Traitements non insuliniques du patient diabétique de type 2

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1 Traitements non insuliniques du patient diabétique de type 2
Régis Radermecker MD PhD Chef de Clinique Diabétologie, Nutrition et Maladies métaboliques Université de Liège CHU Sart Tilman Liège Centre médical du Pérou Grâce Hollogne

2 Prévalence du diabète de type 2 en Belgique: + 33% en 6 ans
UK 3.9% 1.7 million Sweden 7.3% 460,000 Belgium 20031 4.2% (315,000) 20092 5.6% ( ) Netherlands 3.7% 432,000 France 6.2% 2.7 million Germany 10.2% 6.3 million ME 422HQ09PM065(6) - NS Spain 9.9% 3.0 million Italy 6.6% 2.9 million 1: Prevalence data, 2003 2: Thalès data 2009 Adapted from IDF E-Atlas. Available at Accessed 9 March 2007.

3 Le diabète de type 2 n’est pas une maladie anodine
Rétinopathie diabétique Principale cause de cécité chez les adultes en âge de travailler Stroke AVC 1.2- à 1.8 fois plus d’attaques Diabetic retinopathy Evènements CV 75% des patients diabétiques meurent d’accidents CV Cardiovascular disease Diabetic nephropathy Diabetic neuropathy Néphropathie diabétique Principale cause d’insuffisance rénale en phase terminale Neuropathie diabétique Principale cause non-traumatique d’amputation des membres inférieurs ME 422HQ09PM065(6) - NS Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102; Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98; Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676; Gray RP & Yudkin JS. In: Textbook of Diabetes 1997; Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.

4 Diabète de type 2 : une physiopathologie complexe.
Carbohydrate DIGESTIVE ENZYMES Glucose Excessive fatty acid release I Glucose (G) G I I Defective -cell secretion Insulin G (I) G G I Adipose Tissue G Pancreas I G G I I Reduced glucose uptake G Liver G I I Excess glucose production G G Muscle Défaut partiel en insulinosécrétion Resistance: résistance à l’action de l’insuline

5 Triumvirat 5

6 The Pathophysiology of Type 2 Diabetes Includes Three Main Defects
Islet Insulin deficiency Alpha cell produces excess glucagon Beta cell produces less insulin Pancreas The pathophysiology of hyperglycemia in type 2 diabetes involves three main defects: (1) insulin deficiency due to insufficient pancreatic insulin release; (2) excess hepatic glucose output; and (3) insulin resistance (decreased glucose uptake) in peripheral tissues (including muscle and fat) and the liver.1-3 Two pancreatic islet cell defects contribute to this pathology: Beta cells produce insulin, which facilitates glucose entry into tissues.4 In type 2 diabetes mellitus, a decline in functional beta-cell mass causes insulin deficiency, which in turn contributes to hyperglycemia.3-5 Alpha cells produce glucagon.6 Elevated glucagon levels promote increased hepatic glucose output.1 In type 2 diabetes mellitus, excess glucagon and diminished insulin secretion drive hepatic glucose output and contribute to hyperglycemia.1 Diminished insulin Excess glucagon Hyperglycemia Muscle and fat Excess glucose output Insulin resistance (decreased glucose uptake) Liver Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384. References Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483. Buchanan TA. Pancreatic beta-cell loss and preservation in type 2 diabetes. Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46.  Powers AC. Diabetes mellitus. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci A et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180.  Del Prato S, Marchetti P. Targeting insulin resistance and β-cell dysfunction: The role of thiazolidinediones. Diabetes Technol Ther 2004;6:719–731. Rhodes CJ. Type 2 diabetes—a matter of β-cell life and death? Science 2005;307:380–384. Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, Massachusetts: Blackwell Publishing, 2004.

7 Octet 7

8 Development and Progression of Type 2 Diabetes*
NGT ® Insulin ® IGT / IFG ® Type 2 Diabetes Resistance Postprandial glucose Glucose Fasting glucose -10 -5 5 10 15 20 25 30 Relative Activity Development and Progression of Type 2 Diabetes This conceptual diagram shows a recently proposed paradigm on the development and progression of pathophysiology in type 2 diabetes. The horizontal axis in the figure shows the years from diagnosis of diabetes. Insulin resistance rises during disease development and continues to rise during impaired glucose tolerance (IGT). Over time, insulin resistance remains stable during the progression of type 2 diabetes.1,2 The insulin secretion rate increases, to compensate for the decrease in insulin effectiveness due to insulin resistance. This increase is often misperceived as an increase in β-cell function. Thus, β-cell function can decrease even as insulin secretion increases. Over time, β-cell compensatory function deteriorates and insulin secretion decreases. β-cell function progressively fails.2 Initially, fasting glucose is maintained in near-normal ranges. The pancreatic β cells compensate by increasing insulin levels, leading to hyperinsulinemia. This compensation keeps glucose levels normalized for a time, but as β cells begin to fail, IGT develops with mild postprandial hyperglycemia. As the disease progresses, the β cells continue to fail, resulting in higher postprandial glucose (PPG) levels. With further loss of insulin secretory capacity, fasting glucose and hepatic glucose production increase.2 Once β cells cannot secrete sufficient insulin to maintain normal glycemia at the fasting or postprandial stage, type 2 diabetes (hyperglycemia) becomes evident. Insulin resistance and β-cell dysfunction are established well before type 2 diabetes is diagnosed.1,3 Insulin resistance—hepatic and peripheral Purpose: To address the common misconception that an increase in insulin secretion (hyperinsulinemia) connotes an improvement in β-cell function. Takeaway: Both insulin resistance and β-cell dysfunction start early–and well before diabetes is diagnosed–leading to rises in fasting and PPG levels. Insulin level β-cell function –10 –5 5 10 15 20 25 30 Years From Diabetes Diagnosis *Conceptual representation. NGT=normal glucose tolerance; IGT=impaired glucose tolerance; IFG=impaired fasting glucose. Adapted with permission from Ferrannini E. Presentation at 65th ADA Meeting in Washington, DC, 2006.; and Ramlo-Halsted et al. Prim Care. 1999;26:771–789. 6 References 1. Ferrannini E. Symposium: When does hyperglycemia become diabetes? Impaired β-cell function. Presentation at 65th ADA in Washington, DC, Available at CT.SY16.190/session.html Accessed October 2006. 2. Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. The natural history of type 2 diabetes. Implications for clinical practice. Prim Care. 1999;26:771–789. 3. Kahn SE. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes. Diabetologia. 2003;46:3–19.

