AMYLOSE CARDIAQUE 2023 DR SAOUDI WASSIM AHU FARHAT HACHED cec.

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1 AMYLOSE CARDIAQUE 2023 DR SAOUDI WASSIM AHU FARHAT HACHED cec

2 INTRODUCTION Les amyloses correspondent à un vaste groupe de maladies systémiques liées à la présence dans un ou plusieurs organes de dépôts extracellulaires de protéines insolubles La majorité (95 %) de la substance amyloïde est composée de protéines fibrillaires Les caractéristiques tinctoriales de l’amylose sont la conséquence de l’agrégation des protéines en fibrilles non branchées mesurant 7,5 à 10 nm de diamètre, avec une organisation ultra structurale en feuillets Béta plissés

3 Introduction L’AC est une cardiomyopathie infiltrative liée à l’accumulation extracellulaire dans le myocarde de protéines fibrillaires insolubles qui s’organisent en feuillets bêta-plissés, ce qui leur confère une grande stabilité et rigidité Les dépôts de fibrilles amyloïdes sont responsables d’une infiltration de l’interstitium myocardique engendrant une strangulation des cardiomyocytes responsable d’une rigidification et d’un épaississement du myocarde

4 Introduction une toxicité directe des chaînes légères libres (CLL) sur le muscle cardiaque dans le cadre des amyloses AL Les CLL induisent notammen tune dysfonction lysosomale favorisant le stress oxydatif et la mort cellulaire Il s’agit d’un processus progressif, dynamique, non immunogénique, associé à l’âge

5 Introduction l’atteinte cardiaque non constante est déterminante pour le pronostic En présence d’une atteinte cardiaque, le pronostic est médiocre, la survie en l’absence de traitement spécifique allant de quelques mois pour l’amylose AL à quelques années (3 ans environ) pour l’ATTR Plus de 95 % des amyloses cardiaques sont des amyloses à transthyrétine (ATTR) d’origine génétique/héréditaire(ATTRv) ou sénile (ATTRwt), ou des amyloses à chaînes légères (AL)

6 Introduction Les autres, extrêmement rares, correspondent soit à des localisations cardiaques d’amylose AA, soit à d’autres types d’amyloses héréditaires L’amylose liée aux dépôts de facteur natriurétique atrial(AANF) est la seule à l’origine d’une atteinte cardiaque isolée

7 11 types d’amyloses avec atteinte cardiaque

8 Physiopathologie cardiaque Bien que la FEVG puisse être conservée jusqu’à un stade tardif de l’évolution, le volume d’éjection systolique diminue Une dépendance du débit à la fréquence cardiaque, expliquant la nécessité de maintenir des fréquences cardiaques élevées La compréhension de la physiopathologie permet d’anticiper la progression et les complications de la maladie

9 Physiopathologie cardiaque Le dépôt de ces protéines perturbe la structure et le fonctionnement du cœur avec un épaississement des parois, une augmentation de la masse myocardique et une réduction du volume télédiastolique Conséquences; une dysfonction diastolique et une altération de la contraction myocardique, à l’origine de l’apparition progressive d’une insuffisance cardiaque

10 Manifestations cardiaques de l’amylose Les manifestations de l’AC sont liées à la localisation cardiaque des dépôts amyloïdes qui peuvent infiltrer toutes les structures cardiaques ventricules, oreillettes, valves, tissu conductif, péricarde, vaisseaux Ainsi qu’à la toxicité myocardique directe supposée des chaînes légères libres en cas d’amylose AL

11 MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L’AMYLOSE CARDIAQUE Des manifestations cliniques pléiotropes la présentation classique, tardive, sous la forme d’une ICFEp, secondaire à une hypertrophie ventriculaire gauche au profil hémodynamique restrictif avec des signes d’insuffisance cardiaque droite pouvant paraître disproportionnés un bas débit cardiaque et une hypotension

