor, in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia and lymphoma: an open-label, phase 1, dose-escalation, first-in-human study. Lancet Oncol 2018;19(4): Première étude dédiée spécifiquement à ce type de lymphome Profil de tolérance digestive favorable Congrès américain d’oncologie clinique D’après Fowler NH et al., abstr. 7506, actualisé

7 Taux de réponse selon l’évaluation indépendante (critère principal)
Hématologie Lymphome de la zone marginale 194 Umbralisib, inhibiteur de PI3 kinase delta (2) Activité en monothérapie dans les LZM de tout type Taux de réponse selon l’évaluation indépendante (critère principal) RO : 52 % RC 19 % RP 33 % Stabilité 36 % Progression 7 % Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20%) de tout grade étaient : diarrhée (45 %), nausées (29 %), fatigue (26 %), maux de tête (26 %), toux (24 %), et diminution de l'appétit (21 %). Le délai médian de réponse est de 2,7 mois. Le taux de réponse globale est de 52 %, dont 19 % de réponses complètes. Le taux de survie sans progression estimé à 12 mois est de 66 %. Des études de phase III vont être mises en place pour l’umbralisib dans le lymphome de la zone marginale et dans d’autres proliférations lymphoïdes indolentes. Taux de réponse supérieur à 50 % Meilleur profil de tolérance apparent que les PI3Ki de 1re génération Congrès américain d’oncologie clinique D’après Fower NH et al., abstr. 7506, actualisé

8 Résultats d’efficacité : MRD négative à 6 mois
Hématologie Leucémie à tricholeucocytes 195 Rituximab ajouté à la cladribine Concomitant ou différé ? Résultats d’efficacité : MRD négative à 6 mois Concomitant CDA-R Différé CDA p N 34 Taux de réponse 34 (100 %) 1,0 RC 30 (88 %) 0,11 CMF nég sang 17 (50 %) < 0,0001 IHC nég moelle 27 (79 %) 0,011 CMF nég moelle 33 (97 %) 8 (24 %) Tous les tests nég Les analogues des purines (cladribine, pentostatine) ont transformé le pronostic de la leucémie à tricholeucocytes. Ils permettent d’obtenir une réponse souvent complète (80-90 %) et durable (de 4 à 16 ans). Cependant, les rechutes tardives sont fréquentes et attribuées à la persistance d’une maladie résiduelle minime après le traitement de première ligne. Le rituximab est actif dans la leucémie à tricholeucocytes, de sorte qu’un essai d’association à la cladribine est justifié par l’espoir d’obtenir une négativation de la maladie résiduelle et une réponse plus durable, voire une éradication de la maladie. Quel est le schéma d’association optimal : concomitant (avec le bénéfice d’une synergie, mais un risque de toxicité majorée par le rituximab) ou différé de quelques mois ? Un essai randomisé de phase II a été mené pour répondre à cette question. La cladribine était administrée pendant 5 jours consécutifs. Le rituximab (8 perfusions à raison de 1 par semaine) était administré à partir de J1 ou au moins 6 mois plus tard en cas de maladie résiduelle persistante. La cure de rituximab pouvait dans les 2 groupes être renouvelée après une nouvelle période de 6 mois. Le critère de jugement principal était la maladie résiduelle, évaluée par cytométrie de flux (CMF) dans le sang et dans la moelle et par immunohistochimie (IHC) dans la moelle. Soixante-huit patients ont été randomisés. Six mois après la cladribine, 97 % des patients du groupe concomitant contre 24 % de ceux du groupe différé (p < 0,0001) étaient exempts de MRD selon tous les tests. Après un suivi médian de 87,3 mois, un seul patient du groupe concomitant a reçu une nouvelle série de perfusions de rituximab, contre 27 séries chez 21 patients du groupe différé. La médiane de survie sans MRD après le premier rituximab n’était pas atteinte chez les 34 patients ayant reçu le traitement concomitant, dont 32 toujours exempts de MRD (94 % de survie sans MRD), comparativement à une survie médiane sans MRD de 60,1 mois après le traitement différé, avec 10 (48 %) des 21 patients restant exempts de MRD (p < 0,0001). Ces résultats sont obtenus au prix d’une majoration de la toxicité hématologique précoce lors du traitement concomitant (thrombopénie), mais la correction des cytopénies liées à la maladie est plus rapide. Un suivi plus long est nécessaire pour déterminer les bénéfices à long terme. D’autres stratégies de renforcement du traitement initial de la leucémie à tricholeucocytes sont à l’étude : moxétumomab pseudotox + rituximab, anti-CD20 (rituximab ou obinutuzumab) + vémurafénib. Traitement concomitant : MRD négative plus fréquente, plus durable Congrès américain d’oncologie clinique D’après Chihara D et al., abstr. 7003, actualisé