9 + + + Gestion par étapes du diabète de type 2 Question clé:
Principaux objectifs: 1) Protection des cellules bèta 2) Protection cardiovasculaire 3) Protection micro-angiopathique Insuline Oral plus insuline + + Combinaison orale + Monotherapie orale Question clé: Quelle place pour une thérapie combinée plus rapide ? Régime et exercice ME 422HQ09PM065(6) - NS Adapted from Williams G. Lancet 1994; 343:

10 Temps depuis la randomisation (années)
La nature évolutive du diabète de type 2 induit une perte de contrôle glycémique avec le temps1,2 HbA1c médiane (%) 6 9 7 8 Temps depuis la randomisation (années) 3 12 15 Patients suivis pendant 10 ans Conventionnel Intensif Tous les patients sous traitement ME 422HQ09PM065(6) - NS 1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352: Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355:

11 Années après avoir atteint l’objectif
Dans les 2 ans, environ 50% des patients initialement contrôlés sous metformine n'atteignent plus les objectifs glycémiques1 100 81% 80 60 53% Patients avec HbA1c <7% qui ont initialement atteint une HbA1c <6,5 (%) 40 34% 20 ME 422HQ09PM065(6) - NS 1 an 2 ans 3 ans Années après avoir atteint l’objectif 1. Cook MN, et al. Diabet Med. 2007;24:350-8.

12 Algorithme thérapeutique du diabète de type 2 Consensus ADA & EASD 2010
Le mieux validé Etape 1 Etape 2 Etape 3 Lifestyle + Metformine Lifestyle+Metformine + Insuline basale Lifestyle+Metformine + Insuline intensive Lifestyle+Metformine + Sulfonylurée Lifestyle+Metformine + Pioglitazone + Sulfonylurée Moins validé Lifestyle+Metformine + Pioglitazone Lifestyle+Metformine + Agoniste GLP1 * Lifestyle+Metformine + Insuline basale * Pas remboursé en Belgique ADA (Association américaine du diabète) et EASD (Association européenne du diabète)

13 Anti-Hyperglycemic Therapy: General Recommendations

14 Sequential Insulin Strategies in T2DM
Basal insulin alone is usually the optimal initial regimen, beginning at U/kg body weight, depending on the degree of hyperglycemia. It is usually prescribed in conjunction with 1-2 non-insulin agents. In patients willing to take >1 injection and who have higher A1c levels (≥9.0%), BID pre-mixed insulin or a more advanced basal plus mealtime insulin regimen could also be considered (curved dashed arrow lines). When basal insulin has been titrated to an acceptable FPG but A1c remains above target, consider proceeding to basal + meal-time insulin, consisting of 1-3 injections of rapid-acting analogues. A less studied alternative—progression from basal insulin to a twice daily pre-mixed insulin—could be also considered (straight dashed arrow line); if this is unsuccessful, move to basal + mealtime insulin. The figure describes the number of injections required at each stage, together with the relative complexity and flexibility. Once a strategy is initiated, titration of the insulin dose is important, with dose adjustments made based on the prevailing BG levels as reported by the patient. Non-insulin agents may be continued, although insulin secretagogues (sulfonylureas, meglitinides) are typically stopped once more complex regimens beyond basal insulin are utilized. Comprehensive education regarding self-monitoring of BG, diet, exercise, and the avoidance of, and response to, hypoglycemia are critical in any patient on insulin therapy. Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

15 Site d’action des médicaments anti-diabétiques
Hydrate de Carbone -glucosidase inhibitors Intestin Estomac CB1 receptor inhibitors I Glucose Sulfonylurées et meglitinides G I I G Incrétines Insuline G G I Tissu adipeux I G Pancreas G I G I Thiazolidinediones G G I G I I Muscle G G Foie ME 422HQ09PM065(6) - NS Biguanides Biguanides Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 S32–S40.

16 Metformine (Biguanides) Glucophage®, Metformax®, Metformine®
Action: Réduit la production hépatique de glucose Diminue IR CI: Insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale, hypoxie sévère: Acidose Lactique! ES: -Intolérance digestive: titrer, au milieu du repas…(Stagid® 700 mg) -Pas d’hypo sauf si patient à jeun.