12 MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L’AMYLOSE CARDIAQUE il faut savoir évoquer la possibilité d’une AC devant une simple dyspnée d’effort qui constitue son premier symptôme, présente chez 50 % de nos patients (65 % dans l’ATTRs) Une AC à TTR est ainsi retrouvée chez 13 à 17 % des patients présentant une ICFEp Plus rarement, l’incompétence à l’effort pourra être due à une insuffisance Chronotrope

13 MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L’AMYLOSE CARDIAQUE Les autres symptômes cardiaques sont des lipothymies ou des syncopes, qui peuvent être liées à des troubles de la conduction ou du rythme, des palpitations, en rapport avec une arythmie atriale dont le risque thromboembolique est accru du fait de l’existence d’une hypocontractilité Auriculaire Une normalisation d’une hypertension artérielle préalable peut également être évocatrice

14 MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L’AMYLOSE CARDIAQUE La coexistence fréquente entre un rétrécissement aortique et une AC à TTR doit être soulignée, retrouvée chez 6 à 16 % des rétrécissements aortiques, pouvant être suspectée devant un aspect de bas débit-bas gradient paradoxal, l’infiltration de la substance amyloïde contribuant à la sténose dégénérative Ces symptômes, le plus souvent aspécifiques, aboutissent à la mise en évidence d’une HVG qui impose la réalisation d’un bilan étiologique à la recherche de causes secondaires comme la cardiopathie amyloïde, une ATTR étant retrouvée chez 1 patient/20 présentant un tableau de cardiomyopathie hypertrophique

15 QUAND SUSPECTER UNE AMYLOSE CARDIAQUE L’amylose cardiaque doit être suspectée devant la présence d’une hypertrophie ventriculaire gauche ≥ 12 mm associée à la présence d’au moins un « drapeau rouge » ou d’un scénario clinique Les drapeaux rouges sont : - cardiologiques : hypotension artérielle ou normalisation tensionnelle d’un patient ancien hypertendu, un aspect de pseudo-infarctus dans les précordiales, un microvoltage, une élévation du NT-proBNP disproportionnée par rapport au degré d’insuffisance cardiaque, une élévation persistante de la troponine, des signes échocardiographiques tels que l’altération du strain global longitudinal ventriculaire gauche avec préservation de l’apex, des anomalies à l’IRM telles que la présence d’un rehaussement tardif transmural ou sous-endocardique diffus

16 QUAND SUSPECTER UNE AMYLOSE CARDIAQUE L’amylose cardiaque doit être suspectée devant la présence d’une hypertrophie ventriculaire gauche ≥ 12 mm associée à la présence d’au moins un « drapeau rouge » ou d’un scénario clinique Les drapeaux rouges sont : – extra-cardiologiques : polyneuropathie, syndrome du canal carpien, dysautonomie, protéinurie, syndrome néphrotique, rupture du tendon bicipital

17 QUAND SUSPECTER UNE AMYLOSE CARDIAQUE L’amylose cardiaque doit être suspectée devant la présence d’une hypertrophie ventriculaire gauche ≥ 12 mm associée à la présence d’au moins un « drapeau rouge » ou d’un scénario clinique Les scénarios cliniques évocateurs d’amylose sont l’existence : – d’une symptomatologie cardiaque en présence d’une gammapathi monoclonale – d’un syndrome néphrotique – d’une neuropathie périphérique ou d’une maladie inflammatoire systémique – de toute insuffisance cardiaque à FEVG préservée – d’une CMH inexpliquée du sujet âgé – d’un rétrécissement aortique serré, surtout s’il s’agit d’une forme à bas débit bas gradient paradoxal

18 QUAND SUSPECTER UNE AMYLOSE CARDIAQUE Malgré une meilleure connaissance de la maladie depuis une dizaine d’années, l’errance diagnostique reste fréquente et il est souvent conclu à tort à une cardiopathie hypertensive ou une cardiomyopathie hypertrophique Sur le plan clinique, les éléments suivants sont évocateurs : antécédents familiaux, signes extracardiaques, notamment neuropathie, histoire passée ou actuelle de syndrome du canal carpien bilatéral, canal lombaire étroit, cardiopathie hypertrophique d’apparition tardive, angor malgré une coronarographie normale, insuffisance cardiaque à fraction d’éjection du ventricule gauche conservée sans hypertension