9 Hématologie Myélome multiple
196 VTd ± daratumumab en induction et consolidation (1) Étude randomisée CASSIOPEIA chez les patients éligibles à l’intensification Schéma de l’étude : première partie D-VTd D : 16 mg/kg i.v. /sem C1-C2 1-2, /2 sem C3-C4 V : 1,3 mg/m² s.c. J1, 4, 8, 11 T : 100 mg/j PO d : mg i.v./PO Transplant D-VTd D : 16 mg/kg i.v. /2 sem V : 1,3 mg/m² s.c. J1, 4, 8, 11 T : 100 mg/j PO d : 20 mg i.v./PO Analyse finale de la 1re partie Critère principal RC stricte (après consolidation) Critères secondaires Négativité de la MRD ≥ RC SSP SG 18-65 ans ECOG 0-2 R VTd Comme ci-dessus VTd Comme ci-dessus 1:1 (n = 1 085) Le daratumumab, anticorps monoclonal anti-CD38, a fait la preuve de son efficacité en monothérapie à un stade avancé du myélome, puis en association au lénalidomide (ou au bortézomib) et à la dexaméthasone dans le myélome en rechute ou réfractaire (études CASTOR et POLLUX), puis en première ligne en association au schéma VMP ou Rd chez les sujets inéligibles à l’intensification (études ALCYONE et MAIA). Il n’avait jamais été évalué en première ligne chez le sujet jeune. L’étude randomisée européenne CASSIOPEIA, menée conjointement par les groupes IFM et HOVON, a évalué chez patients atteints de myélome multiple et éligibles à l’intensification suivie d’autogreffe, le bénéfice de l’adjonction de daratumumab (D) à un traitement classique d’induction (4 cycles) et de consolidation (2 cycles) par bortézomib, thalidomide et dexaméthasone (schéma VTd considéré à ce jour comme la référence). L’étude prévoit dans une 2e partie de comparer un traitement d’entretien par daratumumab toutes les 2 semaines pendant 2 ans à l’observation simple ; le traitement d’entretien par lénalidomide n’avait en effet pas encore été validé lors de la conception de l’étude en 2015. Induction 4 cycles de 28 jours Consolidation 2 cycles de 28 jours Première étude randomisée évaluant le daratumumab en première ligne dans le contexte de l’autogreffe Congrès américain d’oncologie clinique D’après Moreau P et al., abstr. 8003, actualisé

10 Hématologie Myélome multiple
197 VTd ± daratumumab en induction et consolidation (2) Étude randomisée CASSIOPEIA chez les patients éligibles à l’intensification Efficacité : qualité de la réponse après la consolidation Patients (%) RO = 93 % RO = 90 % RCs : p = 0,0010 ≥ RC 26 % 39 % p < 0,0001 Survie globale à 2 ans Données immatures (suivi médian : 18,8 mois) D-VTd : 97 % VTd : 93 % Le critère de jugement principal est le taux de RC stricte (RCs) après la consolidation, mesuré à J100 après la greffe. La RCs est définie, comme habituellement, par l’absence de protéine monoclonale détectable par immunofixation dans le sang et les urines, une plasmocytose médullaire < 5 %, la négativité de la cytométrie de flux à 4 couleurs, un rapport des chaînes légères libres sériques normal, la disparition de tous les plasmocytomes. Le taux de négativation de la maladie résiduelle (MRD−) et le taux de survie sans progression sont des critères secondaires importants, ainsi que la survie globale. Une cohorte de patients (543 D-VTd et 542 VTd) a été randomisée. Le taux de RCs à J100 était très significativement plus élevé après D-VTd (29 % contre 20 % ; p = 0,0010), dans tous les sous-groupes, sauf les formes à haut risque. Avec un suivi médian de quelque 18 mois, il est bien sûr trop tôt pour analyser la survie globale. Les données préliminaires sont très favorables dans le bras D-VTd, avec une estimation de 97 % à 2 ans contre 93 % pour VTd. L’adjonction de daratumumab au schéma VTd augmente très significativement le taux de réponses complètes strictes Congrès américain d’oncologie clinique D’après Moreau P et al., abstr. 8003, actualisé