17 Sulfamides (Sulfonylurées) Daonil®, Euglucon®, Minidiab®, Glibenese®, Glurenorm®, Unidiamicron®, Amarylle® Action: - Sécrétion d’insuline CI: - Insuffisance rénale (sauf Glurenorm®) ES: - Prise de poids - Hypo Glinides: même mécanisme (Novonorm®) mais courte durée d’action et peut être donné en cas d’IR.

18 Inhibiteurs des alpha-glucosidases Glucobay®
Action: -Inhibition de l’absorption digestive des glucides CI: Pas connue ES: -Flatulences

19 Glitazones (Thiazolidinediones) Actos®
Action: -Réduit IR CI: - Insuffisance hépatique, insuffisance rénale, décompensation cardiaque ES: -Prise de poids -Décompensation cardiaque

20 L’axe entéro-insulaire
Signaux Endocriniens Nutriments ILOT de LANGERHANS Signaux Neuronaux

21 L’effet incrétine explique la réponse des cellules  lors d’une charge de glucose orale vs IV
Glucose oral Glucose IV 11 2.0 * 1.5 Effet Incretine 5.5 C-peptide (nmol/L) 1.0 Glucose plasmatique (mmol/L) 0.5 ME 422HQ09PM065(6) - NS 0.0 02 01 02 60 120 180 01 60 120 180 Temps (min) Temps (min) Nauck J. Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8. Mean ± SE; n=6; *p .05; = glucose infusion time

22 Incrétines primaires : GLP-1 et GIP
Deux incrétines primaires ont été identifiées: Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) Synthétisé et libéré par les cellules L de l’iléon Différents sites d’action: pancreas, cellules  et , tractus gastro-intestinal, SNC, poumons et coeur Action liée au récepteur Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) Synthétisé et libéré par les cellules K du jéjunum Site d’action: principalement le pancréas, les cellules ; agit aussi sur les adipocytes ME 422HQ09PM065(6) - NS Wei Y, et al. FEBS Lett 1995;358:219-24; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26: Kieffer TJ. Endocr Rev 1999;20:

23 GLP-1 est responsable de la majeure partie de l’effet incrétine mais est rapidement inactivé par l’enzyme DPPIV Role gluco-régulatoire des incrétines ↓ charge de travail des cellules β GLP-1 sécrétée lors de l’ingestion d’aliments Provoque une satiété et diminue l’appétit ↑ Réponse des cellules β Cellules α: ↓ sécrétion postprandiale de glucagon Foie : ↓ Glucagon réduit la production hépatique de glucose Cellules β: Augmentent la secrétion gluco-dépendante d’insuline ME 422HQ09PM065(6) - NS Estomac: Aide à réguler la vidange gastrique Adapted from: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-20; Adapted from: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand 1997;160: ; Adapted from: Nauck MA, et al. Diabetologia 1996;39: ; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

24 clivé par la DPP-IV non clivé par la DPP-IV Analogues du GLP-1
Exendin - 4 - peptide isolé dans le venin du lézard Gila monster. - 53% d’homologie de séquence avec le GLP-1. - actions similaires à celles du GLP-1. Demi-vie de 2 minutes clivé par la DPP-IV Demi-vie jusqu’à 4 heures non clivé par la DPP-IV

25 Inhibiteur DPP-IV Inhibiteur DPP-IV clivé par la DPP-IV
Demi-vie de 2 minutes GLP-1 clivé par la DPP-IV Inhibiteur DPP-IV

26 Inhibition de l’enzyme DPP-4 augmente l’activité du GLP-1
repas Libération intestinale de GLP-1 GLP-1 t½ = 1–2 min GLP-1 actif DPP-4 GLP-1 inactif (>80% ) ME 422HQ09PM065(6) - NS DPP-4 inhibitor 422HQ09PM065(6) Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1).

27 Les nouvelles approches pharmacologiques
05/06/10 Les nouvelles approches pharmacologiques Emergence des molécules à action incrétine (GLP-1) - Les incrétinopotentiateurs : gliptines = inhibiteurs de la DPP-4 - sitagliptine (Januvia ®) - vildagliptine (Galvus ®) - saxagliptine (Onglyza ®) -linagliptine (Trajenta ®) - Les incrétinomimétiques : - exénatide (Byetta ®) - liraglutide (Victoza ®) 27

28 INCRETINES Inhibiteurs de DPP-IV (Gliptines)
Sitagliptin (Januvia®) 1 prise orale par jour. 1 dose unique (100 mg/j) Vildagliptin (Galvus ®) 2 prises orales par jour(100 mg/j) Saxagliptine (Onglyza ®) : 1 prise orale par jour. 1 dose unique (5 mg/j) Linagliptine (Trajenta®): 1 prise orale par jour. 1 dose unique (5 mg/j) . Inhibe la DPP-IV qui dégrade le GLP-1 . Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante . Diminue la sécrétion d’insuline de façon glucose-dépendante Diminution du risque d’hypoglycémies . Tolérance ++ . Effet neutre sur le poids

29 INCRETINES Analogues du GLP-1: Exenatide (Byetta®) : 2 injections s/c /jour (5 µg puis 10 µg) Liraglutide (Victoza ®): 1 injection s/c/jour (0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg) . Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante . Diminue la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante Diminution du risque d’hypoglycémies . EI: Nausées++ (ralentit la vidange gastrique) .  Poids +++ (action centrale sur la prise alimentaire)

