La Médecine Nucléaire Thérapeutique

La Médecine Nucléaire Thérapeutique
Dr Claire Bournaud, Centre de Médecine Nucléaire, Lyon

Principe de la radiothérapie métabolique -1-
La radiothérapie métabolique utilise le rayonnement émis par les radioéléments pour détruire des cellules cibles de tissus pathologiques. Synonymes : radiothérapie interne radiothérapie vectorisée Elle s’applique principalement au traitement des cancers. L’isotope le plus utilisé est l ’iode 131 Radiothérapie interne puisque l’on utilise des sources non scellées insérées dans l’organisme du patient Radiothérapie vectorisée car la plupart des applications utilisent un vecteur : molécule vectrice qui conduit le radio nucléique dans le tissu cible

Principe de la radiothérapie métabolique -2-
- Provoquer une irradiation localisée des tissus à détruire - En amenant au plus près de ces tissus de la radioactivité  molécule vectrice spécifique du site à irradier  rayonnement à faible rayon d’action  contact tissu-radioactivité suffisamment long  dépôt d ’énergie suffisant La molécule vectrice est un analogue du récepteur spécifique des cellules ou un analogue interne … Le rayonnement est à faible rayon pour s’arrêter au sein de l’organisme source : c’est ce qui est recherché en thérapie. A l’inverse en imagerie on utilise un rayon à haute énergie pour qu’il « s’extériorise » et que l’on obtienne une image

Effets biologiques des radiations ionisantes -1-
Ils résultent du transfert d’énergie à la matière Actions sur les systèmes enzymatiques Actions sur l ’ADN : rupture d ’1 ou des 2 brins d ’ADN altérations des bases altérations des sucres modifications de la structure de la molécule d ’ADN conséquences chromosomiques

Mécanismes de réparation de l ’ADN irradiation lésion excision par une endonucléase excision par une exonucléase Pour se défendre l’organisme met en place un mécanisme de réparation La lésion est ici un pont entre deux bases. L’endonucléase coupe de part et d’autre de la lésion. L’exonucléase élimine l’anomalie. Via la repolymérisation, on resynthétise la structure de l’ADN. repolymérisation soudure

Réparation de l ’ADN fidèle fautive On distingue différents types de lésion : Erreur dans la séquence des nucléotides Erreur dans l’organisation macro moléculaire de l’ADN Pour se protéger l’organisme peut éliminer la cellule mutée, si ce n’est pas la cas il y a aspiration d’une cellule mutante élimination cellule mutante

Effets cellulaires d’une irradiation : Mort cellulaire immédiate différée Altération des fonctions cellulaires Une irradiation forte dose sera responsable d’une mort immédiate. À l’inverse une dose plus faible entraîne une mort différée, qui survient quand la cellule entre en division.

Synthèse On oppose les effets stochastiques et les effets déterminés.

Utilisation en Médecine Nucléaire
Isotope le plus souvent utilisé : Iode 131 gamma 360 KeV  scintigraphie bêta moins  thérapeutique T = 8 jours peut être couplé à un vecteur (molécule spécifique de l’organe à cibler) Il existe aussi l’iode 123 qui est utilisé en imagerie (on a une meilleure qualité avec moins de bruit de fond) mais pas en thérapeutique car c’est un émetteur gamma pur. L’iode 131 pur n’est utilisée que pour les cellules thyroidiennes.

Pathologie thyroïdienne
L’iode est utilisé pour la synthèse des hormones thyroïdiennes captation organification iode I2 T4 T3 synthèse protéique iodation de la Tg Tg T4 Tg T3 L’iode rentre dans la physiologie de la synthèse des hormones thyroïdiennes. L’iode est capté au pôle basal, organifié dans la cellule, puis au pôle apical est associé à la TG (thyroglobuline). C’est l’iodation de la TG : fixation de l’iode sur les résidus tyrosine Utilisation pour le traitement des cancers des hyperthyroïdies

