Pénicilliose à Penicillium marneffei

Pénicilliose à Penicillium marneffei
Patrick BOIRON Laboratoire de Mycologie, Faculté de Pharmacie, Lyon, France

Découverte du champignon
Historique Découverte du champignon Penicillium marneffei est un champignon dimorphique, découvert au Vietnam en 1956 par Capponi et Sureau Ils l’isolent, la première fois, du foie d’un rongeur vivant sur les hauts plateaux du nord du pays : le rat du bambou, Rhizomys sinensis Le champignon isolé est utilisé pour inoculer une souris de laboratoire, et les deux, souris et rat, sont expédiés à Segrétain, à l’Institut Pasteur à Paris pour examen Ce dernier confirme qu’il s’agit d’une nouvelle espèce fongique et la dédie à H. Marneffe, Directeur de l’Institut Pasteur d’Indochine Expérimentalement, Penicillium marneffei se révèle hautement pathogène chez les hamsters, les souris et les rats, et non sur les lapins ou les porcs de Guinée, provoquant une réticulose semblable à l’histoplasmose ou la leishmaniose

Premier cas d’infection humaine
Historique Premier cas d’infection humaine En 1959, Segrétain décrit la première infection humaine : au cours de ces expérimentations il s’inocule accidentellement le champignon dans un doigt Neuf jours plus tard, il développe un nodule à l’endroit de l’inoculation, et, au niveau du biceps, un cordon lymphatique sur lequel se formeront deux petits nodules en « grain de plombs » Un ganglion légèrement hypertrophié apparaîtra quelque jours plus tard à l’aisselle, puis une lymphangite et une adénopathie axillaire

Historique Une étude réalisée in vitro démontre la sensibilité de ce champignon à la nystatine L’infection guérit après 30 jours de traitement à forte dose par la nystatine (20 millions d’unités par jours, soit 13 fois la dose journalière habituelle) La réaction ganglionnaire s’efface rapidement, mais le cordon lymphatique et ses petits nodules persisteront pendant plus d’un mois

Historique En fait, la guérison semble avoir été spontanée : il a été démontré ultérieurement que cette molécule était inactive par voie orale chez les humains dans le traitement d’infection naturelle à Penicillium marneffei

Infections naturelles
Le premier cas d’infection naturelle chez l’homme a été décrit en 1973 par DiSalvo Il s’agit d’un pasteur américain de 61 ans, vivant en Caroline du Sud, et souffrant d’une maladie de Hodgkin traitée par radiothérapie Après avoir voyagé en Asie du Sud-Est au cours de l’été 1970, il développe une pénicilliose focale de la rate Celle-ci est découverte fortuitement lors d’une splénectomie en mai 1971, dans le cadre des investigations sur sa maladie de Hodgkin La sensibilité de l’isolat à l’amphotéricine B a été testée, mais les auteurs ne mentionnent ni le traitement, ni la guérison éventuelle Cependant, aucune atteinte fongique ne fut retrouvée dix ans plus tard lors de la vérification post-mortem

Ce premier cas de pénicilliose est considéré comme un accident isolé, jusqu’à ce qu’un second cas soit signalé par Pautler en 1984 Il s’agit d’un homme de 59 ans qui a voyagé en Asie du Sud-Est et qui présente des épisodes récurrents d’hémoptisie Une pneumonectomie montre des granulomes et la mise en culture permet d’identifier Penicillium marneffei

Pénicilliose associées à une autre pathologie
En 1984, Jayanetra rapporte 5 cas thaïlandais de pénicilliose à Bangkok Ces malades sont âgés de 6 à 50 ans et sont décelés entre 1972 et 1982 : Deux de ces patients ont une immunité normale et sont traités avec succès par l’amphotéricine B Les trois autres ont des pathologies sous jacentes : tuberculose, désordre lympho-prolifératif ou lupus érythémateux disséminé au cours d’une grossesse Ces patients décèdent et Penicillium marneffei est isolé de leurs tissus

Entre 1974 et 1988, seulement 20 cas d’infections à Penicillium marneffei ont été rapportés Elles concernent : Un américain ayant voyagé en Asie du Sud-Est Un chinois vivant à Hong-Kong Cinq patients thaïlandais Onze adultes chinois et deux enfants chinois habitant le sud de la Chine

Pénicillioses naturelles
Deng prétend avoir découvert la première infection à Penicillium marneffei humaine en 1964 au Guangxi en Chine Cependant, à cause de la révolution culturelle qui s’est déroulée de 1966 à 1976, sa découverte n’est publiée qu’en 1985, soit 19 ans après les faits Il rapporte des cas d’épidémies de pénicilliose dans le sud de la Chine et en Thaïlande, parmi les autochtones sains ou immunocompromis présentant une mycose disséminée du système réticulo-endothélial, confondue avec l’histoplasmose

Pénicilliose et SIDA En 1988, Phiehl et Peto décrivent, aux USA, le premier cas d’infection à Penicillium marneffei associée au SIDA

Pénicilliose et SIDA Ce n’est qu’en 1994, que Imwidthaya décrit le premier cas, datant de 1989, d’infection à Penicillium marneffei associé au VIH en Asie, dans la région de Chiang Maï, au nord de la Thaïlande

Pénicilliose et SIDA Un rapport important concernant la dissémination de l’infection à Penicillium marneffei chez les patients infectés par le VIH est publié en 1994, par Supparatpinyo à Chiang Maï, Thaïlande, situé en zone d’endémie En deux ans, 86 patients atteints du SIDA ont contracté cette mycose dans un hôpital

Pénicilliose et SIDA Entre 1991 et 1997, la pénicilliose est diagnostiquée chez malades séro-positifs pour le VIH, dans le seul hôpital universitaire de Chiang Maï