30 Analogues du GLP-1 INCRETINES -Patients à risque de pancréatite
-Monitoring Amylase, Lipase -Patients à risque de pancréatite -Titration car nausées: -Demande de remboursement (critères:ADO + Metformine)

31 ! Evolution du diabète de type 2 Echappement au traitement oral
b-Cell Function Declined While Insulin Sensitivity Remained Stable in Type 2 Diabetes. Belfast Diet Study : Levy J et al Diabetic Medicine 1998;15:290–296. Insulin sensitivity 60 Beta-cell function 80 Le passage à l’insuline est programmé ! ! 60 40 HOMA % beta 40 HOMA % sensitivity 20 20 2 4 6 2 4 6 Years from diagnosis Years from diagnosis Data from the first six years of 10-year follow-up of the Belfast Diet Study: Data from 67 newly diagnosed subjects with type 2 diabetes mellitus (N=432) who required oral antihyperglycemic therapy or insulin due to secondary failure of diet therapy during years 5 to 7.

32

33

34

35 « Chaque patient est unique
« Chaque patient est unique. Chaque cas doit être individualisé tant pour l’objectif glycémique que pour l’approche thérapeutique. Des guidelines ne remplaceront jamais la Médecine! »

36 Merci pour votre participation

37 Saxaglyptine, nouvel inhibiteur DPP4 augmente les taux de GLP-1 et de GIP, diminuant ainsi les taux de glucagon et augmentant la sécrétion d'insuline1 Taux de glucose, d'insuline et de glucagon pendant une HGPO* au départ et à la semaine 24 avec Onglyza 5 mg2-3 Glucose Insuline 300 70 Valeurs initiales 250 60 50 Semaine 24 200 40 mg/dl 150 mg/dl 30 100 20 50 10 40 80 120 160 40 80 120 160 Temps (minutes) Temps (minutes) Glucagon 120 100 Cellules β 80 mg/dl 60 ME 422HQ09PM065(6) - NS 40 20 Cellules a 40 80 120 160 Temps (minutes) 1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Données internes. SAXA 040. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca. 3. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10): * Epreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale

38 INCRETINO-MIMETIQUES
Analogues du GLP-1: . Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante . Diminue la sécrétion d’insuline de façon glocose-dépendante Diminution du risque d’hypoglycémies . EI: Nausées++ (ralentit la vidange gastrique) .  Poids +++ (action centrale sur la prise alimentaire) Inhibiteurs de DPP-IV (Gliptines) . Inhibe la DPP-IV qui dégrade le GLP-1 . 1 prise orale par jour. 1 dose unique (100 mg/j) . Augmente la sécretion d’insuline de façon glucose dépendante . Diminue la sécrétion d’insuline de façon glucose-dépendante Diminution du risque d’hypoglycémies . Tolérance ++ . Effet neutre sur le poids

39 Banting Lecture 39

40 Octet 40

41 Metabolic Defect Medications To Treat Insulin resistance in muscle
Metformin ,TZD’s (Actos) Insulin resistance in liver Beta-cell decline (reduced insulin secretion by the pancreas) Sulfonylureas,Insulin,TZD’s(Actos) GLP-1 (Byetta, Victoza) DPP-IV (Januvia, Galvus, Onglyza) Increased free-fatty acid levels in the blood from fat cell breakdown (more insulin resistance, toxic to beta-cells) TZD’s (?) , Insulin, GLP-1 analogs (?) (Byetta, Victoza) Loss of incretin function from the gut Increased activity of alpha-cells in the pancreas (higher blood levels of glucagon increase blood glucose levels)

42 Cellules des îlots pancréatiques
Onglyza améliore l'équilibre entre les entrées et les sorties de glucose par une voie physiologique pour contrôler l'HbA1c, la glycémie postprandiale et la glycémie à jeun1 L'homéostasie physiologique du glucose pour réduire le risque de complications diabétiques nécessite que les entrées et les sorties de glucose soient équilibrées en permanence2-4 Vaisseau sanguin Foie Régime ENTREE DE GLUCOSE SORTIE Tissus périphériques Libération d’insuline induite par le glucose Une augmentation de la production d’insuline induit une augmentation de la sortie de glucose Cellules des îlots pancréatiques ME 422HQ09PM065(6) - NS 1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3: DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88: Ceriello A and Colagiuri S. Diabet Med. 2008;25:

43 Consensus ADA-EASD 2009 Modifications si HbA1c ≥ 7% Objectif < 7%
(Diabetes Care 2009, 32: 1-11) Modifications si HbA1c ≥ 7% Objectif < 7% Sulfamides = glimepiride (Amarel®) ou glicazide (Diamicron®)

44 Pour obtenir un contrôle optimal de l'HbA1c, il faut un contrôle journalier de la GPP et de la GPJ – la triade du glucose1-3 HbA1c Influencée par: Production hépatique de glucose Sensibilité hépatique à l’insuline Exercice la veille Repas depuis la nuit précédente Alcool Glycémie nocturne Glucose préprandial Charge en glucose du repas Taux d’incrétines Sécrétion d’insuline Sensibilité à l’insuline des tissus périphériques Diminution de la suppression du glucagon GPP = + GPJ ME 422HQ09PM065(6) - NS 1. IDF. International Diabetes Foundation. Guidelines for Postmeal Glucose. Disponible sur: Consulté le 26 janvier Monnier L, et al. Diabetes Metab. 2006;32:2S Woo V, et al. Int J Clin Pract. 2008;62:

45 Réduit la glycémie avant et après les repas
Onglyza induit un contrôle physiologique gluco-dépendant, de la triade glucose1,2 Onglyza agit par la voie des incrétines pour contrôler la triade glucose2,3 Action prolongée des incrétines Réduction de la production de glucagon Sécrétion accrue d’insuline Capture augmentée du glucose Réduction de la production de glucose ME 422HQ09PM065(6) - NS Réduit la glycémie avant et après les repas 1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Ahrèn B. Expert Opin Emerging Drugs. 2008;13(4): Drucker DJ. Cell Metab. 2006; 3:

46 L'efficacité d'Onglyza pour contrôler la triade du glucose est étayée par un vaste programme de développement clinique1 Programme de développement clinique pour Onglyza1 (n=5346) Tous les sujets n=5346 Pharmacologie clinique n=673 Phase 2b n=423 CV181008 Phase 3 n=4250 Sujets sains n=583 21 études Mécanisme d’action n=36 CV181041 Monothérapie n=832 Combinaison add-on n=2076 Combinaison initiale avec MET n=1306 CV181039 Sujets avec DT2 n=40 CV181002 n= OL CV181011 Add-on à la MET n=743 CV181014 Sujets avec insuffisance hépatique n=18 CV181020 n=365 CV181038 Add-on à une SU n=768 CV ME 422HQ09PM065(6) - NS Sujets avec insuffisance rénale n=32 CV181019 Add-on à une TZD n=565 CV181013 DT2: diabète de type 2; MET: metformine; SU: sulphonylurée; TZD: thiazolidinedione. 1. FDA Briefing Document. April Disponible sur: Consulté le 7 mai 2009.

47 En tant que traitement additionnel à la metformine seule, Onglyza 5 mg réduit significativement l'HbA1c, la GPP et la GPJ par rapport au placebo1,2 Variation moyenne ajustée à 24 semaines de l’HBA1c par rapport à la valeur initiale (%) HbA1c -0,7 -0,5 -0,3 -0,1 -0,8 -0,2 -0,4 -0,6 0,2 -60 -40 -20 -70 -10 -30 -50 10 Variation moyenne à 24 semaines par rapport à la valeur initiale (mg/dl) GPP GPJ 0,1 -0,7% Metformine + Placebo (n=175) +0,1% Metformine + Onglyza 5 mg (n=186) P<0,0001 ∆= -0,8% IC à 95% =-1,0, -0,6 Metformine + Placebo Metformine + Onglyza 5 mg Metformine + Placebo (n=176) +1 mg/dl -22 mg/dl (n=187) (n=155) (n=135) -18 mg/dl -58 mg/dl P<0,0001 ∆= -40 IC à 95%=-56,4, -24,1 P<0,0001 ∆= -23 IC à 95%=-30,3, -16,3 ME 422HQ09PM065(6) - NS 1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9): Données internes. SAXA 004. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca.

48 Metformine + Onglyza 5 mg
Ajouté à la metformine seule, Onglyza aide davantage de patients à atteindre l'HbA1c cible (<7%) que le placebo associé à la metformine1 Patients atteignant une HbA1c <7% à la semaine 24 (%) 10 20 50 30 Metformine + Placebo Metformine + Onglyza 5 mg 40 17% 44% P<0,0001 ME 422HQ09PM065(6) - NS 1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9):

49 Metformine + Onglyza 5 mg
Onglyza induit des réductions plus importantes de l'HbA1c chez les patients présentant une HbA1c initiale plus élevée lorsqu'il est ajouté à une monothérapie par metformine1 Variation moyenne ajustée à 24 semaines par rapport à la valeur initiale (%) -0,8 -0,4 HbA1c initiale ≥9% -0,2 -0,6 -1,0 0,2 -1,0% -0,2% Metformine + Placebo Metformine + Onglyza 5 mg (n=31) (n=30) ∆= -0,8% IC à 95%=-1,33, -0,65 ME 422HQ09PM065(6) - NS 1. Données internes. SAXA 034. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca.

50 UKPDS: Données observationnelles pour 1% de diminution des taux d’HbA1c
Toutes complications diabétiques Décès liés au diabète Mortalité toutes causes Infarctus du Myocarde Complications artérielles périphériques Complications micro-vasculaires –5 21% 21% 14% 14% 43% 37% –10 –15 –20 † † –25 † Réduction du risque relatif correspondant à 1% de diminution du taux de HbA1c (%) † –30 –35 ME 422HQ09PM065(6) - NS –40 † –45 †P < ; ‡P = 0.035 –50 –55 † Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405–412.

51 Ajouté à la metformine en monothérapie, Onglyza procure un contrôle glycémique soutenu jusqu'à 102 semaines par rapport au placebo1 HbA1c moyenne (LOCF %) 7,2 7,4 7,8 4 8,2 Semaines 8,4 7,6 8 12 20 30 37 50 63 76 89 102 Onglyza 5 mg + Metformine (n=191) Placebo + Metformine (n=179) ∆= -0,7 ∆= - 0,8 8,0 ME 422HQ09PM065(6) - NS DeFronzo RA, et al. Diabetes. 2009; 58 (Suppl 1):A147, Abstract 547-P (Poster présenté à l’ADA, 5-9 juin 2009, New Orleans, LA). Données internes. SAXA 054. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca.