Pathologie thyroïdienne bénigne
Maladie de Basedow - 1ère cause d’hyperthyroïdie prédominance féminine (prévalence 1,9% contre 0,4% chez l’homme) prédisposition génétique - maladie auto-immune : anticorps stimulant le récepteur de la TSH - association possible à d’autres maladies auto-immunes On ne connaît pas les gènes en cause, on retrouve des TRAK anticorps thyréostimulant. La maladie de Basedow peut être associé à un diabète de type I, un lupus. Signes cliniques: goitre homogène, soufflant, souple, une orbitopathie avec œdème des paupières, rétraction palpébrale, injection conjonctivale, exophtalmie inconstante. La scinti révèle une fixation intense, homogène et diffuse. thyrotoxicose + goitre exophtalmie

Les nodules hypersecrétants Adénome toxique et goitre nodulaire toxique Nodule thyroïdien toxique = hyperfonctionnel autonome = échappant au contrôle hypophysaire thyrotoxicose + nodule(s) Photo de gauche : adénome toxique, à droite : énorme goitre multinodulaire toxique. Scintigraphie : nodule(s) hyperfixant(s), extinction du reste de la glande

But du TTT : destruction des cellules qui secrètent en excès les hormones thyroïdiennes Principes thérapeutiques : TTT médical (les antithyroïdiens) Basedow long (18 mois); rechute dans 50% des cas Chirurgie (thyroïdectomie totale ou lobectomie) risques de la chirurgie hypothyroïdie certaine Iode 131 administration facile, faible coût hypothyroïdie parfois tardive Les antithyroïdiens utilisés sont le néomercazol et le PTU propitiouracile ou proracil. Ce traitement est une référence pour la maladie de Basedow mais pas pour le nodule toxique. Dans le nodule toxique on a souvent une mutation somatique activatrice du récepteur de la TSH. Le traitement médical va rétablir l’équilibre mais on observe forcément une rechute après l’arrêt du traitement. Souvent on utilise les antithyroïdiens pour préparer une chirurgie. Dans la maladie de Basedow on réalise une thyroidectomie, il peut persister alors des résidus qui seront stimulés par les Ac d’où l’intérêt du traitement. Dans l’adénome toxique avec un lobe controlatéral normal on peut réaliser simplement une lobectomie. La chirurgie n’est pas sans risque : possibilité d’hématome suffocant, de paralysie réccurentielle, atteinte des parathyroides. De plus la chirurgie de Basedow est difficile car hypervascularisée.

Objectifs du TTT par iode 131: éradiquer l’hyperthyroïdie éviter les récidives éviter l’hypothyroïdie (??) Calcul de la dose à administrer : dépend de l ’intensité de fixation dépend de l ’homogénéité de fixation … Dose absorbée par le tissu thyroïdien nécessaire à l ’efficacité du traitement : 50 à 200 Gy pour le Basedow ( MBq) 300 à 400 Gy pour l ’adénome toxique ( MBq) Il est beaucoup plus facile de traiter une hypothyroïdie plutôt qu’une hyperthyroïdie : dans l’hyperthyroidie l’utilisation du néomercazol nécessite un contrôle permanent de la fonction thyroïdienne alors que dans l’hypothyroïdie un seul dosage de TSH suffit par an. La dose dépend du volume tissulaire fixant : il est évaluable avec une échographie. Dans le Basedow le volume fixant équivalent au volume thyroïdien. 740 MBq = limite de la dose administrable en ambulatoire au-delà il faut hospitaliser le patient. Dans l’adénome toxique, le reste du parenchyme est non fixant et ne sera donc pas irradiant : souvent le patient se remet en euthyroidie et pas en hypothyroidie Principe: - injection IV Comptage de la radioactivité au niveau cervical à 2h et 24h On regarde la quantité fixée par la thyroide par rapport à la dose injectée Les deux paramètres permettant d’évaluer la dose sont le pourcentage de fixation à 24h mesurer par la gamma caméra et le volume thyroïdien que l’on veut détruire. On estime qu’il faut trois mois pour voir l’intégralité des effets de l’iode : hypothyroïdie tardive à 3 mois( T3 et T4 basse, TSH élevée) ou hypothyroïdie précoce à 1 mois.

