Comparaison inhibiteur d’intégrase vs inhibiteur d’intégrase

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1 Comparaison inhibiteur d’intégrase vs inhibiteur d’intégrase
ARV-trial.com Comparaison inhibiteur d’intégrase vs inhibiteur d’intégrase QDMRK SPRING-2 ONCEMRK GS-US GS-US 1

2 Etude GS-US-380-1489 : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD
ARV-trial.com Etude GS-US : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD Schéma Randomisation* 1 : 1 Double aveugle S48 S144 > 18 ans Naïfs d’ARV ARN VIH > 500 c/ml Tout CD4 HLA B*5701 négatif DFGe ≥ 50 ml/min Ag HBs négatif Pas de résistance à FTC/3TC, TDF ou ABC n = 314 BIC/F/TAF QD Placebo DTG/ABC/3TC QD n = 315 DTG/ABC/3TC QD Placebo B/F/TAF QD * Randomisation stratifiée sur ARN VIH (< , – ou > c/ml), CD4 (< 50/mm3, /mm3 ou ≥ 200/mm3) au screening et région (USA vs non-USA) BIC/F/TAF : 50/200/25 mg, sous forme de STR Objectif Non infériorité de BIC/F/TAF à S48 : % ARN VIH < 50 c/ml en intention de traiter, analyse snapshot (borne inférieure de l’IC 95 % de la différence = - 12 %, puissance de 95 %) GS-US Gallant J. Lancet Nov 4;390(10107): ; Wohl DA Lancet HIV 2019 ; 6:e355-63 2

3 Etude GS-US-380-1489 : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD
ARV-trial.com Etude GS-US : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD Caractéristiques à l’inclusion et devenir BIC/F/TAF n = 314 DTG/ABC/3TC n = 315 Age médian, années 31 32 Femme, % 9 10 ARN VIH (log10 c/ml), médiane 4,42 4,51 ARN VIH > c/ml, % 17 16 CD4/mm3, médiane 443 450 CD4 < 200/mm3, % 11 Arrêt du traitement à S48 S48-S96 Total arrêts, N (%) 19 (6 %) 17 (5,8 %) 16 (5 %) 15 (5 %) Manque d’efficacité, N Evénement indésirable, N 4 1 Perdu de vue, N 8 6 Non-observance / Autre, N 1 / 9 1 / 8 1 / 5 2 / 6 GS-US Gallant J. Lancet Nov 4;390(10107): ; Wohl DA Lancet HIV 2019 ; 6:e355-63 3

4 Etude GS-US-380-1489 : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD
ARV-trial.com Etude GS-US : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD Résultats virologiques à S48 BIC/F/TAF DTG/ABC/3TC 92,4 1,0 6,7 93,0 2,5 4,4 20 40 60 80 100 ARN VIH < 50 c/ml ≥ 50 c/ml Pas de donnée virologique % DTG/ABC/3TC BIC/F/TAF ‒ 12 % + 12 % 3,6 - 4,8 - 0,6 Différence (IC 95 %) Patients ayant critère pour réalisation génotype (ARN VIH ≥ 200 c/ml) BIC/F/TAF : 1 vs DTG/ABC/3TC : 4 Aucune émergence de résistance Augmentation moyenne CD4 à S48 BIC/F/TAF : + 233/mm3 DTG/ABC/3TC : + 229/mm3 ARN VIH < 50 c/ml (per-protocole) BIC/F/TAF : 99,3 % DTG/ABC/3TC : 98,6 % GS-US Gallant J. Lancet Nov 4;390(10107): 4

5 Etude GS-US-380-1489 : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD
ARN VIH < 50 c/ml à S48 selon l’ARN VIH et les CD4 à la pré-inclusion, ITT-E snapshot BIC/F/TAF DTG/ABC/3TC % 100 93 94 94 94 87 90 83 81 80 60 40 20 N= 261 265 53 50 278 283 36 32 ≤ > > 200 ≤ 200 ARN VIH, c/ml CD4/mm3 GS-US Gallant J. Lancet Nov 4;390(10107):