52 Onglyza 5 mg (Inhibiteur de la DPP-4) Metformine (Biguanides)
Les actions de la metformine et d'Onglyza sont complémentaires pour restaurer l'équilibre entre les entrées et les sorties de glucose1-4 Onglyza 5 mg (Inhibiteur de la DPP-4) Metformine (Biguanides) ↑Sécrétion d’insuline  ↓Sécrétion de glucagon ↓GPP   ↓GPJ ↓Production hépatique de glucose ↑Sensibilité à l’insuline ↓Absorption intestinale du glucose ME 422HQ09PM065(6) - NS 1. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9): Ahrén B. Expert Opin Emerg Drugs. 2008;13(4): Krentz AJ and Bailey CJ. Drugs. 2005;65(3): Fonseca V. Curr Med Res Opin. 2003;19(7):

53 Sécurité/Tolérance Onglyza a un profil de sécurité et de tolérance favorable chez un large éventail de patients atteints de diabète de type 2 ME 422HQ09PM065(6) - NS

54 Le profil d'efficacité, de tolérance et de sécurité d'Onglyza a été étudié dans un grand nombre de groupes de patients1,2 Les patients traités avec Onglyza comportent:1-3 Des patients âgés1* Des patients de diverses ethnies2 Un large évental d’HbA1c initiale2 Des patients avec insuffisance rénale1 Des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée et sévère1 Des patients avec maladie CV préexistante1,3✝ Des patients avec complications microvasculaires liées au diabète3 ME 422HQ09PM065(6) - NS 1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Données internes. SAXA 047. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca. 3. FDA Briefing Document. Avril Disponible sur: Consulté le 7 mai 2009.

55 Cardiovascular events:
Saxagliptin controlled Phase 2b/3 pooled population Time to onset of first primary Major Adverse Cardiovascular Event (MACE) 5 4 3 First adverse event (%) Contrôle 2 1 All saxagliptin 24 37 50 63 76 89 102 115 ME 422HQ09PM065(6) - NS 128 Weeks Patients at risk Control 1251 935 860 774 545 288 144 123 102 57 All saxagliptin 3356 2615 2419 2209 1638 994 498 436 373 197 Accessed on 7th July 09.

56 Aspect pratique ME 422HQ09PM065(6) - NS

57 5 mg une fois par jour en association
Onglyza 5 mg une fois par jour est une addition pratique et flexible à un traitement par metformine pour un large éventail de patients adultes1 Dose initiale et d’entretien de 5 mg 5 mg une fois par jour en association avec la metformine 5 mg ME 422HQ09PM065(6) - NS A n’importe quel moment de la journée, avec ou sans repas1 1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit.

58 Saxagliptin Conclusions
Action efficace sur les 3 paramètres glycémiques (triade) et meilleur contrôle de l’HbA1c3-4 Maintien du contrôle de l’HbA1c dans le temps2 A un profil de sécurité et de tolérabilité favorable (faible risque d'hypoglycémie; pas d’incidence apparente sur le poids) 1 Simplicité au quotidien: 1 prise par jour, n’importe quand, pendant ou en dehors des repas1 Dans une méta-analyse d’études cliniques en phase 2/3 (n=3356), Onglyza n’était pas associé à un risque augmenté d’évènements cardiovasculaires. Le rapport bénéfice/risque CV à long terme avec Onglyza est encore en évaluation1 ME 422HQ09PM065(6) - NS Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. DeFronzo RA, et al. Diabetes. 2009; 58 (Suppl 1):A147, Abstract 547-P (Poster présenté à l’ADA, 5-9 juin 2009, New Orleans, LA) DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9): Données internes. SAXA 004. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca

59 Onglyza convient comme traitement additionnel pour les patients chez lesquels une monothérapie par metformine, sulphonylurées ou glitazones se solde par un échec1-4 Approche par paliers des thérapies hypoglycémiantes en cas de diabète de type 2 – options thérapeutiques1-3 Approche habituelle Alternatives Directives NICE pour les gliptines Metformine Sulphonylurée Envisager en première ligne: Envisager en seconde ligne: Sulphonylurée Thiazolidinedione Gliptine Ajouter à la metformine Ajouter à une sulphony- urée Ajouter à la metformine Ajouter à une sulphony- urée ME 422HQ09PM065(6) - NS 1. NICE, Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes. Disponible sur: Consulté le 12 juin 2009. 2. NICE, Type 2 diabetes, Quick Reference Guide. Disponible sur: Consulté le 3 juillet 2009. 3. UK NICE Guidelines Disponible sur Consulté en juin 2009. 4. German Diabetes Association (DDG). Consulté le 24 avril 2009.

60 Femme de 58 ans, laveuse de vitre Prise de poids de 4 kgs en 6 mois
Cas Clinique 1 Femme de 58 ans, laveuse de vitre Prise de poids de 4 kgs en 6 mois DT2 depuis 11 ans, coronaropathie stable stentée IMC 31 kg/m2 Traitement: Glucophage X Zocor 20 mg Tritace 5 mg Plavix 1 X

61 TA 145/90 FC 80 régulière Reste sp Biologie: Cas clinique 1
CT 264 mg/dl LDLc 134 TG 298 HbA1c 9,3% Microalbuminurie 275 mg/24h ATTITUDE THERAPEUTIQUE?