Risques de l ’iode 131 Risque théorique génétique, dégénératif Aggravation précoce et transitoire de l’hyperthyroïdie par effet de destruction des cellules thyroïdiennes libération des stocks d ’hormones thyroïdiennes prévenu par préparation avec les ATS Majoration d ’une orbitopathie préexistante concerne la maladie de Basedow prévenue par une corticothérapie Hypothyroïdie précoce, par inertie thyréotrope, pouvant être réversible tardive, irréversible surveillance du bilan thyroïdien INDISPENSABLE Il existe un sur risque chez l’enfant, le plus souvent on attend la fin de la puberté pour tte thérapeutique. La destruction des follicules thyroïdiens lors de l’irradiation entraîne une libération d’un stock important d’hormones thyroïdiennes : d’où l’aggravation de l’hyperthyroïdie. On ne traite donc pas les grandes hyperthyroïdies. On les prépare dans un premier temps avec des antithyroïdiens, on attend deux à trois semaines que la T4 soit normalisée. On arrête alors les antithyroïdiens(il diminue le métabolisme thyroïdien et donc la capacité de fixation de la thyroïde) avant l’injection d’iode. on fait une fenêtre thérapeutique de 5 jours pour éviter tte radiorésistance. La surveillance consiste à un bilan thyroïdien à 1 mois puis 3 mois Si il existe une orbitopathie, certains cas d’aggravation ont été décrits lors du Ttt à l’iode. Avec une couverture anti inflammatoire le jour de la dose et pendant 6 à 8 semaines après permet d’éviter toute aggravation. Il existe trois facteurs d’aggravation de l’orbitopathie : le tabac, l’hypothyroïdie et l’iode radioactif.

Cancer Thyroïdien Classification
Cancers développés à partir de cellules thyroïdiennes * Cancers différenciés - Cellules folliculaires : Kc papillaire Kc vésiculaire - Cellules C : Kc médullaire * Cancers indifférenciés cancer anaplasique Lymphomes Métastases Les Kc folliculaires touchent les thyrocytes. Le Kc vésiculaire a un très mauvais pronostic. Le Kc médullaire correspond à une mutation de l’oncogène Ret et on retrouve des cas de transmission héréditaire. Le Kc anaplasique a une médiane de survie à 6-8 mois pronostic le plus péjoratif. Le plus souvent les métastases thyroidiennes sont retrouvées pour des cances du rein, du colon ou des mélanomes. Les cellules c produisent la calcitonine mais n’expriment pas le transporteur d’iode : il n’y a donc pas de traitement à l’iode 131 Les Kc différenciés de souche folliculaire sont les seuls à exprimer le transporteur d’iode

Cancer Thyroïdien Principes de prise en charge
Circonstances diagnostiques nodule thyroïdien (le plus souvent) ganglion cervical métastase à distance Démarche diagnostique TSH (pour éliminer un nodule toxique) Cytoponction à l’aiguille fine si cancer ou douteux ……… chirurgie Principes du traitement - Chirurgie : Thyroïdectomie totale parfois associée à un curage ganglionnaire - Traitement isotopique - Traitement freinateur par L-Thyroxine Le diagnostic repose sur la découverte d’un ganglion cervical chez l’enfant ou l’adolescent, des métastases osseuses ou pulmonaires le plus souvent. La démarche consiste à doser la TSH: elle est souvent normale dans les Kc, augmenter dans les hypothyroïdies. Si la TSH est diminuée on réalise une scintigraphie pour confirmer l’adénome toxique, si elle est normale on fait une ponction à l’aiguille fine pour confirmer ou non le cancer. Avant le diagnostic d’un nodule froid à la scintigraphie impliquait systématiquement une chirurgie : le risque de cancer était de 10%. Actuellement on fait une cytoponction sous repérage échographique pour faire un screening pré opératoire. Dans un premier temps on fait la chirurgie puis seulement après on discute le traitement à l’iode. Systématiquement, on met en place le Ttt freinateur avec le Levothyrox. Pour éviter une récidive, on diminue la TSH en dessous de la norme puisque la TSH stimule la croissance des cellules.