6 Etude GS-US-380-1489 : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD
ARV-trial.com Etude GS-US : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD Evénements indésirables à S48 BIC/F/TAF n = 314 DTG/ABC/3TC n = 315 Evénement indésirable conduisant à l’arrêt du traitement, n 4 * Evénement indésirable ≥ 5 % dans un des groupes, % Diarrhée Céphalées Nausées Rhinopharyngite Toux Infection des voies aériennes supérieures Asthénie Syphilis Insomnie Arthralgies Vomissements Bronchite Douleur abdominale 12,7 11,5 10,2 7,3 6,4 6,4 6,1 3,8 4,5 3,5 3,8 3,2 2,9 13,0 13,7 22,9 (p < 0,001) 9,2 2,5 10,8 8,6 7,9 6,3 6,0 5,4 5,1 5,1 Anomalies biologiques de grade 3-4, % Elévation CK Elévation LDL-cholestérol Amylase Neutropénie 3,5 2,3 1,9 1,6 3,3 2,6 2,2 3,2 * Nausées, éruption cutanée ; thrombopénie ; pancréatite chronique, stéatorrhée ; dépression GS-US Gallant J. Lancet Nov 4;390(10107): 6

7 Etude GS-US-380-1489 : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD
ARV-trial.com Etude GS-US : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD Modification des paramètres rénaux, de la densité minérale osseuse et des lipides à S48 BIC/F/TAF n = 314 DTG/ABC/3TC n = 315 Modification médiane DFGe (Cockroft-Gault), ml/min - 10,5 - 10,8 Médiane du % de modification de la protéinurie quantitative, % Albuminurie : créatinine Rétinol binding protéine : créatinine Béta 2-microglobuline : créatinine 0, 6 20 - 18 Moyenne du % de modification de la densité minérale osseuse, % Hanche Rachis - 0,6 - 0,78 - 0,83 - 1,02 Modification moyenne des lipides à jeun, mg/dl Cholestérol total LDL cholestérol HDL cholestérol Triglycérides 13 7 5 9 11 4 3 Aucune différence entre les deux groupes n’est significative Aucun arrêt pour événement indésirable rénal et aucun cas de tubulopathie proximale, dans les 2 groupes GS-US Gallant J. Lancet Nov 4;390(10107): 7

8 Etude GS-US-380-1489 : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD
Paramètres pharmacocinétiques de BIC/F/TAF à l’état d’équilibre (n = 17) Bictégravir FTC TAF ASCtau (hr*ng/ml) Moy. (% CV ; min-max) 96 181,5 (33,5 ; ) 10 896,4 (29,8 ; 5 602,3 – ,3) 206,0 (51,2 ; 101, ,4) Cmax (ng/ml) Moy, (% CV ; min-max) 6 704,7 (27,5 ; ) 1 868 (34,5 ; ) 225,5 (68,3 ; 73, ) Ctau (ng/ml) * Mean (% CV ; min-max) 2311,7 * (40,7 ; 429 – 4 030) 80,9 (37,1 ; 39, ,0) - Tmax (h) Médiane (Q1 - Q3) 1,53 (1,00 - 2,07) 1,50 (1,00 - 1,55) 0,53 (0,50 - 1,03) t1/2 (h) 15,93 (14, ,78) 6,66 (6,32 - 7,17) 0,42 (0,36 - 0,49) * Moyenne de Ctau de BIC environ 14 fois plus élevée que la concentration efficace 95 % (CE95) ajustée sur les protéines contre le VIH-1 sauvage (162 ng/ml) GS-US Gallant J. Lancet Nov 4;390(10107):

9 Etude GS-US-380-1489 : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD
ARV-trial.com Etude GS-US : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD Conclusions à S48 Le traitement des patients naïfs d’ARV par BIC/F/TAF était virologiquement non inférieur à DTG/ABC/3TC à S48 92,4 % des patients sous BIC/F/TAF et 93,0 % des patients sous DTG/ABC/3TC avaient un ARN VIH < 50 copies/ml à S48 Les analyses de sensibilité confirmaient la non infériorité Aucune émergence de résistance BIC/F/TAF était bien toléré, avec aucun arrêt de traitement pour événement indésirable Les nausées étaient significativement plus fréquentes chez les patients traités par DTG/ABC/3TC (p < 0,001) Les symptômes gastro-intestinaux, neuro-psychiatriques, et les troubles du sommeil étaient rapportés plus fréquemment chez les patients traités par DTG/ABC/3TC Les modifications de densité minérale osseuse, des paramètres rénaux et lipidiques étaient comparables entre les deux groupes GS-US Gallant J. Lancet Nov 4;390(10107): 9

