Imagerie des nouveaux traitements dus cancer du rein métastatique

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1 Imagerie des nouveaux traitements dus cancer du rein métastatique
C A Cuénod, L Fournier, R Thiam, D Balvay, S Oudard HEGP Radiologie - Cancérologie St Louis Radiologie CA Cuenod

2 Cancer du rein métastatique
25-30% des patients ont des métastases dès la découverte Prognostic: Survie à 5 ans 71-97% Si localisé au rein (T1-2) 20 -53% si localement avancé (T3-4, N+) < 10% si métastases 2Motzer R et al. J Clin Oncol 1999;17: CA Cuenod

3 Traitements anti-angiogéniques
CA Cuenod

4 Traitements anti-angiogéniques
AVASTIN SUTENT Nexavar CA Cuenod

5 Surrogate markers reflecting treatment efficacy
Reference = tumour size RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16 Functional imaging = measuring tumour vascularisation, target of anti-angiogenic drugs CA Cuenod

6 RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
Therasse P. et al, J Natl Cancer Inst 2000;92:205-16 Measuring (and adding) the largest diameters of targets CA Cuenod

7 RECIST +20% -30% % variation of the sum Progressive disease PD
Stable Disease SD Partial Response PR -30% Treatment cycles BASELINE 1 2 3 4 5 CA Cuenod

8 RECIST +20% +20% -30% % variation of the sum Progressive disease PD
Time to progression Treatment cycles 1 2 3 4 5 CA Cuenod

9 Variation relative de la somme des plus grandes longueurs au cours du suivi sous antiangiogéniques
Groupe placebo Groupe sous traitement CA Cuenod

10 Groupe sous traitement
Groupe placebo Groupe sous traitement CA Cuenod

11 Groupe sous traitement
Groupe placebo Groupe sous traitement CA Cuenod

12 Nécessité de développer de nouveaux outils d’évaluation
Traitements chers, effets II, Traitement au long court Nécessité : Evaluation de l’efficacité Evaluation de la dose Evaluation de la nécessité de traitement additionnel Detection de l’échappement Limitation des critères classiques de taille (RECIST) CA Cuenod

13 Propriétés des vaisseaux tumoraux
Architecture chaotique Moulage de capillaires tumoraux: aspect irrégulier, tortueux, chaotiques. Comparaison de capillaires “normaux” et de capillaires tumoraux. Anomalies morphologiques==> anomalies de la microcirculation Jain RK. Science. 2005, 307(5706): 58-62 CA Cuenod

14 Imagerie de la microcirculation
Imagerie dynamique DCE-CT DCE-MRI DCE-US CA Cuenod

15 Paramètres de microcirculation
Temps de transit Débit de perfusion tissulaire Volume sanguin tissulaire OUT IN Perméabilité CA Cuenod

16 precontrast Bolus injection Temps postcontrast CA Cuenod

17 Acquisition séquentielle
CA Cuenod

18 Imagerie dynamique en scanner
Régions d’intérêt 1 2 3 4 Notion de fonction d’entrée artérielle (AIF) Et de rehaussement tissulaire CA Cuenod

19 t [C] Artère 1 Capilaire Interstitium 2 q inter 3 K(2,1) k(3,2)
Q Tissu K(2,1) K(0,2) t [C] CA Cuenod

20 CA Cuenod

21 Agents de contraste iodés ou gadolinés
Pas de diffusion dans les cellules CT et IRM Diffusion dans l’interstitium CA Cuenod

22 Modélisation Analyse compartimentale Interstitium q inter 3 Artere
k(3,2) k(2,3) k(2,1) Artere q artere 1 Capillaire Q cap 2 A l’inverse des déscriptions “simplifiées” phénoménologiques, Les modélisations mathématiques permettent d’obtenir des paramètres quantitatifs “reproductibles” et comparables MAIS nécessite des données de grande qualité, des logiciels de traitement … pas encore standardisé k(0,2) q Tumeur CA Cuenod

23 Rehaussement tissulaire
Arterial input function Rehaussement tissulaire AIF Tissu qT = qpc + qi Interstitium Plasma (s) CA Cuenod

24 Rehaussement tissulaire
Arterial input function Rehaussement tissulaire AIF Tissu Tissu quantités Interstitium Plasma Residual (s) CA Cuenod

25 Permeability surface area product (mL/min/100ml) -29.2 [-47.4;-14.5]
Variable* (%) Placebo N=8 Interferon N=5 Anti-angiogenic N=25 Tissue Blood flow (ml/min/100ml) -22.9 [-27.3; -5.7 -6.1 [-18.8; 0.8] -50 [-72;-3] Tissue Blood volume (%) -4.2 [-22.0; 5.6] 2.0 [-5.5; 18.0] -51 [-67;-24] Mean transit time (s) 17.0 [7.4; 28.5] -2.4 [-10.2; 16.6] 5 [-22;73] Permeability surface area product (mL/min/100ml) -29.2 [-47.4;-14.5] 16.4 [-11.9;20.9] -34* [-83 ; 8] Sum of longest diameters (mm) 5.5 [-1.0; 11.8] -3.8 [-16.5; -0.7] -17 [-29.0; -7.0] CA Cuenod