Pénicilliose et SIDA En 1992, le Ministère de la santé publique thaïlandais indique que la pénicilliose doit être considérée comme indicatrice du SIDA

Pénicilliose et SIDA A Hong-Kong, situé en zone d’endémie, l’infection à Penicillium marneffei est : La sixième cause de mortalité chez les patients sidéens La troisième infection majeure chez ces personnes après la tuberculose extra-pulmonaire et la méningite à Cryptococcus neoformans

Répartition géographique
Zones d’endémie Les infections à Penicillium marneffei sont endémiques dans les zones rurales d’Asie du Sud-Est, plus précisément au sud de la Chine (Guangxi), à Hong-Kong, en Thaïlande, au Vietnam et en Indonésie

Mais il n’y a aucune raison de penser que la pénicilliose à Penicillium marneffei soit uniquement restreinte à ces pays

En 1995, Ajello envisageaient la possibilité que ce champignon soit retrouvé dans de nouvelles régions, telles que le Cambodge, le Laos, la Malaisie et la Birmanie

Ces suspicions se sont confirmées puisque Ruxrungtham et Phanuphak, en 2001, rapportent la présence d’un foyer d’infection au Laos Sirisanthana, en 2001, décrit des cas de patients infectés au Cambodge, en Malaisie et au Nord-Est de l’Inde, à Manipur

Une étude réalisée par Hsueh (2000) démontre l’augmentation importante du nombre de cas d’infection à Penicillium marneffei diagnostiqués à Taiwan, depuis le premier cas d’infection disséminée décrite dans ce pays en 1994

Le nord de la Thaïlande, la région de Chiang Maï est particulièrement touché par l’infection à Penicillium marneffei

La région de Chiang Maï, ancienne capitale culturelle, avec une population de 1,5 millions d’habitants en 1994 est en plein essor économique (constructions et routes nouvelles)

Elle est située à 400 mètres d’altitude, entourée de montagnes de à mètres, traversée de grandes rivières et peuplées par une grande variété d’espèces animales dont les rats de bambou

Entre 1991 et 1995, période pendant laquelle le nombre de cas de SIDA en Thaïlande à été multiplié par 13, plus de 550 cas d’infection à Penicillium marneffei ont été décrits dans cette région, et depuis 1995 le nombre de cas a doublé et est passé à 1.300

Une étude réalisée entre 1994 et 1998 sur patients atteints par le VIH, rapporte que 6,8 % d’entre eux sont infectés par Penicillium marneffei dans les provinces du nord, alors qu’ils sont moins de 1 % dans le reste du pays

En effet, le sud de la Thaïlande est moins touché par cette infection Songkhla est une des plus grandes provinces au sud de la Thaïlande, sa population en 1995 était de 1,1 millions d’habitants Entre 1994 et 1997, seulement 25 cas d’infections à Penicillium marneffei ont été signalé à l’hôpital universitaire de Songkhla, alors que 821 cas de patients atteints du SIDA ont été rapportés En 1996, seuls 4 cas ont été diagnostiqué contre 321 cas de SIDA, dans le même hôpital

La pénicilliose touche beaucoup plus rarement le patients non sidéens Dans la période , chez les malades non atteints de SIDA, 46 cas ont été observés en zone endémique (Chine du sud : province de Guangxi et de Guangdong, Hong-Kong, Thaïlande du sud : Bangkok)

Zones d’importation Seulement 11 cas ont été décrits en France : 7 en 1995 3 en 1997 1 en 2000 Tous les cas de pénicilliose diagnostiqués en France (sauf un) sont des cas importés d’Asie du Sud-Est, que le malade en soit originaire ou qu’il y ait fait de fréquents voyages

Un seul cas d’un africain, contaminé à Paris, serait indirectement du à un accident de laboratoire Il s’agit d’un médecin congolais n’ayant jamais visité l’Asie, ayant acquis une pénicilliose disséminée à Penicillium marneffei, trois mois après avoir fréquenté des cours de microbiologie tropicale à l’Institut Pasteur Ce cas pose le problème d’une infection de laboratoire avec simplement quelques spores aériennes infectantes sur un terrain sévèrement immunocompromis par l’infection à VIH, dépistée seulement à l’apparition de la pénicilliose disséminée

Plusieurs cas d’infections à Penicillium marneffei ont également été décrits aux USA Tous concernent des voyageurs ou des immigrants venant des régions endémiques d’Asie du Sud-Est

D’autres cas d’infections ont été décrit chez des patients en Angleterre, en Italie, en Allemagne, en Suisse, en Suède, en Australie, au Japon après leur visite en zone d’endémie

Réservoir naturel Le réservoir de Penicillium marneffei reste incertain Penicillium marneffei est un champignon saprophyte du sol (isolé surtout pendant la saison des pluies)

Etat saprophyte Le champignon pousse très bien sur la canne à sucre et les racines de bambou Sa croissance est rapide et abondante Elle se manifeste, sur la canne à sucre, par l’étendue rapide (quelques heures) du pigment rouge caractéristique du champignon, colorant la plante entière en rouge ; et, sur les pousses de bambou, par la pigmentation en noir de la totalité du végétal

Réservoir naturel Penicillium marneffei est aussi l’hôte habituel d’un animal : le rat du bambou (Rhizomys sinensis)

Etat saprophyte Penicillium marneffei a été également retrouvé sous forme de spores sur le sol des terriers de ces rongeurs Des spores ont également été mis en évidence sur la fourrure des rats capturés de cette région