62 Homme de 67 ans, retraité, bricoleur
Cas Clinique 2 Homme de 67 ans, retraité, bricoleur Perte de poids de 8 kgs en 6 mois, syndr PUPD DT2 depuis 17 ans, coronaropathie stable IMC 24 kg/m2 RD + (prépoliférante) Traitement: Glucophage X Crestor mg Lipanthyl Nano Vasexten 20 mg Cardioaspirine 1 X

63 TA 130/80 FC 64 régulière Reste sp Biologie: Cas clinique 2
CT 156 mg/dl LDLc 97 TG 154 HbA1c 10% Microalbuminurie 113 mg/24h ATTITUDE THERAPEUTIQUE?

64 Résumé Caractéristique du Produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Onglyza 5 mg, comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient 5 mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate). Excipient : chaque comprimé contient 99 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé (comprimé). Comprimé pelliculé rose, biconvexe, rond, portant l’impression à l’encre bleue «5» d’un côté et «4215» de l’autre côté. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques En association. Onglyza est indiqué chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie : • en association avec la metformine, lorsque la metformine seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie • en association avec un sulfamide hypoglycémiant, lorsque le sulfamide hypoglycémiant seul, associé à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation de metformine est considérée comme inappropriée • en association avec une thiazolidinedione, lorsque la thiazolidinedione seule, associée à un régime alimentaire et à la pratique d’un exercice physique, n’assure pas un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedione est considérée comme appropriée. 4.2 Posologie et mode d’administration. Posologie En association La dose recommandée d’Onglyza est de 5 mg une fois par jour en association avec la metformine, une thiazolidinedione ou un sulfamide hypoglycémiant. L’efficacité et la tolérance de saxagliptine en trithérapie orale en association avec la metformine et une thiazolidinedione ou en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant n’ont pas été établies. Populations particulières Patients insuffisants rénaux. Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère. L’expérience des essais cliniques avec Onglyza chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée à sévère est limitée. Par conséquent, l’utilisation d’Onglyza n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Patients insuffisants hépatiques. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Sujets âgés (≥ 65 ans) Aucune adaptation de la dose n’est recommandée en fonction de l’âge uniquement. L’expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée et une attention particulière est requise lorsque l’on traite cette population (voir également rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Population pédiatrique. Compte-tenu de l’absence de données d’efficacité et de tolérance, Onglyza n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents. Mode d’administration Onglyza peut être pris au cours ou en dehors des repas à n’importe quel moment de la journée. Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu’il s’en rend compte. Il ne doit pas prendre une double dose le même jour. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Général. Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique. La saxagliptine n’a pas été étudiée en association avec l’insuline. Insuffisance rénale L’expérience des essais cliniques avec la saxagliptine chez les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée à sévère est limitée. Par conséquent l’utilisation d’Onglyza n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance hépatique. La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Posologie et mode d’administration). Utilisation avec les sulfamides hypoglycémiants. Les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour entraîner des hypoglycémies. C’est pourquoi une dose plus faible de sulfamides hypoglycémiants peut être nécessaire afin de réduire le risque d’hypoglycémie, lors d’une utilisation en association avec Onglyza. Réactions d’hypersensibilité. Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà présenté une réaction d’hypersensibilité grave à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4). Sujets âgés. L’expérience chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée et une attention particulière est requise lorsque l’on traite cette population (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). ME 422HQ09PM065(6) - NS