19 ECG L’électrocardiogramme (ECG) met en évidence des anomalies dans 90 % des cas : pseudo-ondes Q de nécrose en territoire antéro-septal (50 % des cas),bloc auriculo-ventriculaire de 1 er degré (20 % des cas), bloc de branche gauche, trouble du rythme auriculaire à type de fibrillation auriculaire ou flutter (15 % des cas), troubles du rythme ventriculaire (5 %), microvoltage classique, mais rare (amplitude des QRS inférieure à 5 mm dans les dérivations périphériques et inférieure à 10 mm dans les précordiales )

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21 ETT L’échographie cardiaque met en évidence un épaississement diffus de la paroi du ventricule gauche (VG) > 12 mm, des valves atrio-ventriculaires, du septum atrial Le myocarde a typiquement un aspect « granité et scintillant un aspect relativement évocateur de cardiopathie restrictive (oreillettes dilatées contrastant avec des ventricules de petite taille) La fonction systolique mesurée parle « 2D-strain » est altérée plus précocement que la fraction d’éjection du VG Le strain est principalement altéré sur les segments basaux du VG, avec un aspect de « cocarde » très évocateur d’amylose La FEVG est quant à elle conservée jusqu’à un stade tardif Il peut également être observé un épanchement péricardique (typique mais peu fréquent)

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25 ETT La fonction systolique ventriculaire droite peut également être altérée précocement dans cette population, notamment le TAPSE et le strain de la paroi libre du ventricule droit

26 IRM CARDIAQUE L’IRM cardiaque permet une caractérisation du tissu myocardique précise et est particulièrement intéressante en cas de suspicion de cardiomyopathie infiltrative l’analyse des cartographies T1 et T2 mapping, de la mesure du volume extracellulaire et sur l’analyse du rehaussement tardif intramyocardique Pour rappel, les déterminants biologiques de l’augmentation du T1 sont l ’œdème myocardique (en cas d’infarctus aigu ou de myocardite) ou l’augmentation du volume extracellulaire (fibrose interstitielle ou dense, dépôts d’amylose) L’augmentation du T2 est plus spécifique de l’œdème Le volume extracellulaire est le reflet de l’espace interstitiel, sa mesure étant corrélée à la présence de collagène de type 1, l’élastine, des protéines non fibrillaires (laminine, fibronectine) et des protéines bioactives

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28 IRM CARDIAQUE Une impossibilité à annuler le signal myocardique sur les séquences de TI- scouting ou une inversion du signal myocardique avant celui du pool sanguin est un outil sensible pour le diagnostic d’amylose cardiaque Typiquement, on retrouve un rehaussement intramyocardique diffus non systématisé à un territoire coronaire sur les séquences tardives 8 à 10 minutes après l’injection de gadolinium La présence d’un rehaussement tardif est prédictive de mortalité dans les deux types d’amylose

29 IRM CARDIAQUE Les séquences de T1 mapping (pré-injection de gadolinium) révèlent une élévation de T1 dans les zones infiltrées de dépôts amyloïdes (ou en cas de fibrose diffuse) Dans l’amylose, les valeurs de T1 sont particulièrement élevées et cela est corrélé avec les indices de dysfonction diastolique et systolique ventriculaires La principale limite du T1 est l’absence de valeur cut-off car celle-ci dépend du champ magnétique (plus basse sur une IRM 1,5 Tesla vs 3 Tesla) et de l’échantillonnage local. À titre indicatif, on peut donner comme cut-off une valeur de 1 100 ms sur IRM 1,5 Tesla et 1200 ms sur IRM 3 Tesla