Etat parasitaire chez les réservoirs naturels
Rhizomys pruinosus Des études épidémiologiques effectuées en zone d’endémie depuis 1985 montrent que Penicillium marneffei infecte : Au Vietnam : les rats de bambou de l’espèce Rhizomys sinensis En Chine du sud (région du Guangxi) : les rats de bambou de l’espèce Rhizomys pruinosus En Thaïlande du sud (Bangkok) : les rats de bambou des 2 espèces précédentes ainsi que les rats de l’espèce Cannomys badius En Thaïlande du nord, Cannomys badius et Rhizomys sumatrensis Rhizomys sumatrensis Cannomys badius

Narendra (1999) rapporte que le genre Cannomys est également fréquemment rencontré en Inde, au Nord du Bangladesh, au Laos, à Myanmar, au Népal, et que les trois espèces de Rhizomys sont présentes dans le Nord de l’Inde, le Cambodge, le Laos, la Malaisie et à Myanmar

Les rats du bambou creusent leur terrier dans les fourrés de bambous et mangent les racines et les pousses de ces plantes ainsi que celles de la canne à sucre Ils peuvent donc inhaler ou ingérer Penicillium marneffei et devenir un réservoir de ce champignon

Les souches isolées chez l’homme sont similaires aux souches isolées chez le rat dans leur développement, leur texture et leur pigmentation

Transmission à partir du réservoir naturel
Mode de transmission Chez l’homme Transmission à partir du réservoir naturel L’infection à Penicillium marneffei ne semble pas transmissible à l’homme par le rat du bambou !

Mode de transmission En effet, les rats vivent éloignés des hommes dans des montagnes reculées où seulement quelques personnes résident Jamais ils n’errent ou ne rentrent dans les maisons ! Ils sont considérés comme étant un excellent gibier, mais seulement quelques hommes les mangent !

Mode de transmission De plus, aucun des patients originaires de la région de Guangxi (Chine du Sud) et atteints de pénicilliose n’a été en contact avec les rats du bambou Un des patients malades était même végétarien Ainsi la possibilité que les individus ayant mangé les rats puissent être infectés est éliminée, puisque aucune relation de cause à effet statistiquement valable ne peut être retenue De plus, Hilmarsdottir (1994) souligne que cette porte d’entrée est inhabituelle pour un champignon filamenteux

Mode de transmission Les hommes et les rats sont donc infectés probablement par un source environnementale commune

Mode de transmission Cependant, Penicillium marneffei peut se transmettre à partir du réservoir naturel par la voie transcutanée, notamment à l’occasion d’une égratignure En effet, dans la littérature, on note un cas d’infection à Penicillium marneffei par piqûre avec un clou et Segrétain s’est inoculé le champignon par piqûre avec une aiguille souillée Mais il s’agit là d’infections accidentelles

Transmission à partir du réservoir naturel
Mode de transmission Chez l’homme Transmission à partir du réservoir naturel Le mode de contamination n’est donc pas parfaitement établi Par analogie avec d’autres mycoses endémiques, comme l’histoplasmose ou la coccidioïdomycose, ou avec d’autres infections à champignons filamenteux produisant de nombreuses conidies telle que l’histoplasmose, il est probable que la voie respiratoire soit la plus commune La contamination se ferait par inhalation de poussière riche en spores, présentes dans l’environnement Elles causeraient tout d’abord une infection pulmonaire avant dissémination

Mode de transmission Duong rapporte un cas d’un homme immunocompétent ayant contracté l’infection à Penicillium marneffei sans avoir été en zone d’endémie Il travaillait quotidiennement avec des réfugiés vietnamiens On peut supposer que Penicillium marneffei a été porté par ces réfugiés ou par leurs affaires personnelles et transmis au patient

Mode de transmission On peut noter également la contamination par Penicillium marneffei d’enfants ayant acquis leur infection VIH par leur mère

Facteurs favorisants L’âge
Cette infection fongique n’épargne aucune classe d’âge : les cas rapportés ont entre 3 mois et 72 ans (moyenne entre 30 ans à 38 ans)

Facteurs favorisants Selon une étude réalisée par Chariyalertsak en 1997, les malades sidéens atteints de pénicilliose à Penicillium marneffei seraient plus jeunes que les malades sidéens sans pénicilliose

Facteurs favorisants En 1995, Drouhet et Dupont rapportent seulement 5 cas d’infection à Penicillium marneffei chez des enfants, non atteints de SIDA : 2 nourrissons de sexe masculin, de 4 et 6 mois 2 autres garçons de 11 ans de Hong-Kong 1 fillette thaïlandaise de 6 ans

Facteurs favorisants Le sexe
Environ 90 % des patients atteints par cette pénicilliose sont des hommes

Facteurs favorisants L’immunodéficience
Penicillium marneffei est pathogène chez les immunocompétents ainsi que chez les immunodéprimés Chez les premiers, l’infection est généralement moins sévère que chez les seconds

Facteurs favorisants Dans la population atteinte, plus de 80 % sont des patients immunodéprimés Les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH (CD4 < 100 / µL) par exemple, ou atteints de cancer s’accompagnant d’une neutropénie importante (neutrophiles < 100 µL) ont un risque particulièrement élevé de développer une infection fongique

Facteurs favorisants Malnutrition
Fortune (2001) suggère que chez les patients non immunodéprimés, diagnostiqués au Guangxi surtout, la malnutrition pourrait jouer un rôle

Malades atteints par le virus du SIDA
Facteurs favorisants Origine pathologique Malades atteints par le virus du SIDA Le SIDA est un facteur prédisposant important pour l’infection à Penicillium marneffei En effet, Supparatpinyo et Sirisanthana (1994) ont montré une corrélation entre la croissance de l’épidémie de SIDA, dans le Nord de la Thaïlande, et celle du l’infection à Penicillium marneffei au cours des dernières années