10 Etude GS-US-380-1489 : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD
Résultats virologiques à S96, ITT snapshot BIC/F/TAF (N = 314) DTG/3TC/ABC (N = 315) ARN VIH < 50 c/ml ARN VIH ≥ 50 c/ml Pas de donnée 87,9 0,6 89,8 2,2 11,5 7,9 % 100 80 60 40 20 Différence (IC 95 %) -12 % 12 % DTG/3TC/ABC BIC/F/TAF - 1,9 3,1 - 6,9 Critères secondaires à S96 BIC/F/TAF DTG/3TC/ABC ARN VIH < 50 c/ml (analyses de sensibilité) Per protocole 99,6% 98,9% Donnée manquante = échec 87,9% 90,8% Donnée manquante = exclu 99,3% Echec virologique avec ARN VIH confirmé > 200 c/ml N évalués pour résistance N avec émergence de résistance 5 CD4 Modification moyenne CD4 à S96 + 287/mm3 + 288/mm3 GS-US Wohl DA Lancet HIV 2019 ; 6:e355-63

11 Etude GS-US-380-1489 : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD
Evénements indésirables à S96 Arrêt pour événement indésirable BIC/F/TAF (N = 314) DTG/3TC/ABC (N = 315) 5 (1,6%) Nausées, rash (D4) Thrombopénie (D50) Pancréatite chronique (D134) Dépression (D248) Insuffisance rénale (D621) Evénements indésirables, tous grades (%) BIC/F/TAF (N = 314) DTG/3TC/ABC (N = 315) Nausées 11 * 24 * Céphalées 13 16 Diarrhée 15 Asthénie 9 11 Insomnie 7 10 * p < 0,001 GS-US Wohl DA Lancet HIV 2019 ; 6:e355-63

12 Etude GS-US-380-1489 : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD
Anomalies biologiques (S96) BIC/F/TAF (N = 314) DTG/3TC/ABC (N = 315) p CK grade 3-4, % 6 5 - LDL-cholestérol grade 3-4, % 3 4 Modification médiane DFGeCG, ml/min - 7,8 - 9,6 0,01 % médian de modification du rapport albumine:créatininurie - 0,3 + 5,2 0,25 % médian de modification du rapport retinol binding protéine:créatininurie + 21,2 + 22,1 0,91 % médian de modification du rapport beta-2-microglobuline:créatininurie - 30,8 - 29,4 0,96 DXA: % moyen de modification de la densité minérale osseuse entre J0 et S96 BIC/F/TAF (N = 314) DTG/3TC/ABC (N = 315) p Rachis, % - 0,71 - 0,22 0,14 Hanche, % - 1,13 - 1,26 0,59 GS-US Wohl DA Lancet HIV 2019 ; 6:e355-63

13 Etude GS-US-380-1489 : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD
Modification moyenne des lipides à jeun à S96, mg/dl Rapport cholestérol total: HDL-cholestérol Cholestérol total LDL- cholestérol HDL- cholestérol Triglycérides p = 0,002 p < 0,001 p = 0,17 p = 0,28 p = 0,003 30 0,5 20 17 15 8 - 0,1 10 7 8 -0,2 5 6 4 -0,5 87,9 -1 Valeur moyenne pré-inclusion, mg/dL 159 162 101 101 42 42 93 96 3,7 3,7 BIC/F/TAF DTG/ABC/3TC % de patients sous hypolipidémiant à la pré-inclusion 3,8 % 2,2 % % de patients débutant hypolipidémiant durant l’étude 4,1% GS-US Wohl DA Lancet HIV 2019 ; 6:e355-63

14 Etude GS-US-380-1489 : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD
ARV-trial.com Etude GS-US : BIC/F/TAF QD vs DTG/ABC/3TC QD Résumé des résultats à S96 Le traitement de 1ère ligne avec BIC/F/TAF était non-inférieur à DTG/ABC/3TC dans l’analyse à S96 en ITT, snapshot 87,9% des patients sous BIC/F/TAF et 89,8% des patients sous DTG/ABC/3TC avaient une CV < 50 copies/ml Pas d’émergence de résistance au traitement BIC/F/TAF était bien toléré, sans événement indésirable conduisant à l’arrêt Nausées significativement plus fréquentes sous DTG/ABC/3TC (p < 0,001) Signes gastrointestinaux, neuropsychiatriques, et troubles du sommeil rapportés plus fréquemmment sous DTG/ABC/3TC Diminution signicativement plus importante du DFG e sous DTG/ABC/3TC Augmentation du cholestérol total et du LDL-cholestérol significativement plus importante sous BIC/F/TAF, mais le taux de participants initiant un traitement hypolipidémiant ne dfférait pas entre les 2 grouoes. GS-US Wohl DA Lancet HIV 2019 ; 6:e355-63 14