11 Hématologie Myélome multiple
198 VTd ± daratumumab en induction et consolidation (3) Étude randomisée CASSIOPEIA chez les patients éligibles à l’intensification Efficacité : taux d’indétectabilité de la maladie résiduelle (cytométrie de flux, 10-5) Taux de MRD négative (%) p < 0,0001 L’indétectabilité de la maladie résiduelle est plus fréquente avec le daratumumab dans tous les sous-groupes, y compris dans les myélomes à haut risque cytogénétique et de score ISS élevé Le taux de MRD− a été de 64 % contre 44 % (p < 0,0001), et cela dans tous les sous-groupes, y compris à haut risque.   Ces résultats sont de nature à modifier à court terme les pratiques cliniques et à justifier l’introduction de daratumumab en première ligne chez le sujet éligible à l’intensification. Les données relatives à la phase d’entretien ne sont pas encore disponibles. D’autres études sont d’ores et déjà en cours pour évaluer l’apport du daratumumab dans cette même population de patients en association à VRd, avec un traitement d’entretien par daratumumab et lénalidomide ou lénalidomide seul. L’adjonction de daratumumab au schéma VTd augmente la fréquence de négativation de la maladie résiduelle Congrès américain d’oncologie clinique D’après Moreau P et al., abstr. 8003, actualisé

12 Hématologie Myélome multiple
199 VTd ± daratumumab en induction et consolidation (4) Étude randomisée CASSIOPEIA chez les patients éligibles à l’intensification Efficacité : survie sans progression SSP à 18 mois 93 % 85 % Probabilité de survie (%) D-VTd (n = 543) VTd (n = 542) • Evts, n (%) : 45 (8) versus 91 (17) HR = 0,47 ; IC95 : 0,33-0,67 ; p < 0,0001 Après un suivi médian de 18,8 mois, le taux de survie sans progression était également significativement meilleur après D-VTd (93 versus 85 % ; HR = 0,47 ; p < 0,0001). Dans le groupe daratumumab, outre les réactions à la perfusion, la toxicité hématologique a été un peu plus marquée, mais la tolérance a été globalement bonne. Le même jour étaient publiés dans le New England Journal of Medicine (1) les résultats de l’étude MAIA, montrant en première ligne, chez le sujet non éligible à la greffe, la supériorité de l’association de daratumumab à lénalidomide et dexaméthasone. Les résultats de l’étude CASSIOPEIA étaient, quant à eux, publiés dès la fin de la communication dans le Lancet (2). 1. Facon T et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone for untreated myeloma. N Engl J Med 2019;380(22): 2. Moreau P et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019 Jun 3 [Epub ahead of print]. Mois Patients (n) 543 520 501 492 442 346 261 185 122 61 14 542 519 497 475 413 319 233 163 104 50 L’adjonction de daratumumab au schéma VTd diminue dès 18 mois de suivi médian le risque de progression ou de décès de 53 % Congrès américain d’oncologie clinique D’après Moreau P et al., abstr. 8003, actualisé