Facteurs favorisants Cependant, l’infection à Penicillium marneffei n’est pas une manifestation précoce du SIDA Dans une étude, le taux des lymphocytes T4 de 80 cas de patients infectés par Penicillium marneffei et par le VIH, était très bas (surtout < 50 / µL) Nombre de lymphocytes T4 / µL Nombre de cas infectés par Penicillium marneffei et par le VIH 0 à 50 52 (71,2 %) 51 à 100 15 (20,5 %) > à 100 6 (8,2 %)

Facteurs favorisants Selon une étude réalisée à l’université de l’hôpital de Genève, la prise d’antibiotiques pendant une durée de 7 jours, serait un autre facteur favorisant encore l’apparition de l’infection à Penicillium marneffei chez les patients déjà atteints par le VIH

Facteurs favorisants Aujourd’hui, la quasi-totalité des patients atteints de pénicilliose à Penicillium marneffei souffrent du VIH C’est pourquoi cette infection est considérée comme une pathologie définissant le stade SIDA en Thaïlande, et tend à le devenir dans le reste de l’Asie du Sud-Est, au même titre que la pneumonie à Pneumocystis carinii ou la méningite à Cryptococcus neoformans

Malades non atteints par le virus du SIDA
Facteurs favorisants Origine pathologique Malades non atteints par le virus du SIDA Différentes pathologies provoquant une immunodéficience sont également rencontrées : Maladie de Hodgkin Lymphome Lupus érythémateux disséminé Tuberculose Transplantation d’organe Traitements immunosuppresseurs : corticothérapie, azathioprine ou chimiothérapie Utilisation chronique de stéroïdes Alcoolisme chronique

Facteurs favorisants Environnement
Il existe une variation saisonnière de l’infection humaine à Penicillium marneffei Les infections à Penicillium marneffei sont nettement plus fréquentes pendant la saison des pluies, de mai à octobre, que pendant la saison sèche, de novembre à avril

Facteurs favorisants Il pourrait s’agir d’un développement du réservoir naturel grâce à des conditions favorables à la croissance du champignon pendant cette période

Facteurs favorisants Mais ceci peut n’être qu’une coïncidence, les rats du bambou se reproduisant pendant la saison des pluies …

Période d’incubation L’apparition des symptômes est souvent brutale après un délai d’incubation inconnu mais pouvant être de plusieurs années Il serait généralement compris entre 4 et 8 semaines

Période d’incubation Chaque cas clinique peut provenir :
Soit d’une infection primitive Soit d’une réinfection Soit d’une réactivation d’une infection latente C’est pourquoi, pendant un temps plus ou moins long, certaines personnes ne vont pas développer de symptômes La réactivation du parasite par immunosuppression provoque l’apparition d’une forme disséminée

Clinique Les manifestations cliniques de l’infection à Penicillium marneffei, chez les sujets immunocompétents et chez les patients sidéens sont identiques Mais l’évolution est plus rapide et les symptômes plus intenses chez les malades immunodéprimés, chez lesquels l’infection est généralement disséminée

Clinique Dans une étude réalisée sur 117 malades atteints de SIDA et de 46 sujets non-sidéens infectés par Penicillium marneffei, les pourcentages des manifestations cliniques des deux catégories sont semblables en ce qui concerne : La fièvre Les lésions cutanées, respiratoires, ganglionnaires, hépatospléniques Mais dans le groupe des malades VIH +, la rapidité et la gravité des symptômes est frappante en l’absence de traitement précoce

Clinique

Clinique Dans quelques cas, on note l’apparition d’une fongémie, d’une diarrhée (surtout chez les enfants atteints du VIH)

Clinique Des infections de la moelles osseuses, des leucocytoses, des ulcères génitaux sont moins souvent observés

Clinique Encore plus rarement, on décrits des péricardites, des pleurésies, des lésions ostéolytiques et des arthrites

Signes généraux La fièvre
La fièvre oscille entre 38 °C et 39 °C, s’élevant parfois à 39 – 40 °C Elle est soit persistante soit intermittente, à poussée subite dans beaucoup de cas Elle s’accompagne ou non de frissons

Signes généraux L’amaigrissement
L’amaigrissement est souvent secondaire à une anorexie ou une dysphagie Globalement, on note une altération de l’état général Les malades sont asthéniques, somnolents et pâles De plus, chez les enfants, la croissance est perturbée

Signes généraux L’anémie
L’anémie sévère, parfois avec thrombocytopénie, caractérise l’infection chez les jeunes enfants Elle est même devenue un indice chez ces enfants de l’association de l’infection par le VIH et de celle de l’infection à Penicillium marneffei

L’hépato-splénomégalie
Signes généraux L’hépato-splénomégalie L’hépato-splénomégalie est fréquemment observée Révélée par l’examen clinique, elle est confirmée par l’échographie Elle traduit l’augmentation du poids du foie et de la rate, respectivement multipliés par 3 et 8

Lésions cutanées La connaissance des signes cutanées de la pénicilliose à Penicillium marneffei est fondamentale car ces signes sont souvent la première manifestation clinique de cette infection, ils caractérisent sa dissémination

Lésions cutanées Elles surviennent chez 70 % environ des patients infectés et apparaissent très rapidement bien avant les manifestations digestives, l’anémie et les manifestations respiratoires

Lésions cutanées Ces lésions cutanées de dissémination sanguine sont similaires dans les deux catégories de malades atteints ou non du SIDA Ainsi lors d’un examen clinique, la présence de lésions cutanées doit faire suspecter le diagnostic d’infection fongique et en premier lieu d’infection à Penicillium marneffei si la notion de séjour en Asie du Sud-Est existe

Lésions cutanées En Thaïlande, plus particulièrement dans la région de Chiang Maï, plus de 20 % des patients atteints du SIDA développent une infection systémique, avec dans 68 % des cas, des manifestations cutanées dues à Penicillium marneffei

