Elodie BLANCHARD Service des Maladies Respiratoires CHU BORDEAUX

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1 Elodie BLANCHARD Service des Maladies Respiratoires CHU BORDEAUX
Atteintes bronchiques et pulmonaires du Déficit Immunitaire Commun Variable de l’Adulte: Apport du NO exhalé et de l’Imagerie thoracique Elodie BLANCHARD Service des Maladies Respiratoires CHU BORDEAUX Mesdames et messieurs les membres du jury, je vais vous présenter mon travail de thèse portant sur l’apport du NO exhalé et de l’Imagerie thoracique dans les atteintes bronchiques et pulmonaires du déficit immunitaire commun variable de l’adulte.

2 Le Déficit Immunitaire Commun Variable (DICV)
Déficit de l’immunité humorale de l’adulte jeune Prévalence 1/ habitants1 Familial dans 25% des cas Diagnostic sur les critères de la société européenne des déficits immunitaires (ESID)2 Hypogammaglobulinémie portant sur 2 isotypes d’Ig Réponse humorale anormale Exclusion des diagnostics différentiels Cohorte DEFI Okshendler, formes familiales avec gènes mis en évidence TACI, ICOS, BAFF R, CD19, 75% cas sporadiques, 2 déviations standarts par rapport à la moy d’un individu de même âge, confirmé à 2 reprises à 12 semaines d’intervalle. Dg diff : Bruton, Sd hyperIg M, Purtilo Oksenhendler et al. Clin Infect Dis Conley et al. Clin Immunol. 1999

3 Classification EUROCLASS 2008
Physiopathologie Déficit en lymphocytes B mémoires dits switchés responsable de l’hypogammaglobulinémie Anomalies de l’immunité innée et de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T 1 Classification EUROCLASS 2008 Sous-groupes selon les marqueurs de différenciation B exprimés à la surface des lymphocytes B 2 Switchés: càd ayant subi les maturations nécessaires Park et al. Lancet 2008 Wehr et al. Blood 2008

4 Atteintes du DICV Atteinte bronchique et pulmonaire Atteinte ORL
Atteinte gastro-intestinale Splénomégalie et adénopathies Maladie granulomateuse Auto-immunité Néoplasie Présentation clinique hétérogène, cert malades ont ttes les atteintes, d’autres aucune D’après Mayo Foundation for Medical Education and Research.

5 Atteintes Respiratoires du DICV
Prévalence 75 à 100% 1,2 Principale cause de morbimortalité 3 Etiologie infectieuse Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae Bronchite, pneumonie Sévérité et récidives Bronchectasies secondaires Martinez Garcia et al. Respir Med. 2001 Dukes et al. Thorax 1978 Cunningham-Rundles et al. Clin Immunol. 1999

6 Etiologie non infectieuse Physiopathologie non élucidée
Bronchectasies isolées Maladies interstitielles pulmonaires granulomateuses et lymphocytiques (GLILD) Troubles ventilatoires obstructifs ou restrictifs Hypothèse d’un mécanisme inflammatoire inhérent au DICV impliquant la réponse immunitaire T Utilisation du monoxyde d’azote (NO) exhalé comme témoin d’une inflammation bronchique persistante Mécanisme inflammatoire responsable de ces atteintes est suspecté mais non prouvé, nous avons donc étudier un biomarqueur de l’inflammation bronchique

7 NO exhalé Biomarqueur de l’inflammation bronchique
Mesure non invasive et reproductible utilisée et validée dans l’asthme 1,2 Méthode online (en direct) à débits multiples constants Mesure en temps réel, inspiration pdt 2 à 3 sec, expiration pdt 6 sec contre R exprimée en ppb (nl/l), modèle à 2 compartiments permettant de diff NO alvéolaire et bronchique Lim et al. Chest 2008 Expert Panel Report 3 (EPR-3) J Allergy Clin Immunol. 2007