13 Survie sans progression Probabilité de survie (%)
Hématologie Myélome multiple 200 Essai randomisé de l’isatuximab en phase avancée (1) Étude ICARIA : pomalidomide-dexaméthasone ± isatuximab Survie sans progression 100 Isa-Pd 80 Pd 60 11,53 mois Probabilité de survie (%) 40 6,47 mois HR = 0,596 ; IC95 : 0,436-0,814 ; p = 0,001 20 2 4 6 8 10 12 14 16 L’isatuximab (Isa) est un nouvel anticorps monoclonal anti-CD38 qui a montré dans les études de phase I un profil de tolérance et d’efficacité favorable (1, 2). Un essai de phase III a été mené pour démontrer le bénéfice en survie sans progression (SSP) de l’isatuximab lorsqu’il est ajouté au pomalidomide (Pom) et la dexaméthasone (Dex), dans des myélomes très évolués. Tous les patients inclus avaient reçu au moins 2 lignes antérieures, y compris le lénalidomide (len) et un inhibiteur du protéasome (IP) et s’étaient montrés réfractaires au dernier traitement. Les patients du bras IsaPom-Dex ont reçu Isa 10 mg/kg i.v. par semaine pendant les 4 premières semaines puis toutes les 2 semaines. Le schéma Pom-Dex était le schéma de référence, à savoir Pom : 4 mg PO jours 1-21 ; Dex : 40 mg par semaine (20 mg si > 75 ans) tous les 28 jours jusqu'à progression ou toxicité inacceptable. 307 patients (154 IsaPom-Dex, 153 Pom-Dex) ont été randomisés et analysés (ITT). Les caractéristiques des patients étaient bien équilibrées entre les bras. Âge médian : 67 (36-86) ans ; nombre médian de traitements antérieurs : 3 (2-11) ; DFG estimé < 60 ml/mn chez 33,9 % des patients ; 92,5 % réfractaires au lénalidomide, 75,9 % aux IP ; 1 patient sur 5 avait un caryotype à haut risque. Après un suivi médian de 11,6 mois, la SSP médiane était de 11,5 mois dans le groupe IsaPom-Dex contre 6,5 mois Pom-Dex ; HR = 0,596 ; IC95 : 0,44-0,81 ; p = 0,001. L'avantage en SSP était du même ordre dans tous les sous-groupes. 1. Mikhael J et al. A Phase Ib study of isatuximab plus pomalidomide/dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Blood 2019 Mar 12 [Epub ahead of print]. 2. Martin T et al. Phase I trial of isatuximab monotherapy in the treatment of refractory multiple myeloma. Blood Cancer J 2019;9(4):41. Mois Patients (n) 154 153 129 105 106 80 89 63 81 51 52 33 30 17 14 5 1 Augmentation de la SSP statistiquement et cliniquement significative Congrès américain d’oncologie clinique D’après Richardson PG et al., abstr. 8004, actualisé

14 Essai randomisé de l’isatuximab en phase avancée (2)
Hématologie Myélome multiple 201 Essai randomisé de l’isatuximab en phase avancée (2) Étude ICARIA : pomalidomide-dexaméthasone ± isatuximab Taux de réponse 70 p < 0,0001 RC/RCs TBPR RP Isa-Pd (n = 154) Pd (n = 153) Quasi-RC, % 15,6 3,3 Délai médian de réponse, jours 35 58 MRD négative à 10-5, % 5,2 RO : 60,4 % 60 RC/RC stricte : 4,5 % 50 > TBPR : 31,8 % RO (%) 40 27,3 RO : 35,3 % > TBPR : 8,5 % RC/RC stricte : 2,0 % 30 6,5 20 28,6 26,8 Taux de RC avec Isa-Pom-Dex sous-estimé du fait de l’interférence avec le pic monoclonal 10 Le taux de réponse (≥ RP) était de 60,4 % pour Isa-Pom-Dex contre 35,3 % pour Pom-Dex (p < 0,0001). Le taux supérieur ou égal à TBRP était de 31,8 % pour IsaPd versus 8,5 % pour Pom-Dex. Une MRD négative (NGS, 10-5) a été obtenue chez 5,2 % des patients Isa-Pom-Dex contre 0 % pour Pom-Dex. La durée médiane de traitement a été de 41 semaines pour Isa-Pom-Dex contre 24 semaines pour Pom-Dex. La durée médiane de la première perfusion d'Isa était de 3,3 h. Des EI de grade ≥ 3 ont été observés dans 86,8 % des cas avec Isa-Pom-Dex contre 70,5 % pour Pom-Dex. Globalement, l’adjonction d’Isa n’a pas détérioré de façon majeure le profil de tolérance. Au total, l’adjonction de l’Isa à Pom-Dex a amélioré de manière significative la SSP et le taux de réponse, avec un profil de tolérance favorable. Isa-Pom-Dex représente ainsi une nouvelle option de traitement à considérer dans les MM évolués, résistants à de multiples thérapeutiques antérieures. Isa-Pd (n = 154) Pd (n = 153) Augmentation significative de la fréquence et de la profondeur des réponses Congrès américain d’oncologie clinique D’après Richardson PG et al., abstr. 8004, actualisé