26 Permeability surface area product (mL/min/100g) -29.2 [-47.4;-14.5]
Variable* (%) Placebo N=8 Interferon N=5 Anti-angiogenic N=25 Blood flow (ml/min/100g) -22.9 [-27.3; -5.7 -6.1 [-18.8; 0.8] -50 [-72;-3] Blood volume (%) -4.2 [-22.0; 5.6] 2.0 [-5.5; 18.0] -51 [-67;-24] Mean transit time (s) 17.0 [7.4; 28.5] -2.4 [-10.2; 16.6] 5 [-22;73] Permeability surface area product (mL/min/100g) -29.2 [-47.4;-14.5] 16.4 [-11.9;20.9] -34 [-83 ; 8] Sum of longest diameters (mm) 5.5 [-1.0; 11.8] -3.8 [-16.5; -0.7] -17 [-29.0; -7.0] CA Cuenod

27 Évolution de la variation du flux sanguin en fonction de la réponse tumorale
• Répondeurs • Non Répondeurs CA Cuenod

28 Évolution de la variation du volume sanguin en fonction de la réponse
• Répondeurs • Non Répondeurs CA Cuenod

29 Répondeur 01/12/04 BF: 130 16/06/05 BF: 18 CA Cuenod

30 Non répondeur 03/01/05 BF: 250 12/04/05 BF: 230 CA Cuenod

31 Imagerie de diffusion et efficacité des traitements
CA Cuenod

32 Mol Cancer Ther 2003;2:581-7

33 Astrocytome traité par radiothérapie
CA Cuenod

34 Oligodendrogliome traité par radiothérapie
CA Cuenod

35 REMISCAN Impact médical et économique de la prédiction de la réponse au traitement anti-angiogénique dans le cancer du rein métastatique par scanner et IRM fonctionnels Investigateur coordinateur: Pr CUENOD Promoteur: AP-HP Réf projet: IDRCB 2007-A /P060407/STIC 2006 ARC: Mustapha AZZOUZ

36 Remplit les critères d’inclusion Signature du consentement
Plan de l’étude Consultation oncologie n°1 Patient potentiel Remplit les critères d’inclusion Signature du consentement J0 1 ère prise d’anti-angiogénique REMISCAN TDM 1 et IRM 1 de référence J7 ± 2 REMISCAN TDM 2 ET IRM 2 A J7 ±2 Toutes les 6 à 16 semaines IRM +TDM progression selon RECIST arrêt du traitement fin de participation à 24M thérapie CA Cuenod

37 HEGP St Louis Bichat Tenon Pitié IGR CA Cuenod

38 Critères d ’inclusion Patients âgés > 18 ans et ≤ 90 ans.
Patients ayant une espérance de vie > 6 mois. Patients atteints d’un cancer du rein métastatique présentant au moins une lésion de taille  2 cm. Patients n’ayant jamais reçu de traitement anti-angiogénique (en première ligne). CA Cuenod

39 Harmonisation des protocoles d’acquisition
Très grande variabilité des appareillages: Scanners et IRM GE, Siemens, Philips Grande variabilité de version des appareils => Réalisation d’un protocole type et ajustement pour chaque machine avec l’aide des radiologues et des manipulateurs Importance de la standardisation Importance d’une analyse quantitative. CA Cuenod

40 Correction des mouvements respiratoires
CA Cuenod

41 CA Cuenod

42 CA Cuenod

43 Commentaires Un population homogène 3 modes d’imagerie fonctionnels :
(1 seul type de cancer hypervasculaire) 3 modes d’imagerie fonctionnels : DCE-CT, DCE-MRI, IMR de diffusion Grande variabilité de machines Mesures quantitatives : biomarqueurs CA Cuenod

44 Imagerie dynamique Flux sanguin Evaluation fonctionnelle
Pré-traitement Cycle 1 – 6 semaines Cycle 4 – 30 semaines 05/05 07/05 06/05 08/05 10/05 09/05 12/05 11/05 02/06 01/06 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 Réponse (%) Evaluation fonctionnelle Patient porteur de métastase de K du rein. Rapidement bon répondeur sous SUTENT. Chute de la perfusion PUIS échappement avec ré-ascenssion de la perfusion avec de minimes modificatin modification de taille (qui sont retardées). Evaluation morphologique CA Cuenod

45 Antiangiogenic treatment monitoring
Tumor volume Hours/Days function Weeks CA Cuenod

46 Relapse Antiangiogenic treatment monitoring Tumor volume function
Hours/Days Weeks CA Cuenod

47 CA Cuenod

48 VEGF, ses récepteurs et ses inhibiteurs
AE-941 ? Thalidomide ? AC Anti-VEGF Migration cellulaire p38MAPK Prolifération Raf MEK Erk PI3K Akt/PKB Survie Perméabilité vasculaire VEGF P VEGFR solubles Aptamères Domaines IgG-like Tyrosine kinase VEGFR-1 Domaines IgG-like Tyrosine kinase AC Anti-VEGFR-1 AC anti-VEGFR-2 VEGFR-2 Petites molécules inhibitrices de l’ activité TK des VEGFR CA Cuenod D’après Rini & Small, J Clin Oncol, 2005;23:

49 Cellules endothéliales
Angiogenèse tumorale Cellules stromales VEGF SDF-1 FGF HGF TGF-a EGF TGF-b PDGF-B PDGF-A tumorales Péricytes VEGFR-3 VEGFR-2 VEGFR-1 Cellules endothéliales Tumeur Cellules stromales VEGF FGF-2 Fibroblastes PEC VEGFR-2 CXCR-4 VEGFR-1 Cellules myéloïdes VEGFR-1 + CA Cuenod

50 Lésions non cibles Nouvelles lésions Réponse Stabilité Progression
Lésions cibles  10 mm Lésions non cibles Nouvelles lésions Réponse   30% de la taille des lésions cibles Stabilité Progression   20% de la taille des lésions cibles OU  des lésions non cibles OU nouvelle lésion CA Cuenod