Virologie, physiopathologie, histoire naturelle du VIH classification OMS promotion 8 session 1 médecins juin 2013.

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1 Virologie, physiopathologie, histoire naturelle du VIH classification OMS promotion 8 session 1 médecins juin 2013

2 objectifs connaître la diversité virologique du VIH et son implication pratique connaître les éléments utiles du cycle viral connaître la relation CD4 et CV dans l’évolution de la maladie connaître la classification OMS et son implication dans la pratique

3 Virologie virus à ARN

4 Deux types HIV HIV-1 Global HIV-2 Afrique de l’ouest

5 HIV-1/2 proche des lentivirus des primates (SIV)
SIVcol Au moins 40 especes infectes Seulement chez les primates africains Chaque espèce est infecté avec un SIV spécifique «  species-specific SIV » Code de 3 lettres pour l’espèce Ex. SIVcpz in chimpanzee SIVgor in gorilla ….. Non-pathogène dans l’hôte naturel? SIVden SIVbkm SIVsyk SIVtal SIVdeb SIVmus SIVasc SIVgsn SIVagm Vervet SIVery Tantalus Grivet SIVmon SIVmnd-2/drl SIVrcm VIH-1/ O SIV lho/sun/mnd-1 HIV-1/ M HIV-1/ N SIVagmSAB SIVcpz/SIVgor/HIV-1 SIVolc SIVwrc SIVsmm/ HIV-2

6 Transmission inter-espèce du singe à l’homme
Origine du HIV Transmission inter-espèce du singe à l’homme HIV-2 du SIVsmm chez les mangabés en Afrique de l’ouest HIV-1 de SIVcpz/SIVgor chez chimpanzés et gorilles en Afrique centrale

7 Characteristiques de l‘évolution du virus HIV
Taux de réplication élevé: 1010 virions par jour Reverse transcriptase taux de mutation: 1 substitution par genome par cycle Recombinaison : 7-30 cross-overs par genome per cycle double infection: recombinants gag pol env recombination A B C A B C A B C A B C gag pol env

8 Characteristiques de l‘évolution du virus HIV
HIV chez le patient: multiple quasi-espèces F.McCutchan Transmission singe-homme quasi-espèces chez l’homme Transmission de different quasi-espèces Effect foundateurs, evolution

9 Classification du HIV-1 : suivre l’evolution de l’épidémie
0.1 F1 F2 K B D C H A1 100 A2 G J SIVcpz-CAM3 SIVcpz-US. GROUP N SIVcpz-GAB1 GROUP O SIVcpz-ANT GROUP M F A B/D • 4 groupes (transmission inter-espèces) GROUP M 9 Subtypes sub-subtypes Inter-subtype Recombinants Circulating Recombinant Forms (CRF) Unique Recombinant Forms (URF)

10 Nouveau groupe du VIH-1 !!! VIH-1 groupe P 2 Aout 2009 10

11 CRF: Circulating Recombinant Forms
Meme structure recombinant identifié chez au moins 4 patients jouant un role dans l’epidemie >40 CRFS:

12 prevalence globale et distribution des différents soustypes/CRFs (Hemelaar et al, AIDS 2006)
Subtype C 50% Subtype A 12% Subtype B 10% Subtype G 6% CRF01-AE 5% CRF02-AG 5% Other CRFS 18% Subtypes F+H+J+K 0.94% 0.1 F1 F2 K B D C H A1 100 A2 G J SIVcpz-CAM3 SIVcpz-US. GROUP N SIVcpz-GAB1 GROUP O SIVcpz-ANT GROUP M F A B/D

13 Global distibution of HIV-1 M variants
CRF03-AB A, B, C, F1 B, G B CRF07-BC CRF08-BC CRF14_BG B, C CRF09-CPX CRF06-cpx C, B, A CRF01-AE, B CRF02-AG A, D, C CRF01_AE O, N A,C,D,F, G,H,J,K B, F1 CRF11-cpx CRF10-CD CRF05-DF CRF12_BF C, B B

14 Distribution geographique des soustypes/CRF dynamique et évolutive

15 Pourquoi étudier l ’évolution de la diversité génétique du HIV?
Differences de pathogenicité, transmissibilité resistance aux ARVs ? Implications pour developpement d’un vaccin? Efficacité des tests diagnostques Serologie Moleculaire Charge virale pour le suivi de l’efficacité des traitements

16 physiopathologie

17 Système immunitaire normal
Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes (TD), … 2 mécanismes principaux/complémentaires Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages destruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8 (lymphocyte T killer), CD3 Humorale = lymphocyte B production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag  facilite la destruction cellulaire lymphocyte T CD4 : rôle majeur de « coordination » entre les acteurs => CIBLE PRINCIPALE DU VIH