15 Hématologie Myélome multiple
202 Iberdomide, nouvel agent immunomodulateur Liaison de forte affinité au céréblon Étude de phase Ib/IIa en monothérapie et en association à dexaméthasone, bortézomib-Dex, carfilzomib-Dex, daratumumab-Dex Taux de réponse TRO 32,2 % TRO 35,3 % TRO 29,6 % 2 (3,4) 1 (2,0) 1 (3,7) 17 (28,8) 17 (33,3) 7 (25,9) TBRP RP RM Stable Progression 4 (14,8) 10 (16,9) 9 (17,7) 10 (37,0) 21 (35,6) 17 (33,3) L’iberdomide est un nouvel agent dérivé des IMiD baptisé CELMoD : cereblon E3 ligase modulator. Son affinité pour le céréblon est 20 fois plus élevée que celle du lénalidomide et du pomalidomide. Il possède aussi une forte affinité suppressive pour les facteurs de transcription Ikaros et Aiolos. Il s’est montré synergique in vitro avec les inhibiteurs de protéasome et le daratumumab. L’étude de phase Ib/IIa porte sur des myélomes très évolués, multirésistants. L’iberdomide a été testé en monothérapie à différents paliers de dose et en association à dexaméthasone (Dex), bortézomib-Dex, carfilzomib-Dex, daratumumab-Dex. Des taux de réponse significatifs ont été obtenus, justifiant la mise en place d’essais cliniques de phase IIb et III. 9 (15,3) 5 (18,5) 7 (13,7) Évaluables (n = 59) Réfractaires aux IMiD (n = 51) Réfractaires à DARA + Pom (n = 27) Obtention de réponses cliniquement significatives dans des myélomes résistants aux IMiD et au daratumumab Congrès américain d’oncologie clinique D’après Lonial S et al., abstr. 8006, actualisé

16 Concentration résiduelle à J1 du cycle 3
Hématologie Myélome multiple 203 Daratumumab par voie sous-cutanée à dose fixe Étude COLUMBA d’équivalence à la forme intraveineuse Taux de réponse Concentration résiduelle à J1 du cycle 3 50 Global : 37,1 % Global : 41,1 % 2 000 40 > RC : 1,9 % > RC : 2,7 % 17,1 1 500 TRO (%) 30 > TBRP : 19,0 % 14,3 > TBRP : 17,0 % 1 000 20 RCs RC 20,1 22,1 10 500 TBRP RP DARA i.v. (n = 259) DARA s.c. (n = 263) Pour réduire les réactions immédiates à la perfusion, une forme sous-cutanée de daratumumab a été mise au point, dans laquelle l’anticorps est coformulé avec une hyaluronidase recombinante humaine. La posologie est de mg par injection, sans adaptation au poids ou à la surface corporelle. L’étude préalable de phase Ib ayant montré des propriétés pharmacocinétiques favorables, une étude randomisée de phase III en monothérapie dans le myélome en phase avancée a été mise en place pour valider la non-infériorité de la forme sous-cutanée par rapport à la forme intraveineuse. 522 patients atteints de myélome multitraité, réfractaire notamment aux inhibiteurs de protéasome et aux IMiD, ont été randomisés. Le schéma thérapeutique était classique. Le taux de réponse et la concentration résiduelle de daratumumab ont été similaires dans les 2 groupes. Les effets indésirables liés à la perfusion ont été près de 3 fois moins nombreux avec la forme s.c. (12,7 versus 34,5 %), notamment pour le grade 3 (1,5 versus 5,4 %). La durée d’administration de la voie s.c. était très significativement plus courte, ce qui facilite l’administration ambulatoire dès la première perfusion. Les réactions indésirables étaient également moins fréquentes et moins marquées. DARA i.v. (n = 146) DARA s.c. (n = 149) Non-infériorité du taux de réponse quel que soit le poids Concentrations d’anticorps similaires Meilleure tolérance immédiate de l’administration Congrès américain d’oncologie clinique D’après Mateos MV et al., abstr. 8005, actualisé