Lésions cutanées Les lésions peuvent se localiser sur le visage, le cou, la partie supérieure du tronc, le pavillon de l’oreille

Lésions cutanées Elles atteignent également les membres supérieurs ainsi que les extrémités (bras, avant-bras, mains, doigts, jambes)

Lésions cutanées L’aspect de ces lésions est essentiellement celui de papules Elles sont parfois nombreuses et prennent la forme d’un rash généralisé (éruption papuleuse généralisée dans 87 % des cas)

Lésions cutanées Elles sont en forme de dôme avec un sommet arrondi et ont le plus fréquemment une ombilication nécrotique centrale

Lésions cutanées Ces lésions cutanées peuvent être confondues avec les lésions cutanées de la tuberculose, de molluscum contagiosum, de la cryptococcose et de l’histoplasmose

Lésions cutanées Plus rarement, un aspect croûteux, un aspect de granulome, de folliculite ou des lésions acnéiformes (2 %) peuvent être observés

Lésions cutanées D’autres manifestations dermatologiques sont aussi parfois observées : Pustules Papules sans ombilication centrale Eruptions maculo-papuleuses Abcès, ulcères,nodules cutanés ou sous cutanés

Lésions des muqueuses Les tissus cutanés et sous-cutanés sont affectés, ainsi que les muqueuses buccales, gingivales, palatales, pharyngées, génitales et conjonctivales

Lésions des muqueuses Au niveau bucco-pharyngé, on peut observer : des papules de la muqueuse buccale, des pharyngites ou rhinopharyngites, des amygdalites, des ulcères (palais mou, oropharynx, amygdales)

Les lésions otorhino-laryngologiques et pulmonaires
L’atteinte respiratoire se manifeste essentiellement par une toux, généralement improductive et persistante, et plus rarement par une dyspnée, une douleur thoracique et /ou des crachats hémoptoïques Les patients se plaignent également parfois de douleurs au niveau de la poitrine

Ces symptômes précèdent ou accompagnent une évolution pulmonaire plus sévère telle qu’une broncho-pneumonie, un abcès pulmonaire ou une pleurésie Duong, en 1996, évoque même le diagnostic d’un abcès rétro pharyngé causant une obstruction des voies respiratoires

Les manifestations pulmonaires de l’infection à Penicillium marneffei ressemblent aux symptômes de la tuberculose pulmonaire En outre, certains patients ayant des antécédents de tuberculose, le médecin pense d’abord à une réactivation, avant d’envisager, après échec du traitement antituberculeux, une autre étiologie

En cas d’atteintes pulmonaire, l’aspect radiologique est le plus souvent celui d’un infiltrat réticulo-nodulaire diffus ou d’une lésion cavitaire

Beaucoup plus rarement sont décrits une atteinte alvéolaire diffuse, un syndrome interstitiel localisé ou un épanchement pleural

Quelque patients souffrent de maux de gorge ou d’angines pustuleuses Des atteintes de type ulcère pharyngé sont rarement observés Penicillium marneffei est aussi à l’origine d’infections au niveau des oreilles et des sinus Enfin, des congestions nasales et des épistaxis ont été rapportés

Lésions osseuses Les lésions osseuses (ostéolyse avec abcès à polynucléaires) sont assez fréquentes chez les adultes ayant une pénicilliose sans SIDA, avec une bonne réponse immunitaire

Lésions osseuses Les lésions ostéolytiques de l’adulte non infecté par le VIH affectent les côtes, les os longs, la cage thoracique, le crâne, les vertèbres, les régions scapulaires et temporo-mandibulaires et ressemblent cliniquement à celles observées dans l’histoplasmose africaine disséminée à Histoplasma duboisii, à la blastomycose disséminée à Blastomyces dermatitidis et à la tuberculose

Lésions osseuses En 1993 Sirisanthana et Sirisanthana, ont rapporté des lésions osseuses chez deux nourrissons (9 et 12 mois) atteints de SIDA et d’infection à Penicillium marneffei dont les doigts présentent des lésions ostéolytiques des phalanges avec gonflement des doigts, des mains et des lésions cutanées métastatiques

Paramètres biologiques
Au cours de l’infection à Penicillium marneffei, certaines valeurs biologiques peuvent être altérées

La formule sanguine peut être modifiée : Anémie Thrombopénie Leucopénie Neutropénie Lymphopénie

Sont rapportés également des cas : De perturbation du bilan hépatique avec une cytolyse et/ou une cholestase D’un syndrome inflammatoire avec une vitesse de sédimentation parfois augmentée Dune altération de la fonction rénale D’une augmentation du taux de phosphatases alcalines, et d’une élévation moindre du taux de transaminases et de bilirubine

Anatomopathologie L’examen histopathologique est pratiqué sur du matériel biopsique ou autopsique Les coupes tissulaires sont traitées par différents colorants : hématoxyline -éosine, acide périodique - réactif de Schiff (PAS), Gomorit-Grocott (imprégnation argentique-méthénamine), Giemsa

Anatomopathologie Penicillium marneffei envahit la peau et les organes profonds, particulièrement les poumons et le système réticulo-endothélial Les histiocytes semblent être les cellules cibles du champignon, à l’intérieur desquelles celui-ci se développe

Diagnostic L’établissement d’un diagnostic exact est important car cette infection est potentiellement curable Le diagnostic clinique est rendu difficile par l’absence de spécificité des symptômes Le diagnostic biologique se heurte aux difficultés d’orientation du laboratoire, d’interprétation des cultures, de reconnaissance histologique et d’identification du pathogène Les microbiologistes n’ont pas toujours considéré Penicillium marneffei comme pathogène et l’ont parfois écarté en tant que contaminant

