Cooperating gene mutations in acute myeloid leukemia : a review of the literature A Renneville, C Roumier, V Biggio, O Nibourel, N Boissel, P Fenaux and.

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1 Cooperating gene mutations in acute myeloid leukemia : a review of the literature
A Renneville, C Roumier, V Biggio, O Nibourel, N Boissel, P Fenaux and C Preudhomme Leukemia (2008) 22,

2 LAM Hétérogénéité phénotypique et génétique
Anomalies génétiques majeures Mutations : pathogénèse Mutation affectant la prolifération cellulaire : altération des voies tyrosine kinase (Flt 3, c kit, RAS, PTPN11) Mutation attenuant la différenciation (AML1, CEBPA) Mutation affectant la régulation du cycle cellulaire et de l’apoptose (P53, NPM1)

3 Classification LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes :
t(8;21) : AML-ETO t(15;17) : pml-rar Avec éosinophilie médullaire : anomalie chr 16 Anomalie 11q23

4 LAM avec dysplasie multilignées
LAM post chimiothérapie LAM non classées

5 Pourquoi rechercher les mutations
Visée pronostic Adaptation des risques thérapeutiques Nouvelles thérapeutiques Compréhension des mécanismes leucémogène

6 Mutation entraînant la prolifération
Flt-3 C-Kit RAS PTPN11 Autres : JAK 2, MPL515

7 Flt-3 FMS Like Tyrosine kinase 3 Chr 13q12
Exprimé sur progéniteurs myéloïdes et lymphoïdes Perte d’expression au cours de la différenciation Patho : surexprimé dans les blastes de LAM (dans 30-45% des LAM)

8 Mutations Flt-3 2 types : Duplication en tandem : ITD : la plus fréquente Forte incidente dans CN-LAM, t(15;17), t(6;9) Mutations dans l’exon 20 : TKD La mutation entraîne phosphorylation du récepteur : active voies : PI3K/AKT, RAS/MAPK, JAK2/STAT5

9 Mutations Forming Subgroups in AML: Just Like Cells, They Are Constantly Dividing and Interacting
Peter Emanuel, MD The hematologist Nd07

10 Modèle murin : Flt-3 ITD : LMMC
Flt-3 TKD : anomalies lymphoïdes Jamais de LAM : fLT-3 mut non suffisant

11 Valeur pronostic Double mutation : ITD+TKD : hyperleucocytose +++, blastose médullaire ++ Flt-3 ITD : PEJORATIF: + de rechute, RC + courte Si Homozygote pour mut : péjoratif +++ + fragment dupliqué long, + le pronostic est mauvais De + : facteur pronostic, suivi maladie résiduelle, cible thérapeutique

12 C Kit Rcpt : Glycoprotéine transmembranaire Ligand : SCF
Dimérisation et phosphorylation entraîne activation voies : STAT3, PI3K Mutation : touche 1 AA, la plus fréquente : D816V exon17

13 Annales de Biologie Clinique
Annales de Biologie Clinique. Volume 62, Numéro 6, , Novembre-Décembre 2004, revue générale

14 Diagnostic/ pronostic
C-kit muté : au diag de LAM Hyperleucocytaire, de novo ou IIr Abste si t(15;17), caryotype complexe LAM 2 : 70% mutée c Kit Mauvais pronostic, +++ si assos avec t(8;21) Thérapeutique : action des inhibiteurs de la tyrosine kinase

15 RAS Famille des guanine nucleotide binding protein
Régulation de la transduction du signal( Flt3, c Kit) Physio : équilibre entre 2 formes : GTP-Bound : active GDP-Bound : inactive

16 3 gènes RAS fonctionnels : N, K, H
Mutation N et K : activation de la fonction GTP ase Etude sur SMD : si prsce mut : + de risque de LAM Anomalies cytogénétiques concomitantes : Inv16, t(16;16), inv3, t(3;3)