8 Interprétation du NO exhalé
Valeurs normales de définition difficile Nombreux facteurs influençant la mesure Abaques proposés selon l’âge et la taille, non validés 1 Valeur seuil d’inflammation bronchique Valeur de 20 ppb utilisée dans l’asthme 2 Olin et al. Chest 2007 Szefler et al. Lancet 2008

9 Objectif principal de notre étude
Existe-t-il une inflammation bronchique persistante chez les patients atteints de DICV ? Le NO exhalé est-il augmenté chez les patients atteints de DICV ? Existe-t-il des lésions radiologiques particulières à l’état stable ?

10 Objectifs secondaires : Recherche d’associations cliniquement pertinentes
NO exhalé EFR Activation lymphocytaire T TDM thoracique Classification EUROCLASS Hypogammaglobulinémie NO alvéolaire et micronodules/NO bronchique et patho bronchiques

11 Notre étude 25 patients atteints de DICV
Inclus rétrospectivement de janvier 2008 à juillet Critères d’inclusion Diagnostic de DICV selon critères ESID Age > 18 ans Mesure du NO exhalé EFR TDM thoracique Réalisés à l’état stable Etat stable défini par absence d’infection dans les 3 mois

12 Résultats: Description de notre population
Femmes : 68%, Hommes : 32% (n=25) Age médian 44 ans Mode de révélation du DICV Infections respiratoires 32% Auto-immunité 24% Infections ORL 12% Syndrome tumoral 12% Maladie gastro-intestinale 8% Autres 12% Age min 19, max 71 ans, autres: 2 thymome/1 inf cutanée, même mode de révélation que ds litt,

13 Caractéristiques cliniques
Maladie gastro intestinale comprend les infections digestives, par rapport à la litt, très hétérogène car atteintes diverses Syndrome tumoral: 8 patients; Granulomatose: 3 patients

14 NO exhalé: Distribution
En ordonnée, en abscisse, Minimum de 5,6, Maximum de 76 ppb, médiane de 18 ppb, Q1 Q3 = 12,7-33, moyenne de 24,7, écart type de 17

15 Fonction respiratoire
Trouble ventilatoire : Obstructif et irréversible pour 6 patients Restrictif pour 1 patient Diminution de TLCO pour 5 patients EFR proche de la normale pour 9 patients EFR strictement normales pour 4 patients Statut tabagique Proche de normale: DEM ou VR Quantification en PA pour sujets connus, Actif : 5 patients Ancien : 8 patients  3PA  18 PA 10,13,15,17  NR  10 PA 14  6 PA 21  10 9,11,12,18 NR EFR normales pour patients 5,16,20,24

16 Anomalie radiologique
Imagerie thoracique: Existe-t-il des lésions particulières à l’état stable ? Anomalie radiologique Effectif (%) Epaississement des parois bronchiques 13 (52%) Bronchectasies 9 (36%) Micronodules Dont aspect d’arbres en bourgeons 7 (53,8%) Adénomégalies 4 (16%) Lignes septales 1 (4,2%) Distension 6 (25%)

17 Epaississement des parois bronchiques

18 Bronchectasies

19 Micronodules

20 Anomalie radiologique
Principales anomalies radiologiques rencontrées Anomalie radiologique Effectif (%) Epaississement des parois bronchiques 13 (52%) Bronchectasies 9 (36%) Micronodules Dont aspect d’arbres en bourgeons 7 (53,8%) Adénomégalies 4 (16%) Lignes septales 1 (4,2%) Distension 6 (25%)

21 Le NO exhalé n’est pas augmenté chez nos patients atteints de DICV
Valeur de 20 ppb p = 0,21 Valeurs théoriques selon Olin et al p = 0,49