65 Troubles cutanés. Des lésions cutanées ulcératives et nécrotiques ont été rapportées chez les singes au niveau des extrémités dans les études de toxicologie non clinique (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Bien qu’une augmentation de l’incidence des lésions cutanées n’ait pas été observée lors des essais cliniques, l’expérience est limitée chez les patients présentant des complications cutanées liées au diabète. Des cas d’éruption cutanée ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP4 depuis leur commercialisation. Les éruptions cutanées sont également mentionnées comme un évènement indésirable d’Onglyza (section Effets indésirables). Par conséquent, conformément aux soins de routine des patients diabétiques, la surveillance des troubles cutanés, tels que des cloques, une ulcération ou une éruption cutanée est recommandée. Insuffisance cardiaque. L’expérience chez les patients insuffisants cardiaques de classe NYHA I-II est limitée, et il n’y a pas d’expérience dans les études cliniques avec la saxagliptine chez les patients de classe NYHA III-IV. Patients immunodéprimés. Les patients immunodéprimés, tels que les patients qui ont subi une transplantation d’organe ou les patients atteints d’un syndrome de l’immunodéficience humaine, n’ont pas été étudiés dans le programme clinique d’Onglyza. Par conséquent, l’efficacité et le profil de tolérance de la saxagliptine n’ont pas été établis chez ces patients. Utilisation avec les inducteurs puissants du CYP 3A4. L’utilisation d’inducteurs du CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine peuvent réduire l’effet hypoglycémiant d’Onglyza (voir section Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Lactose. Le comprimé contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficience en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pasprendre ce médicament. 4.5 Effets indésirables Un total de patients atteints de diabète de type 2 incluant patients traités par Onglyza ont été randomisés dans 6 études cliniques d’efficacité et de tolérance, contrôlées en double aveugle, visant à évaluer les effets d’Onglyza sur le contrôle de la glycémie. Dans une analyse poolée, l’incidence globale d’événements indésirables chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg a été similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Les arrêts de traitement en raison d’événements indésirables ont été plus fréquents chez les patients recevant la saxagliptine 5 mg que chez les patients sous placebo (3,3 % comparé à 1,8 %). Les effets indésirables rapportés (indépendamment de l’évaluation de causalité par l’investigateur) chez au moins ≥ 5% des patients traités avec la saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo ou qui ont été rapportés chez ≥ 2% de patients traités avec la saxagliptine 5 mg et chez ≥ 1% plus fréquemment comparé au placebo sont présentés dans le tableau 1. Les effets indésirables sont listés par classe de système d’organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou Très rare (<1/ ), non connue (ne pouvant être estimée selon les données disponibles). Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables par classe de système d’organes En plus des effets indésirables décrits ci dessus, des évènements indésirables secondaires ont été rapportés indépendamment d’une relation de causalité avec le traitement et survenant plus fréquemment chez les patients traités avec Onglyza incluent une hypersensibilité (0,6% versus 0 %) et une éruption cutanée (1,4% versus 1%) par comparaison avec le placebo. Les évènements indésirables, considérés par l’investigateur comme au moins possiblement liés au traitement et rapportés chez au moins deux patients de plus traités avec la saxagliptine 5 mg par rapport au contrôle, sont décrits ci dessous. En monothérapie: étourdissements (fréquent) et fatigue (fréquent). En association à la metformine : dyspepsie (fréquent) et myalgie (fréquent). En association à un sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide): fatigue (peu fréquent), dyslipidémie (peu fréquent) et hypertriglycéridémie (peu fréquent). En association initiale avec la metformine: gastrite (fréquent), arthralgie (peu fréquent), myalgie (peu fréquent) et dysfonction érectile (peu fréquent). Tests biologiques Dans l’ensemble des études cliniques, l’incidence des évènements indésirables biologiques a été similaire chez les patients traités par la saxagliptine 5 mg et chez les patients traités par placebo. Une légère diminution du nombre absolu de lymphocytes a été observée. Pour un nombre absolu moyen de lymphocytes avant traitement d’environ cellules/μL, une diminution moyenne d’environ 100 cellules/μL a été observée comparativement au placebo dans une analyse poolée contrôlée versus placebo. Le nombre moyen de lymphocytes est resté stable lors d’une administration quotidienne allant jusqu’à 102 semaines. Les diminutions du nombre de lymphocytes n’ont pas été associées à des effets indésirables cliniquement significatifs. La significativité clinique de cette diminution du nombre de lymphocytes comparativement au placebo n’est pas connue. 5. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG - Bristol-Myers Squibb House - Uxbridge Business Park - Sanderson Road - Uxbridge - Middlesex - UB8 1DH - Royaume-Uni 6. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/09/545/001, EU/1/09/545/002, EU/1/09/545/003, EU/1/09/545/004, EU/1/09/545/005, EU/1/09/545/006, EU/1/09/545/007, EU/1/09/545/008, EU/1/09/545/009, EU/1/09/545/ STATUT LEGAL DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. 8. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Octobre Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de L’Agence européenne du médicament (EMEA) : ME 422HQ09PM065(6) - NS

66 Pourcentage de patients (%)
Onglyza est bien toléré lorsqu'il est utilisé seul ou ajouté à des monothérapies par metformine, sulphonylurée ou glitazone1-5 L'incidence des événements indésirables fréquemment rapportés avec Onglyza est similaire à celle observée chez les patients recevant un placebo1,6 Pourcentage de patients (%) Onglyza 5 mg (n=882) Placebo (n=799) Infection respiratoire supérieure 7,7% 7,6% Infection urinaire 6,8% 6,1% Céphalée 6,5% 5,9% Sinusite 2,6% 1,6% Vomissements 2,3% 1,3% Gastro-entérite 0,9% ME 422HQ09PM065(6) - NS 1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Rosenstock J, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10): DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009;32(9): Hollander P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12): Chacra AR, et al. Int J Clin Pract. 2009;63(9): Données internes. SAXA 038. Bristol-Myers Squibb Company/AstraZeneca.

67 Onglyza est associé à une fréquence d’hypoglycémie similaire au placébo et n’a pas d’influence apparente sur le poids corporel1 Un traitement additionnel par Onglyza n'induit pas de modifications, sinon des modifications minimes, du poids et le risque d'événements hypoglycémiques est similaire au placebo1-4 Risque Metformine (biguanides) Sulphonylurées Metglitinide Inhibiteurs de l’alpha-glucosidase Glitazones Insuline Analo-gues de la GLP-1 Inhibi-teurs de la DPP-4 Hypoglycémie  Augmentation du poids corporel ME 422HQ09PM065(6) - NS 1. Onglyza, Résumé des Caractéristiques du Produit. 2. Hermansen K, Mortensen LS. Drug Safety. 2007;30: Levetan C. Curr Med Res Opin. 2007;23(4): FDA Briefing Document. April Disponible sur: Consulté le 7 mai 2009.