18 Interaction VIH-CD4 CD4 VIH VIH VIH VIH VIH Interaction co-récepteur
gp41 Ancrage gp120 VIH CD4 Attachement CXCR4 CCR5 CD4 gp41 CD4 Fusion Complète VIH Interaction HR1-HR2

19 Infection VIH : fusion membranaire

20

21 Infection latente versus active

22 Réplication continue du VIH dans les cellules CD4 + au sein des tissus lymphoides
des muqueuses digestive et génitale rate ganglions Circulation sanguine

23 Etapes initiales de l’infection VIH

24 Diminution du nombre de CD4

25 Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH
Effet cytopatthogène du VIH + lyse CD4 infectés par CD8 + déficit de régénération

26 Valeur prédictive du niveau de réplication virale

27 Infection chronique Stabilisation charge virale Niveaux relatifs
100,000 30,000 After the initial peak of viremia during acute infection, the plasma viral load decreases strongly. Then it stabilises at an equilibrium and this level is referred to as the viral set point. 1000 Mois Primo-infection symptomatique

28 Progression de la maladie HIV
Progresseurs typiques 7-10 ans 90 % Infection VIH <5 % Progresseurs rapides <3 ans Non progresseurs à long terme <10 % >10-15 ans CD4 normaux, stables

29 Charge virale et CD4 sont des marqueurs de progression de la maladie
Le niveau de stabilisation de la charge virale prédit la vitesse de progression de la maladie VIH

30 Histoire naturelle

31 Histoire naturelle de l’infection

32 Histoire naturelle du VIH
Temps en années Infection CD4 1000 800 600 400 200 + 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Symptomes constitutionnels

33 Survenue des infections opportunistes en fonction du nombre de CD4

34 Pathogène opportuniste
Agent pathogène Hôte Statut immunitaire de l’hôte Maladie

35 Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur l’histoire naturelle du VIH

36 29.4% 8.8%

37 Déclin des événements SIDA sous HAART
(183 événements, 1457 PA) 40 35 30 25 Incidence pour 100 PA 20 15 10 T 33 5 -6 -6 HAART 3 9 15 Mois Telenti et al. JAMA

38 Raison Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH HAART restaure l’immunité

39 Classification OMS

40 Intérêts d’une classification
Prise en charge Rationalisation des stratégies Prophylaxies ARV Collectif : données épidémiologiques Évaluation / validation des stratégies Comparaisons / partage d’expérience

41 Stade I : 1. Asymptomatique 2. Lymphadénopathies généralisées Stade II: 3. Perte de poids, < 10% du poids corporel 4. Manifestations cutanéo-muqueuses mineures (dermatose séborrhéique, prurigo,mycoses unguéales, ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire) 5. Zona dans les cinq dernières années 6. Sinusite bactérienne récurrentes Et/ou échelle de performance 2 : symptomatique, activité normale

42 Stade III : 7. Perte de poids, > 10 % du poids corporel
8. Diarrhée chronique inexpliquée, > 1 mois 9. Fièvre prolongée non expliquée (intermittente ou constante) , > 1 mois 10. Candidose buccale (muguet) 11. Leucoplasie chevelue de la cavité buccale 12. Tuberculose pulmonaire 13. Infections bactériennes graves (c’est-à-dire pneumonie, pyomyositis) Et/ou échelle de performance 3 : alité < 50% du jour durant le dernier mois.

43 Stade IV: 14. Syndrome cachectique dû au VIH
15. Pneumopathie pneumocystis jirovecii 16. Toxoplasmose cérébrale 17. Cryptosporidiose avec diarrhée > 1 mois 18. Cryptococcose extrapulmonaire 19. Maladie cytomégalovirus d’un organe autre que foie, rate ou nodule lymphatique (ex: rétinite) 20. Infection au virus Herpes simplex, mucocutanée (> 1 mois) ou viscérale 21. Leucoencéphalopathie multifocale progressive 22. Toute mycose endémique disséminée 23. Candidose de l’œsophage, de la trachée, des bronches

44 Suite stade IV: 24. Mycobactériose atypique, disséminée ou pulmonaire 25. Septicémie à salmonelle non-typhoïdique 26. Tuberculose extrapulmonaire 27. Lymphome 28. Sarcome de Kaposi 29. Encéphalopathie VIH Et/ou échelle de performance 4 : alité > 50% de la journée durant le dernier mois.

45 Classification OMS selon manifestations cliniques
EXERCICE

46 Exercice: classification OMS

47 Effet du HAART sur les manifestations cliniques