Diagnostic Dans les région d’endémie de Penicillium marneffei, le diagnostic de tuberculose a souvent été porté à tort et la pénicilliose a longtemps été confondue en Chine avec l’histoplasmose à Histoplasma capsulatum

Diagnostic En France aussi, des confusions sont possibles
En 2000, Rosenthal rapporte le cas d’un homme de 51 ans, vivant dans la région niçoise, séropositif pour le VIH et immunodéprimé ayant été hospitalisé pour une fièvre à 39 °C évoluant depuis près d’un mois avec un amaigrissement de 6 kg Son tableau clinique est compatible avec une leishmaniose viscérale, mais plusieurs séjours en Asie du Sud-Est sont rapportés et le diagnostic d’infection disséminé à Penicilliose marneffei est porté

Diagnostic A l’origine de cette confusion diagnostique, il y a le fait que dans le bassin méditerranéen, zone d’endémie de Leishmania infantum, la leishmaniose viscérale n’est pas exceptionnelle chez les patients infectés par le VIH, et représente la troisième infection opportuniste la plus fréquente dans certaines régions d’Espagne ou du Portugal

Diagnostic Le diagnostic clinique reste donc difficile chez ces sujets compte tenu des similitudes cliniques avec les autres affections opportunistes (histoplasmose, cryptococcose, tuberculose)

Diagnostic Ainsi le diagnostic d’infection à Penicillium marneffei, repose : Premièrement sur la notion de séjour en zone d’endémie chez un patient immunodéprimé Deuxièmement sur la réalisation d’examens directs (mise en culture, inoculation) et indirects (mise en évidence d’anticorps sériques, détection d’antigènes circulants)

Différents types de prélèvement
Les échantillons les plus utiles pour l’isolement du champignon sont la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques, et dans une proportion plus faible, le sang

L’isolement de Penicillium marneffei est effectué à partir des échantillons cliniques suivants : Prélèvement de moelle osseuse Ponction ganglionnaire Prélèvement cutané Sang Prélèvement de lésion muco-cutanée (papule palatale, ulcère génital ou pharyngé) Expectoration Liquide céphalo-rachidien (LCR) Liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA) Liquide d’écoulement des abcès Urines

Pour la recherche d’anticorps, on réalise un prélèvement sanguin Pour la recherche d’antigènes, les prélèvements de sang, de liquide de lavage broncho-alvéolaire, d’urine et de liquide céphalorachidien sont plus communément effectués

Examen direct L’examen microscopique des frottis ou des coupes histologiques de biopsies, colorées au Giemsa, PAS, Gomori-Grocott est actuellement le moyen de diagnostic le plus rapide et certain de pénicilliose Il permet de gagner quelques jours sur l’obtention des cultures

Examen direct Lorsqu’il y a des lésions cutanées, il suffit de gratter les papules ou de soulever les croûtes et d’étaler le matériel récolté sur une lame pour obtenir un frottis qui coloré au Giemsa permet d’identifier les éléments fongiques, tissulaires, les seuls qui donnent un diagnostic de certitude

Culture La culture du champignon est facilement obtenue à partir des prélèvement cliniques sur milieu gélosé glucosé de Sabouraud, additionné de chloramphénicol / gentamicine à 25 °C et sur gélose au sang, gélose sang – cerveau - cœur à 37 °C Cependant, la culture de Penicillium marneffei à partir de ces élément est dangereuse à manipuler

Culture Les hémoculture par le procédé lyse - centrifugation effectuées dans certains laboratoires, ainsi que des hémocultures sur des bouillons de culture pour bactériologie ou le milieu liquide de glucosé citraté de Sabouraud permettent l’isolement du champignon

Culture Les caractères mycologiques, pinceaux de types biverticillé avec 3 à 5 séries de métules courtes sur milieu de Sabouraud …

Culture … avec un pigment rouge diffusant dans la gélose …

Culture … des vrilles et filaments arciformes sur milieu au moût de bière ou milieu PC permettent l’identification de Penicillium marneffei, le différenciant de nombreuses autres espèces à pigment pourpre ou rose

Inoculation à l’animal
Pour identifier précisément Penicillium marneffei, il faut observer la forme parasitaire, tissulaire, septée, qui en absence de matériel pathologique humain, peut être obtenue rapidement par inoculation du champignon chez l’animal par voie intra-péritonéale ou intraveineuse

Penicillium marneffei est inoculable à la souris, au hamster, au rat à partir de cultures

Les broyat des lésions permettent la reproduction expérimentale de l’infection, qui évolue au terme d’une incubation de l’ordre de dix jours à un mois

Diagnostic différentiel
Sur le plan clinique Tuberculose (Mycobacterium tuberculosis ou Mycobacterium bovis) à cause des signes généraux, pulmonaires, digestifs, de l’atteinte péricardique, de l’hépato-splénomégalie et des adénopathies

Histoplasmose Histoplasmose à Histoplasma capsulatum à cause des signes généraux, pulmonaires, des atteintes cutanées et digestive et péricardique Pénicilliose

En théorie, histoplasmose à Histoplasma duboisii, mais cette dernière ne se contracte qu’en Afrique noire

Cryptococcose à Cryptococcus neoformans à cause des signes généraux, des atteintes pulmonaires, cutanées et ostéo-articulaires Cryptococcose Pénicilliose

Leishmaniose Leishmaniose (Leishmania infantum, Leishmania tropica, Leishmania major, Leishmania ethiopica) à cause des signes généraux, hépato-splénomégaliques, des adénopathies, de l’atteinte cutanée Pénicilliose