17 Rarement présent si t(15;17), anomalie complexe
N’est pas utilisable en marqueur pronostic, ni dans le suivi de MR

18 Gène PTPN11 Protein Tyrosine Phosphatase Nonreceptor 11 Chr 12q24
Code pour prot cytoplasmique : SHP-2 activité phosphatase sur substrat inconnu Forte expression dans cellule hématopoïétique, intervient dans voies de signalisation de FC, H, Cytokines, molécules d’adhésion Retrouvée dans 35% des LMM juvénile, 9% des LAM de l’adulte Impact pronostic non évalué

19 Autres JAK2 : V617F : PV, TE, LAM IIr au SMP T875N et A572V : LAM7
Mut MPL 515 : croissance indépendante des cytokines, hypersensibilité au TPO

20 Mutation intervenant sur la différenciation
CBF : core binding factor : fortement exprimé dans précurseurs myélomonocytaires, et pendant la différenciation granulaire AML 1 CEBA Autres : WT 1, PU.1

21 AML 1 Code pour une sous unité du Core Binding Factor Chr 21q22
3 isoformes (variation partie C term) Mutation monoallélique (le + souvent) : abolie transactivation cellulaire induite par le M-CSF Mutation dans 6 à 10% des LAM de l’adulte

22 Associé à des anomalies cytogénétiques : tri21, tri13
Nombreuses protéines de fusion : t(8;21) : AML1-ETO t(12;21) : AML1-ETV6 t(3;21) : AML1-MDS1 LAM 0 : mut bi allélique, % des cas

23 C/EBa CCAAT / enhancer binding protein Chr 19q13.1
Code pour FT fortement exprimé dans précurseurs myélomonocytaires, et pendant la différenciation granulaire : Régulation - de c Myc Régulation + des gènes spécifiques de la lignées granulaire Inhibe prolifération cellulaire

24 3 mécanismes T (8;21) : AML1-ETO : régulation négative sur C/EBPa
Hyper méthylation du promoteur : gène silencieux Mutation sur le gène

25 Mécanisme leucémogène :
Pabst et coll. : perte de C/EBPa : bloque différentiation cellulaire : facilite processus leucémogène

26 Mutation de gènes régulant le cycle cellulaire et l’apoptose
NPM1 P53

27 NPM1 = nucleolar phosphoprotein B23 = numatrin =nucleoplasmin Chr 5q35
Protéine canal entre noyau et cytoplasme, exprimée en réponse au stress cellulaire et au processus oncogène

28 Anomalies retrouvées dans :
lymphome avec t(2;5) LAM 3 avec t(5;17) 30 % LAM de novo Plus de 40 mutations trouvées Le plus souvent associé à un caryotype normal Facteur pronostic selon statut Flt 3

29 P53 Protéine gardienne du génome Chr 17p163
Perte de P53 : instabilité génomique, défaut d’apoptose Inactivation par délétion, mutation, t(5;17)

30 En général : résistance au CT, survie courte
Si détection perte d’hétérozygotie : (LOH) : très mauvaise réponse au chimiothérapies, transplantation à considérer ++++

31 Discussion Application clinicobiologique Table 1 Pronostic
Processus leucémogène : ex : PML-RAR, AML1-ETO : réduit réparation de l’ADN indice pronostic : cf fig 1 : screening mutationel Marqueurs de MR : flt-3 ITD, NPM1

32 En pratique Caryotype : Défavorable
Intermédiaire : Flt-3 puis si - : CEPBA Favorable : sauf pour t(15,17) : Flt-3, Si - : cKit, Npm1

33 Potentiel thérapeutique
Greffe dès première RC Inhibiteurs Flt-3 (PKC 412, CEP 701…) C Kit : ++ si on connaît la mutation exact : ex : ins/del exon 8, substitution codon 822 : sensible à l’imatinib mais D816 : résiste

34 The role of FLT3 in haematopoietic malignancies
Derek L. Stirewalt & Jerald P. Radich Nature Reviews Cancer 3, (September 2003)