30 IRM CARDIAQUE La mesure du volume extracellulaire (post-injection de gadolinium) est plus reproductible Une valeur > 35 % peut être retenue comme valeur anormale et donc évocatrice d’atteinte cardiaque amyloïde, mais n’est pas spécifique de cardiomyopathie amyloïde (peut se retrouver en cas de fibrose interstitielle ou fibrose dense, quelle que soit la cause) Il s’agit d’un outil pronostique plus robuste que le T1 mapping dans l’amylose cardiaque

31 IRM CARDIAQUE Enfin, un œdème myocardique révélé par une augmentation du T2 mapping > 55 ms peut également être retrouvé dans l’amylose AL et serait lié à la toxicité des chaînes légères À ce jour, aucun examen d’imagerie ne permet de faire la différence entre les deux types d’amyloses

32 IRM CARDIAQUE L’IRM détecte des anomalies myocardiques dans les 2 types d’amylose les plus fréquents (ATTR et AL) à la différence de la scintigraphie myocardique aux diphosphonates qui n’est positive que dans les formes ATTR Le diagnostic étiologique entre ces 2 formes est difficile en IRM Classiquement, l’amylose ATTR a une masse VG plus élevée, un rehaussement tardif plus diffus et un VEC plus élevé que l’amylose AL L’amylose AL a en revanche une composante oedémateuse plus marquée que la forme ATTR

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36 SCINTIGRAPHIE Depuis 2016, la scintigraphie osseuse au biphosphonate a transformé la stratégie diagnostique de l’amylose cardiaque à TTR reposant jusqu’alors sur une preuve histologique En effet, en cas de fixation cardiaque (grade 2 à 3 de la classification de Perugini) du radiotraceur et en l’absence de composant monoclonal, le diagnostic d’amylose cardiaque à TTR est posé avec une spécificité et une valeur prédictive positive de 100 %

37 SCINTIGRAPHIE La dénervation cardiaque est fréquente en cas d’amylose cardiaque, liée à la dysautonomie par atteinte des fibres du sympathique et parasympathique Plusieurs équipes ont déjà montré que cette dénervation identifiée par la scintigraphie cardiaque à la MIBG précédait l’infiltration myocardique amyloïde

38 SCINTIGRAPHIE De nouveaux radio-traceurs (florbétapir et F-18-florbétaben) ont montré une affinité importante pour les fibrilles amyloïdes Leur indice de rétention myocardique semble plus important dans l’amylose AL que TTR ce qui permettrait de les différencier Ces radiotraceurs permettraient également de détecter les dépôts dans l’ensemble des organes cibles Ils sont encore en cours d’étude pour l’évaluation diagnostique et la réponse au traitement

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40 ALGORITHME DIAGNOSTIQUE L’immense majorité des AC étant ATTR ou AL, un algorithme diagnostique, centré sur ces deux sous-types d’amylose, a été proposé, utilisant initialement la scintigraphie aux traceurs phosphatés d’accès facile, primordiale une fixation myocardique en cas d’amylose ATTR et non AL, couplée à la recherche de protéines monoclonales par la quantification des chaînes légères libres plasmatiques et à l’immunoélectrophorèse des protéines plasmatiques et urinaires, aboutissant à 4 scénario possibles complété par les données de l’IRM cardiaque

41 ALGORITHME DIAGNOSTIQUE Si la scintigraphie n’objective pas de fixation cardiaque et la recherche de protéine monoclonale est négative, la probabilité d’une AC à ATTR ou AL est peu probable et un autre diagnostic doit être évoqué Cependant, si une forte suspicion persiste, une IRM cardiaque devra être réalisée, suivie par la pratique de biopsies extracardiaques ou cardiaques car la scintigraphie osseuse peut être négative dans quelques cas d’ATTR héréditaire ou d’autres rares sous-types d’AC