Molluscum contagiosum (poxvirus) à cause de la similitude des lésions cutanées

Sur le plan mycologique Cryptococcose à Cryptococcus neoformans Cryptococcus neoformans se présente sous forme de levures ovales ou arrondies (3 à 8 µm de diamètre), entourées d’une épaisse capsule mucopolysaccharidique caractéristique, mise en évidence au muci-carmin, sur les coupes histologiques Cryptococcose Pénicilliose

En culture, sur milieu de Sabouraud, sans actidione, on obtient des colonies très muqueuses de coloration beige Cryptococcose Pénicilliose La capsule est mise en évidence à l’examen direct par coloration à l’encre de Chine

Le diagnostic différentiel mycologique doit surtout être fait avec Histoplasma capsulatum Histoplasma capsulatum est également un champignon thermiquement dimorphique, proliférant à l’intérieur des histiocytes, mais se reproduisant par bourgeonnement On observe donc des formes levures mais jamais d’élément septé De plus, la cellule levuriforme de Penicillium marneffei diffère de celle de Histoplasma capsulatum par une plus grande variation de taille, allant de 3 à 8 µm de diamètre Histoplasmose Pénicilliose

Pénicilliose Histoplasmose

Leishmaniose

A température ordinaire, en culture sur milieu de Sabouraud ou dans le sol des régions d’endémie, il se présente sous forme mycélienne Penicillium marneffei Histoplasma sp.

Examen sérologique Des méthodes de diagnostic sérologique sont réalisables en zone d’endémie pour la mise en évidence d’anticorps mais aussi d’antigènes circulants, mais elles ne sont pas de pratique courante en France

Examen sérologique De plus, les test sérologiques détectant les anticorps circulants paraissent être spécifiques des patients immunocompétents En revanche, cette approche diagnostique est rendue difficile chez les immunodéprimés, chez qui les anticorps ne sont pas toujours détectables Toutefois, la détection d’antigène est efficace chez ces patients

Détection d’antigènes
La détection des antigènes se fait grâce à plusieurs techniques Il peut s’agir : De l’immunodiffusion : Les derniers tests d’immunodiffusion développés détectent les antigènes aussi bien dans le sérum que dans l’urine La spécificité de ce test est bonne : en effet, il n’existe pas de réaction croisée avec l’histoplasmose, ni avec la cryptococcose et aucun faux positif n’a été décelé

Du test d’agglutination au latex : Il révèle les antigènes sériques d’animaux souffrant de pénicilliose L’épitope galactomannane commun au genre Aspergillus et Penicillium est reconnu par un anticorps monoclonal absorbé sur des bille de latex Sa spécificité et sa sensibilité sont élevées (97,6 % et 96.2 %) Ce test est plus performant que le test de l’immunodiffusion pour la détection d’antigène chez les sujets séropositifs et il n’existe pas de réaction croisée avec l’aspergillose, la candidose invasive, la cryptococcose ou l’histoplasmose

Des tests immuno-enzymatiques et radio-immunologiques : Ce sont des techniques relativement compliquées et laborieuses par rapport au faible nombre d’échantillons analysés dans la plupart des laboratoires L’interprétation de ces techniques intéresse uniquement les laboratoires importants

Détection d’anticorps
Les anticorps détectés sont des IgG dirigées contre les antigènes suivants : Les conidies (lors de la phase d’invasion tissulaire) Les formes levures (lors de la phase de multiplication tissulaire)

Les techniques utilisées sont : L’exoantigène-immunodiffusion : Les antigènes, isolés à partir du filtrat de culture mycélienne, détectent les anticorps du sérum des patients infectés Ce test permet l’identification spécifique de Penicillium marneffei Il est aussi utilisé pour d’autres champignons dimorphiques responsables de mycoses systémiques opportunistes, et dans tous les cas où les caractéristiques morphologiques sont équivoques

L’IFAT : “Indirect immunofluorescent anticorps test” : Ce test peut être pratiqué sur des coupes histologiques ou sur du sérum Cette technique permet d’évaluer l’augmentation du titre de certains anticorps Sa sensibilité et sa spécificité sont bonnes Cependant l’éventualité d’une réaction croisée avec d’autres champignons dimorphiques existe et nécessite vérification

Traitement de première intention
L’amphotéricine B L’amphotéricine B administrée par voie intra-veineuse est considérée comme le traitement d’attaque de référence Les recommandation actuelles préconisent une thérapeutique initiale par amphotéricine B à raison de 0,6 mg / kg / jour pendant 2 à 4 semaines Ce traitement est prescrit pour la plupart des infections et pour les patients les plus sérieusement atteints

Cependant, l’amphotéricine B peut présenter une certaine toxicité Selon Sirisanthana (1998), un traitement prolongé avec de forts dosages d’amphotéricine B est toujours associé à une anémie, une diminution de la fonction rénale, une hypokaliémie, une fièvre, des maux de tête, des nausées, des vomissements ou des malaises

De plus, de nombreuses souches de Penicillium marneffei ont une sensibilité intermédiaire ou sont résistantes à l’amphotéricine B (41 % dans l’étude de Sobottka 1996) Ainsi, les patients nécessitent de fortes doses pour que leur état s’améliore et 23 % des patients ne répondent pas à ce traitement Ce taux substantiel d’échecs est attribuable à la gravité de l’infection et à la mise en route tardive du traitement

L’itraconazole L’itraconazole est utilisé comme alternative, dans le traitement de première intention, avec des succès thérapeutiques intéressants Son utilisation est un traitement de choix lorsque la thérapeutique par voie orale est possible, ou lorsque la toxicité de l’amphotéricine B (contre-indications, effets secondaires) est un facteur limitant sa prescription L’itraconazole est ainsi recommandé comme alternative quand les patients présentent une affection modérée ou bénigne