22 Objectifs secondaires
Résultat proche de la significativité pour l’association entre NO exhalé et micronodules Recherche d’association entre NO exhalé et anomalies radiologiques Association NO exhalé Degré de signification Epaississement des parois bronchiques Bronchectasies p = 0,17 p = 0,36 Micronodules p = 0,07 Adénomégalies p = 0,50 Lignes septales p = 0,58 Distension p = 0,39 Association proche de la significativité statistique

23 Associations statistiquement significatives
VEMS et CV : Associations connues Adénomégalies médiastinales VEMS CV Epaississement des parois bronchiques 0,03 0,01 Bronchectasies 0,02 p Hypogammaglobulinémie 0,02 Activation lymphocytaire CD3 DR CD4 DR 0,04 Fonction respiratoire VEMS CV TLCO 0,03 Assoc VEMS/CV et patho bronchiques déjà connue, gg et hypogamma peu cliniquement significatif

24 Discussion

25 Population très hétérogène, sous-groupes nécessaires
Nous n’avons pas mis en évidence d’augmentation du NO exhalé chez nos patients Les patients ayant un NO exhalé élevé ont un « pattern » d’infections respiratoires et ORL récurrentes et de micronodules diffus centrolobulaires en arbre en bourgeons Population très hétérogène, sous-groupes nécessaires TVO irréversible, VEMS + bas si bronchectasies ou ép parois bronchiques Mucoviscidose: Bronchectasies cylindriques, diffuses, sévères, de diamètre croissant avec impactions mucoïdes Sarcoïdose: Micronodules péribronchovasc, périlymphatiques, sous pleuraux, pred LS, gg med, bronchectasies de traction + rayon de miel

26 Données de l’imagerie thoracique
Pattern d’anomalies radiologiques chez ces patients Epaississement des parois bronchiques Micronodules diffus centrolobulaires en arbre en bourgeons Bronchectasies Deux tableaux radiologiques caricaturaux Mucoviscidose Granulomatose sarcoidosis-like Micronodules et NO exhalé augmenté p = 0,07 : infections à bas bruit ?

27 Valeur(s) seuil(s) de NO exhalé
Variations inter-individuelles majeures Variations intra-individuelles plus intéressantes Extrapolation des valeurs utilisées dans l’asthme pertinente ? Facteur prédictif de réponse aux corticoïdes dans l’asthme, applicable au DICV ? Difficulté d’un groupe contrôle Problème de définition de valeurs normales ou seuil, nbreuses études avec valeurs différentes

28 Hypothèses physiopathologiques
Infectieuse Épaississement des parois bronchiques et bronchectasies secondaires Mais pas de réversibilité sous Ig Et progression en l’absence d’infections Inflammatoire Activation lymphocytaire CD8 démontrée dans le DICV 1 Anomalies radiologiques évolutives en l’absence d’infections 2 Viallard et al. Clin Immunol. 2006 Kainulainen et al. J Allergy Clin Immunol. 1999

29 Conclusion 1ère cause de morbimortalité
Les données de l’imagerie thoracique montrent une prévalence importante d’épaississement des parois bronchiques, de micronodules et de bronchectasies Mesure de NO exhalé ne nous a pas permis de conclure à une inflammation bronchique persistante Nombreux arguments pour un mécanisme inflammatoire sous-jacent Hypothèse d’un mécanisme inflammatoire impliquant la réponse T, mesure de inflammation br+ invasives: cr induit, LBA ?

30 Merci de votre attention…

31 EUROCLASS DICV Cellules B ≤ 1% B- Cellules B > 1% B+ smB- smB+
Cellules B mémoires ≤ 2% smB- Cellules B mémoires > 2% smB+ Cellules B transitionnelles < 9% smB-Trnorm Cellules B transitionnelles ≥ 9% smB-Trhi

32 Cellules B mémoires > 2%
smB+ Cellules B mémoires ≤ 2% smB- Cellules B CD21low < 10% smB+CD21norm Cellules B CD21low ≥ 10% smB+CD21lo smB-CD21norm smB-CD21lo