42 ALGORITHME DIAGNOSTIQUE Si la scintigraphie retrouve une fixation cardiaque et la recherche d’une protéine monoclonale est négative, deux cas de figure sont possibles selon l’intensité de la captation myocardique du traceur En cas de captation de grade 2 ou 3, une AC ATTR peut être diagnostiquée et des tests génétiques réalisés pour différencier ATTRh et ATTRs, l’âge ne pouvant suffire à distinguer ces deux types d’amylose en raison de la pénétrance variable de la mutation pouvant générer une anomalie phénotypique tardivement et de l’âge variable de début de la forme sauvage, bien qu’elle soit souvent diagnostiquée à un âge très avancé En cas de captation de grade 1, un diagnostic non invasif n’est pas possible et une confirmation histologique des dépôts amyloïdes, qui peuvent être extracardiaques, est nécessaire

43 ALGORITHME DIAGNOSTIQUE Si la scintigraphie ne retrouve pas de fixation et au moins un des tests recherchant une protéine monoclonale est anormal, deux possibilités peuvent être envisagées en fonction des données de l’IRM Si les données IRM ne retrouvent pas d’atteinte cardiaque amyloïde, le diagnostic d’AC est très peu probable. Si les données IRM sont en faveur d’une atteinte cardiaque amyloïde ou non conclusives, une preuve histologique extracardiaque ou cardiaque est nécessaire pour diagnostiquer une AC AL

44 ALGORITHME DIAGNOSTIQUE Si la scintigraphie retrouve une fixation cardiaque et au moins un des tests recherchant une protéine monoclonale est anormal, il peut s’agir soit d’une AC ATTR avec une MGUS ([monoclonal gammopathy of undetermined significance] ou tout autre désordre hématologique produisant des chaînes légères libres plasmatiques), soit d’une amylose AL, soit de la coexistence d’une amylose AL et ATTR Dans ce cas, le diagnostic d’AC nécessite un examen histologique avec un typage des fibres amyloïdes, le plus souvent grâce à une biopsie endomyocardique étant donné la faible rentabilité des biopsies extracardiaques

45 ALGORITHME DIAGNOSTIQUE Si la scintigraphie retrouve une fixation cardiaque et au moins un des tests recherchant une protéine monoclonale est anormal, il peut s’agir soit d’une AC ATTR avec une MGUS ([monoclonal gammopathy of undetermined significance] ou tout autre désordre hématologique produisant des chaînes légères libres plasmatiques), soit d’une amylose AL, soit de la coexistence d’une amylose AL et ATTR Dans ce cas, le diagnostic d’AC nécessite un examen histologique avec un typage des fibres amyloïdes, le plus souvent grâce à une biopsie endomyocardique étant donné la faible rentabilité des biopsies extracardiaques

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47 À l’issue de cette étape diagnostique, l’existence d’une AC doit être démontrée et son type déterminé afin de mettre en œuvre dès que possible un traitement spécifique, un typage histologique restant indispensable avant de débuter une chimiothérapie pour une amylose AL En cas d’amylose ATTR, la pratique d’un test génétique qui contribue à prédire l’évolution de la maladie et une prise en charge familiale avec conseil génétique seront effectuées Dans tous les cas, un suivi semestriel sera mis en œuvre, comportant la réalisation d’un électrocardiogramme et une surveillance des biomarqueurs, associé à un contrôle annuel de l’échocardiographie et du Holter ECG

48 Traitements Amylose cardiaque à chaînes légères : le traitement Par une équipe pluridisciplinaire comportant un hemato-oncologue et un cardiologue spécialisé, vise à réduire la production des chaînes légères par une chimiothérapie Le protocole de référence (VCD) comporte le trio bortézomib- cyclophosphamide-dexaméthasone Quant à la greffe de cellules souches, elle est rarement possible.