La posologie est de 400 mg / jour (200 mg deux fois par jour, per os) chez les adultes, et 5 mg / kg / jour chez les enfant, pendant 6 à 8 semaines Ce traitement a l’avantage de ne pas avoir d’effets indésirables graves Le taux de non-réponse clinique à l’itraconazole s’élève à 25 %

La 5-fluorocytosine La 5-fluorocytosine n’est presque jamais utilisée en monothérapie On l’utilise parfois à la dose de 150 mg / kg / jour par voie orale Une résistance à cette molécule apparaît en moyenne après 4 semaines, et encore plus rapidement si la dose administrée est insuffisante

En revanche, l’association d’amphotéricine par voie intraveineuse et de 5-fluorocytosine par voie orale est utilisée, et destinée aux patients gravement atteints Koenig (1995) souligne qu’il existe, en effet, une synergie importante entre ces deux médicaments, et même si la souche est résistante à la 5-fluorocytosine

Le fluconazole L’utilisation du fluconazole est anecdotique Il peut servir d’alternative en cas d’effets indésirables graves de l’amphotéricine B La posologie est de 5 mg / kg / jour chez l’enfant par voie intraveineuse ou orale, pendant 6 semaines Le taux de non-réponse clinique est élevé (64 %), corrélé à la faible sensibilité in vitro du fluconazole Toutefois, les réponses satisfaisantes de certains patients s’expliquent par la très bonne résorption digestive lors de l’administration par voie orale

Traitement d’entretien
Chez les patients non immunodéprimés, un traitement d’entretien peut être assuré par le kétoconazole (400 mg / jour) ou l’itraconazole (400 mg / jour) pendant 2 à 6 mois

Ce relais est instauré jusqu'à ce que les signes cliniques soient complètement résolus

L’efficacité de l’itraconazole dans le traitement d’entretien de l’infection à Penicillium marneffei, a été démontré lors d’une étude itraconazole contre placebo) : aucun des 36 patients traités par l’itraconazole n’a présenté de rechute, alors que 57 % des patients traités avec le placebo ont rechutés

Traitement prophylactique secondaire
Chez les malades immunodéprimés, un traitement préventif à vie est nécessaire après un traitement de première intention, pour éviter les rechutes qui s’observent dans 25 à 50 % des cas sans prophylaxie secondaire

Chez les patients sidéens, ce traitement est instauré immédiatement après le traitement de première intention, afin d’éviter les rechutes qui surviennent dans les semaines ou les mois qui suivent l’arrêt du traitement antifongique (l’éradication complète de Penicillium marneffei ne peut a priori pas être atteinte) Ce traitement est composé d’itraconazole ou de kétoconazole par voie orale à la dose de 200 mg / jour chez les adultes et de 2,5 mg / kg / jour chez les enfants, pour une durée indéterminée Exceptionnellement, le fluconazole est administré à la dose de 200 mg / jour

En Thaïlande, une étude en double aveugle (itraconazole contre placebo) a démontré l’efficacité de l’itraconazole utilisé en traitement prophylactique secondaire chez des patients atteints par le VIH

Pronostic Le devenir clinique des patients atteints de pénicilliose est étroitement lié, d’une part, à la précocité de la mise en route de l’amphotéricine B, et d’autre part, chez les patients infectés par le VIH, à la restauration immunitaire par l’utilisation d’association antirétrovirales

Traitement prophylactique primaire
Le traitement prophylactique primaire est instauré chez les patients atteints du SIDA, mais non infecté par Penicillium marneffei

Traitement prophylactique primaire
Chariyaltsak (2002) rapporte une étude réalisée en double aveugle sur 129 patients sidéens : 63 ont reçu de l’itraconazole par voie orale (200 mg / jour) et 66 ont reçu un placebo Dans le premier groupe, un seul patient a développé une infection à Penicillium marneffei, alors qu’ils ont été 4 dans le second groupe

Synthèse thérapeutique
Traitement Amphotéricine B Itraconazole 5-fluorocytosine Kétoconazole Première intention 0,6 mg / kg / j 2 à 4 semaines Adulte : 400 mg / j Enfant : 5 mg / kg / j 6 à 8 semaines 150 mg / kg / j Prophylactique secondaire Prophylactique primaire 200 mg / j 2,5 mg / j

Conclusion La pénicilliose à Penicillium marneffei est une mycose systémique opportuniste qui a émergé il y a une douzaine d’années en raison du développement du SIDA Les immunodéprimés vivant ou voyageant en Asie du Sud-Est, mais également les individus immunocompétents résidants en zone d’endémie représentent la population cible de ce champignon

Conclusion En France et en Europe, les médecins peuvent être confrontés, chez des touristes, des coopérants ou des immigrés, à cette pathologie d’importation peu connue dont le diagnostic différentiel n’est pas facile Il est alors capital que les praticiens connaissent la symptomatologie de cette mycose, et qu’ils sachent la différencier d’autres infections opportunistes telles que la tuberculose, l’histoplasmose, la cryptococcose et les atteintes cutanées dues à molluscum contagiosum

Conclusion L’infection à Penicillium marneffei est une mycose redoutable au pronostic sombre Cependant la rapidité du dépistage de cette pathologie et l’instauration précoce d’un traitement augmentent le taux de survie C’est pourquoi, bien que le diagnostic reste difficile en raison des similitudes cliniques avec d’autres affections opportunistes liées au VIH, la pénicilliose à Penicillium marneffei doit être évoquées systématiquement chez les patients ayant séjourné en Asie du Sud-Est

Conclusion Actuellement dans toute l’Asie du Sud-Est, l’infection à Penicillium marneffei est devenue un problème de santé publique, et tend à devenir une maladie définissant le SIDA universellement reconnue

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