Indication formelle d’iode
Cancer Thyroïdien Traitement isotopique -1- Objectifs et intérêts théoriques faciliter le suivi (destruction des résidus de tissu thyroïdien) diminuer les risques de récidives et de mortalité par cancer dépister (et traiter) les métastases éventuelles Le bénéfice de la totalisation isotopique n’est pas démontré pour les tumeurs à très faible risque de rechute En chirurgie il reste toujours du tissu à l’échelle microscopique. S’il est malin cela augmente le risque de récidives à long terme. L’iode permet la destruction de ce tissu. En pratique il y a différents niveaux de risques dans le cancer: Très faible risque : il n’y a pas de métastase, pas de ganglions envahis, micro tumeur, risque de rechute à 10 ans inférieur à 2 ans. Dans ce cas là, on n’utilise pas d’iode. On fait la chirurgie, une surveillance, un traitement freinateur. Haut risque : présence de ganglions, métastases. On fait alors une totalisation (totalisation car on vient compléter le geste du chirurgien) isotopique pour détruire les métastases et les tissus résiduels. Entre les deux faible risque : la plupart des patients. On pense qu’il y a un bénéfice donc on fait de l’iode Faible risque T1 > 1 cm T2 Nx…… Indication probable Très faible risque <1 cm N0, M0 chirurgie complète Pas d’iode Haut risque T3, T4 N1, M1 chirurgie incomplète Indication formelle d’iode

Cancer Thyroïdien Traitement isotopique -2-
Stimulation préalable par la TSH arrêt du traitement freinateur (L-Thyroxine) depuis 4 semaines ou stimulation exogène par TSH recombinante (Thyrogen) car l’expression du transporteur d’iode est TSH-dépendante Choix de l’activité administrée forfaitaire calculée en fonction du volume tumoral de la captation thyroïdienne Pour que le traitement isotopique soit actif, il faut qu’il y ait une stimulation par la TSH. C’est pourquoi on arrête le Levothyrox. Actuellement on n’utilise que des doses forfaitaires, les doses calculées ont été abandonnées. Rq: en scintigraphie, on arrête le Levothyrox car il diminue la fixation de l’iode. TTT des métastases : mCi Totalisation : 30 – 100 mCi

Étude prospective randomisée, n = 509 Exclusion des métastases, des sous-types histologiques agressifs Contrôle à 6 mois : Tg, scintigraphie diagnostique p = 0,006 Taux d’ablation (%) Activité d’iode 131 administrée (mCi) Bal et al., JCEM 2004

- Hospitalisation en milieu protégé Chambre « plombée » Visites non autorisées - Toilettes reliées à des cuves de décantation (décroissance radioactive des déchets) - Durée 3 à 5 jours - Vérification de l’irradiation avant la sortie Lorsque les doses d’iode utilisées sont élevées, il faut hospitaliser le patient pendant 3 à 5 jours : on attend que la radioactivité diminue. Cette durée varie selon la dose et la capacité du patient à éliminer.

Mesures permettant de limiter l’irradiation extra-thyroïdienne - Protection des glandes salivaires boissons citronnées - Protection de la muqueuse digestive régime sans résidu laxatifs - Protection de la vessie boisson abondantes On donne l’iode par voie orale, gélule ou solution buvable. Les cellules des glandes salivaires, la muqueuse gastrique, les reins et les glandes mammaires en lactation sont capables de fixer l’iode mais ne l’organifient pas et ne stockent pas.

Scintigraphie post-thérapeutique - 3 à 5 jours après la dose - Balayage lent : cm/min - Collimateur haute énergie (gamma = 360 KeV) - Sortie sur films simples en niveaux de gris - Clichés statiques complémentaires à la demande du médecin On réalise un balayage corps entier pour rechercher les éventuelles métastases

Cancer Thyroïdien Résidu Cervical Exemple de balayage

Cancer Thyroïdien Résidu Cervical

Cancer Thyroïdien Métastase Osseuse
La patiente est constipée du fait d ’une mauvaise préparation

Cancer Thyroïdien Métastases Pulmonaires
Les métastases pulmonaires ont une très bonne réponse à l’iode.