49 TRAITEMENTS Amylose cardiaque à la transthyrétine en cas d’atteinte cardiaque isolée ou prédominante, un traitement par tafamidis qui stabilise la transthyrétine circulante sous forme non fibrillaire, empêchant la formation de nouveaux dépôts Ce traitement doit être mis en œuvre chez les patients dont l’espérance de vie reste raisonnable En effet, l’étude ATTR-ACT a démontré son impact sur la survie mais uniquement après 2 ans de traitement

50 TRAITEMENTS En cas de forme mutée et de neuropathie associée, l’utilisation du patisiran, ARN interférent qui diminue la production hépatique de transthyrétine, peut être envisagée Des essais sont en cours avec de nouveaux traitements, incluant des molécules ciblant directement les dépôts amyloïdes Quant à la greffe hépatique, remplaçant la synthèse hépatique de TTR mutée par une TTR normale, ellefait partie des possibilités thérapeutiques en cas d’amylose ATTRh, mais est de moins en moins réalisée depuis le développement des traitements médicamenteux

51 TRAITEMENT DES COMPLICATIONS CARDIAQUES Le traitement de l’insuffisance cardiaque est profondément modifié en présence d’une cardiopathie amyloïde En raison du trouble de la compliance myocardique et d’une insuffisance chronotrope fréquente, qui aggrave la baisse du débit cardiaque les traitements bradycardisants sont à proscrire, comme les bêtabloquants et l’ivabradine De plus, la digoxine est historiquement contre-indiquée en raison d’une potentielle accumulation dans les dépôts amyloïdes susceptible de majorer les troubles conductifs

52 TRAITEMENT DES COMPLICATIONS CARDIAQUES Quant aux bloqueurs du système rénine-angiotensine, inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2, ainsi que l’association sacubitril-valsartan, ils sont à manipuler avec prudence voire à éviter en raison du risque d’hypotension qui contre- indique l’utilisation des vasodilatateurs purs Les diurétiques sont indiqués pour contrôler les symptômes et les signes congestifs mais à manier avec précaution en raison du risque d’hypotension orthostatique

53 TRAITEMENT DES COMPLICATIONS CARDIAQUES Les diurétiques de l’anse, dont la dose dépend de la sévérité du syndrome restrictif, est associé un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes pour potentialiser leurs effets diurétiques et éviter l’apparition d’une hypokaliémie Les inhibiteurs du cotransport sodium-glucose, qui agissent au niveau du tubule proximal et viennent de faire leur preuve d’efficacité dans le traitement de l’ICFEp, auront probablement leur place En cas de troubles du rythme, l’amiodarone est le seul traitement antiarythmique utilisé

54 TRAITEMENT DES COMPLICATIONS CARDIAQUES Une anticoagulation efficace, qui peut être basée sur les anticoagulants oraux directs devra être instaurée en cas de fibrillation atriale ou d’antécédent thromboembolique ou de thrombus intracavitaire Et discutée devant un syndrome restrictif, une dysfonction auriculaire ou un contraste spontané échocardiographique

55 TRAITEMENT DES COMPLICATIONS CARDIAQUES L’implantation d’un stimulateur cardiaque devra être discutée à partir des données de l’électrocardiogramme, de l’ECG Holter et si nécessaire de l’exploration électrophysiologique En raison de la fréquence des troubles conductifs, les indications sont larges : bloc auriculoventriculaire du 1er ou du 2e degré, blocs de branche, syncope inexpliquée, espace HV supérieur à 70 ms

56 TRAITEMENT DES COMPLICATIONS CARDIAQUES Quant à l’indication d’un défibrillateur automatique en prévention primaire, elle reste plus difficile à porter mais doit être envisagée chez les patients atteints d’amylose AL étant donné la toxicité des fibres amyloïdes sur le myocarde, à l’origine d’un sur risque rythmique En cas d’insuffisance cardiaque avancée, une assistance circulatoire ventriculaire gauche de longue durée n’est pas indiquée en raison de la petite taille des ventricules, d’une fréquente dysfonction biventriculaire, du sur risque thrombotique et d’éventuelles complications hémorragiques par atteinte vasculaire amyloïde

57 Take home message

58 Merci de votre attention