17 CAR-T cells anti-CD19 dans la LAL de l’adulte (1)
Hématologie Cellules T à récepteur chimérique 204 CAR-T cells anti-CD19 dans la LAL de l’adulte (1) Résultats de fin de phase I de ZUMA-3 avec les KTE-X19 45 patients, LAL évoluées, ≥ 3 traitements : 2/3, 36 % réfractaires primaires 3 paliers de dose : 0,5, 1 et 2,106/kg Modification en cours d’essai de la prise en charge des toxicités Tocilizumab uniquement si CRS avéré Corticothérapie dès le grade 2 pour les effets neurologiques A permis de diminuer significativement la toxicité 2 décès liés aux CAR-T cells pour l’ensemble des 45 patients La moitié environ des leucémies aiguës lymphoblastiques sont observées chez des adultes et sont le plus souvent de type pré-B, portant l’antigène de surface CD19. Le pronostic est très sombre avec les traitements conventionnels, de l’ordre de 10 % de survie à 5 ans. Les cellules T modifiées à récepteur antigénique chimérique (CAR-T cells) dirigé contre l’antigène CD19 représentent dans ce contexte une avancée majeure. Il reste beaucoup à faire cependant pour optimiser leur utilisation, en termes de dose comme de gestion des effets indésirables, les plus redoutables étant le syndrome de relargage des cytokines (CRS) et les complications neurologiques. Plusieurs types de CAR-T cells sont en cours d’évaluation par les différentes équipes. L’essai de phase I ZUMA-3 a fait appel à des cellules baptisées KTE-X19. Ce sont des cellules autologues, préparées à partir d’une leucaphérèse chez le patient. Des patients adultes ont reçu, dans cette étude de phase I, les CAR-T cells KTE-X19 à la dose de 2, 1 ou 0,5 × 106 cellules/kg, après conditionnement par fludarabine et cyclophosphamide. 45 patients atteints de LAL pré-B évoluée, en impasse thérapeutique, en bon état général (ECOG 0-1), ont reçu les KTE-X19 à la dose de 2, 1 ou 0,5 × 106 cellules/kg. L'âge médian était de 46 ans (extrêmes : 18 et 77 ans) ; 30 patients (66 %) avaient eu au moins 3 traitements antérieurs. Deux décès en rapport avec les KTE-X19 ont été observés : accident vasculaire cérébral et défaillance multiviscérale dans un contexte de syndrome de relargage des cytokines (CRS). Des CRS et des événements neurologiques de grade ≥ 3 sont survenus chez 13 (29 %) et 17 (38 %) patients, respectivement. Le protocole de gestion des effets indésirables a été modifié en cours d’essai, au vu de l’expérience acquise avec les premiers patients : administration de tocilizumab seulement en cas de syndrome de CRS avéré, corticothérapie en cas de complications neurologiques dès le grade 2. Après la modification du protocole, il n’a été observé aucun CRS ni aucune complication neurologique de grade 4. Deux décès en rapport avec la procédure ont été observés pour l’ensemble de la cohorte. 45 patients sans aucune perspective thérapeutique Congrès américain d’oncologie clinique D’après Shah BD et al., abstr. 7006, actualisé

18 Durée de rémission (censurée à la date de la greffe)
Hématologie Cellules T à récepteur chimérique 205 CAR-T cells anti-CD19 dans la LAL de l’adulte (2) Résultats de fin de phase I de ZUMA-3 avec les KTE-X19 Durée de rémission (censurée à la date de la greffe) DOR (%) Dose Médiane DOR, mois (IC95) 2 x 106 4,0 (3,4-14,5) 1 x 106 NR (5,8-NE) 0,5 x 106 NR (5,0-NE) Mois Le taux de RC + RCi (RC sans reconstitution hématologique complète) a été de 68 % et 73 %, des patients avaient une MRD indétectable. Sur les 19 patients avec au moins 2 mois de suivi traités à la dose considérée comme optimale pour les futurs essais, à savoir 1 × 106 cellules/kg, 16 (84 %) ont obtenu une RC/RCi. Douze sont toujours en réponse et la survie médiane sans événement était de 15 mois. L’étude pivot est en cours à la dose de 1 × 106 CAR-T cells/kg. Patients à risque Sur 16 patients en RC à la dose de 1 × 106, 12 sont toujours en réponse La dose retenue pour le futur essai de phase II est de 1 × 106 cellules/kg MRD négative dans tous les cas de RC ou de RCi Congrès américain d’oncologie clinique D’après Shah BD et al., abstr. 7006, actualisé