Cancer Thyroïdien Surveillance Examen clinique Bilan Thyroïdien
vérifier que la dose de L-Thyroxine est adaptée Dosage de THYROGLOBULINE synthétisée uniquement par les cellules thyroïdiennes doit être indétectable après chirurgie complète et dose d’iode son augmentation indique la présence de tissu thyroïdien et justifie des examens complémentaires (echo, TDM, …) Scintigraphie corporelle à l’iode 131 après stimulation de la TSH (Thyrogen ++) « blanche » en l’absence de récidive

MIBG-131I Méta-iodo-benzyl-guanidine - Dérivé de la guanétidine
- Précurseur des catécholamines (noradrénaline) - Captée par les terminaisons adrénergiques et les dérivés de la crête neurale MIBG-131I ou 123I très bon traceur pour le bilan d’extension des tumeurs dérivées de la crête neurale (paragangliome, neuroblastome, phéochromocytome)

MIBG-123I Métastases multiples d’un phéochromocytome malin

MIBG-131I Traitement palliatif le plus souvent
efficacité anti-tumorale ? efficacité sur les symptômes anti-secrétoire (baisse TA) antalgique Dose thérapeutique de 100 à 150 mCi de MIBG-131I forfaitaire renouvelable En milieu hospitalier Après blocage de la thyroïde par Lugol fort Surveillance NFP (surtout si métastases osseuses) L’efficacité anti tumorale n’est pas démontrée car les tumeurs ont une fixation assez hétérogène. Néanmoins l’efficacité sur les symptômes est très bonne : on observe une diminution de la tension et des douleurs des métastases osseuses par exemple. La dose forfaitaires est injectée en IV et nécessite une hospitalisation. On bloque la thyroïde avec le lugol car le couplage MIBG I131 n’est jamais parfait et il y a toujours de l’iode libre qui persiste: le lugol permet de bloquer cette fraction libre. Le traitement est souvent bien toléré mais il y a un risuqe de rebond hypertensif, c’est pourquoi on prépare toujours un pousse seringue de Loxen au cas où. S’il i y a un envahissement médullaire, il existe un risque de pancytopénie par irradiation médullaire.

Les tumeurs endocrines
Localisation principalement gastro-entéro-pancréatique ORL peau … Particularité expression des récepteurs de la somatostatine Scintigraphie diagnostique à l’octréotide analogue des récepteur de la somatostatine marqué à l’indium 111 L’indium 111 est un émetteur gamma et d’électrons d’auger (rayonnement court). Ce dernier est utilisé en thérapie.

exemples de scintigraphies à l’Octreoscan L’octréoscan utilise les récepteurs à la somatostatine présents au niveau du foi et de la rate. L’élimination est rénale.

TTT par Octreoscan radiomarqué In 111 émetteur gamma et électron Auger période physique 2.8 jours marquage facile mais faible rayon d’action (10 microns) Seul disponible à ce jour Bonne tolérance Efficacité limitée réponse clinique 2/3 cas réponse biologique 2/3 à 3/4 cas réponse tumorale faible L’indium 111 a un faible rayon d’action : 1O micron c’est l’échelle d’une cellule. Il n’y a pas d’effet feu croisé (effet feu croisé : la cellule est irradiée et irradie sa voisine

TTT par Octreoscan radiomarqué M. L…, 60 ans - Tumeur endocrine du pancréas découverte au stade métastatique - TTT par 6 cures d’Octreoscan thérapeutique en - Stabilisation tumorale Métastases osseuses costales et pulmonaires diffuses. Avec l’octréoscan la tumeur ne disparaît pas mais on a une correction du syndrome de Cushing et une stabilisation tumorale Octreoscan post-thérapeutique sept 2003 Octreoscan diagnostique janv 2005

Perspectives thérapeutiques Nouveaux analogues de la somatostatine Octréotate meilleure affinité pour les récepteurs liaison plus prolongée au récepteur Utilisation d’autres radio-isotopes émetteurs bêta plus large rayon d’action l’octréotate, nouvel analogue de la somatostatine, a une meilleure affinité pour les sous types de récepteur 1,2 et 5. L’ytrium et le lutetium sont beaucoup plus prometteurs. L’ytrium ne permet pas de réaliser une image mais permet une réponse tumorale c’est-à-dire une régression tumorale. Cependant il faut prendre en compte la toxicité rénale (on la limite en perfusant des aa) et la toxicité hématologique (neutropénie et thrombopénie). Le lutétium 117 est l’émetteur de l’avenir avec 40% de réponses objectives. L’octéotrate marqué au lutétium donne de meilleurs résultats que les chimio classiques. Il existe aussi une toxicité rénale (plus ou moins bien contrôlée) et une toxicité hématologique. Ytrium 90 Emetteur beta pur Pas de problème de radioprotection … mais pas d’image Toxicité rénale et hémato Lutetium 177 Emetteur beta/gamma 38% de réponses objectives

Le cancer médullaire de la thyroïde
Développé aux dépens des cellules C Ne capte pas l’iodure Exprime la calcitonine et l’ACE Approche de radioimmunothérapie en deux temps Injection d’un anticorps bispécifique un bras anti ACE (de fixe aux cellules tumorales) un bras anti haptène (libre) 4 à 5 jours plus tard, injection de l’haptène radiomarqué l’haptène se fixe au bras libre de l’anticorps Le cancer médullaire ne capte pas l’iode, il n’y a donc pas de traitement à l’iode. La stratégie est en deux temps pour diminuer le bruit de fond Utilisé pour le diagnostic de rechute Étude multicentrique (Nantes) en cours

Le cancer médullaire de la thyroïde
On remarque la fixation cardiaque et cérébrale spécifique de la FDG Rq: la radiothérapie métabolique est d’autant plus efficace que la cible est petite. TEP 18FDG Scintigraphie aux antiACE

Autre exemple de radio-immunothérapie
Le TTT des lymphomes Antigène CD20 On cible la cellule lymphomateuse avec un anticorps anti CD20 utilisé froid ou couplé à la radio activité. Les grands principes de la radiothérapie sont l’effet dose et l’effet temps.

Radio-immunothérapie des lymphomes
* Destruction des cellules tumorales ayant fixé l’AC, mais aussi des cellules de voisinage immédiat effet cytotoxique direct de l’Ac induction de mécanismes d’apoptose cytotoxicité dépendante du complément… * Problème des tumeurs mal vascularisées * Exposition continue à de petites doses de radioactivité d’intensité décroissante

Exemple du Zevalin Indication : Lymphome non Hodgkinien à cellules B, CD+, de type folliculaire, en rechute ou réfractaire après TTT par le Rituximab (immunothérapie). Principe : Ibritumomab Ytrium 90 Yttrium 90 : émetteur bêta pur période 64 heures Modalités : TTT en hôpital de jour sans hospitalisation

Exemple du Zevalin J1 : pré-TTT par le Rituximab Ac monoclonal chimérique anti CD20 non marqué permettant de supprimer les cellules CD20 périphériques (optimise le ciblage ultérieur de l’Ac marqué) J8 : perfusion IV de Rituximab puis perfusion lente de Zevalin-Y90 (dose adaptée au poids et au taux de plq) (maxi 1200 MBq) Surveillance : NFP pendant 12 semaines

Traitement des métastases osseuses
Traitement palliatif à visée antalgique Métastases osseuses des cancers de prostate Métastases osseuses algiques Effet antalgique durable (jusqu’à 6-8 mois) Nécessité d’une surveillance NFS irradiation médullaire directe Du fait de la toxicité médullaire, il faut surveiller les plaquettes et les GB. Il existe un effet rebond qui accentue les phénomènes douloureux. Effet rebond transitoire possible Effet anti-tumoral non prouvé Coût +++

Traitement des métastases osseuses
Dose : fonction du poids (environ 10 MBq/kg) Traceurs utilisés : Strontium 89 (Métastron) émetteur beta moins Samarium 153-EDTMP émetteur gamma et beta- couplé à un dérivé phospaté imagerie scintigraphique possible Rhénium 186-HEDP

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