Physiologie de la paroi vasculaire

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1 Physiologie de la paroi vasculaire
G Lefthériotis DCEM1 Ce cours traite de la physiologie de la paroi vasculaire. Il contient les éléments essentiels vous permettant d'aborder les notions de bases de cette physiologie dont l'évolution est en perpétuelle évolution depuis ces 20 dernières années. Je me tiens à votre disposition pour toute information complémentaire concernant ce cours. Je vous propose donc d'entrer rapidement dans le vif du sujet

2 Plan Rappels Endothélium Muscle Lisse Vasculaire Vasomotricité
structure physiologie Muscle Lisse Vasculaire Vasomotricité Généralités Ischémie reperfusion Conclusions Voici le plan du cours, no comment

3 Organisation fonctionnelle
Transducteur Endothélium Interface sang/paroi vasculaire Effecteur Cell Musculaire lisse Régulation des débits/résistances Modulation Locale Contrôle Loco-Régional Système nerveux autonome Sympathique Il faut actuellement voir la paroi vasculaire comme une unité fonctionnelle intégrant : Un système de transduction permettant de capter des informations en provenance du sang puis de les traduire en réponse physiologique Un système effecteur permettant de faire varier le diamètre des vaisseaux ces systèmes sont eux même contrôlés par des modulations locales et et contrôle loco régional dont le mieux connu est le système nerveux sympathique

4 Endothélium vasculaire : bref historique
Jusqu'en 1960 : barrière cellulaire inerte et non thrombogène 1966 "l'endothélium est plus qu'une couche de cellophane ..." 1973 : 1ère culture de cellules endothéliales 1976 : Mise en évidence de la synthèse des prostacyclines 1980 : Furchgott et Zawadski : mise en évidence de l'EDRF 1987 : EDRF = NO 1988 : Mise en évidence de l'endothéline (Yanagisawa) 1998 : NO = prix Nobel de médecine Cette diapositive rappelle simplement l'évolution des connaissances concernant les fonctions de l'endothélium. On constate une évolution rapide de celles ci et leur importance avec la nomination au Prix Nobel en 1998 de Furchgott pour la découverte du rôle du NO produit par l'endothélium

5 L'endothélium en quelques chiffres
1% de la masse corporelle totale (2,5 Kg) Artères : 28 m², Microcirculation = 280 m² Activités sécrétoires, transferts cellulaires, échanges liquidiens, régulation de la vasomotricité L'endothélium vasculaire represente un part non négligeable de l'organisme et la longueur des vaisseaux mise bout à bout représenterait 30 fois la circonférence terrestre ! la surface d'échange représenté par l'endothélium est de 280 m² et contribue aux échanges complexes entre le milieu intravasculaire, interstitiel et intracellulaire.

6 Structure de la cellule endothéliale
Filaments actine jonctionnels Réseau cortical Fibres Stress occludine glycocalix Les cellules endothéliales constituent une couche monocellulaire (vue ici en coupe) formant un "pavage" tapissant la face interne des vaisseaux. Les cellules sont fixées sur la membrane basale par les plaques d'attachement et des molécules appellées intégrines. des fibres de stress relient les plaques entre elles. Un réseau cortical constitue un véritable cytosquellette contractile qui peut donc permettre de modifier la forme de la cellule, en particulier en augmentant les espaces intercellulaires (rôle dans la perméabilité notamment capillaire). Les cellules sont maintenues entre elles par des molécule d'attachement (cadhérine, Caténine et occludine) qui ont des fonctions complexe dans le transfertparacellulaire des molécules. enfin la face luminale des cellules est recouverte d'une couche appellée glycocalix. La vue en haut à droite montre une organisation tridimentionelle du cytosquelette. Mbrne Basale 1intégrines Plaques d'attachement VE Cadhérine Caténine

7 Structure des jonctions
Eau, AA, vitamines,... Lymphocytes Macromolécules Gap junction connexon occludine Zona occludens VE Cadherine Cette diapositive montre le complexe de jonction intercellulaire comprenant les" gap junction" (échanges d'informations),lLes cadhérine et les PECAM qui jouent un rôle dans le passage des lymphocytes. Ces jonctions sont imperméables aux grosses molécules également. Zona adherens PECAM

8 Structure de l'endothélium
Glycocalyx surface luminale couche chargée négativement Pr- et sucres(héparane sulfate) filtre pour les protéines du plasma  glucose albumine Caveolae et vésicules de transport Membrane Basale filtre sélectif Quelques éléments remarquable du glycocalix et un mot sur les Caveoles qui assurent le transfert transcellulaire de substances (il s'agit de sorte d'invagination de la membrane de la cellule endothéliale qui ensuite forme des vésicules intracellulaires). Enfin la membrane basale agit comme un filtre selectif de certaines molécules.

9 Vers Cellule musculaire lisse
Strech Activated Channel Hypoxie glycémie Agonistes: Thrombine Bradykinine Ach, SP,... ROC K+ K+ Ca++ KCa KATP G K+ IP3 Ca++ Ca++ RE Les cellules endothéliales, comme toutes les cellules de l'organisme possèdent des récepteurs membranaires et des canaux ioniques dont le rôle et de permettre la libération de facteurs relaxant du muscle lisse vasculaire. L'activation de ces structures peut être lié à des ligants (thrombine, bradykinine,...) qui se fixent sur un récepteur couplé à une phospholipase C qui par la voie du Phospho-inositol permet la libération du Ca contenu dans le réticulum endoplasmique. Les récepteurs couplés à une protéine G peuvent activer des canaux calciques. Il existerait des canaux mécanosensibles qui s'ouvrent en réponse à des contraintes mécaniques de cisaillement de la cellule (Strech Activated Channel). Enfin l'hypoxie, la glycémie peuvent agir sur des canaux KATP qui qui permettent une sortie du K de la cellule (hyperpolarisation). D'autres canaux K sont sensibles au taux intracellulaire de Ca. En résumé la libération de facteurs relaxants nécessite une augmentation du taux intracellulaire de Ca. Facteurs relaxants Vers Cellule musculaire lisse

10 Structures des Cellules Musculaires Lisses
Innervation sympathique Filament intermédiaire cavéole Mito Actine/myosine L'organe contractile de la paroi vaculaire est la cellule musculaire lisse. Sa structure la différencie du musclke strié par l'absence de stries en Z (d'où le terme lisse). Elle possède un équipement contractile avec des fibres Actines-Myosine, des mitochondries. Les fibres d'actine myosine sont fixée aux corps dense. Des gap junction permettent des échanges intercellulaires. Enfin ces cellules sont innervées par le système nerveux sympathique (car il n'y a pas d'innervation parasympathique des vaisseaux). RE Gap junction Corps dense

11 Voie de régulation de la contraction de CML
Agonistes 1 Vasopressine Angio II Peptide Atrial Natriurétique NO Ganylate-cyclase  Ca++  Phospholipase C Voie du GMP cyclique Voie du Phospho-Inositol Ca-Calmoduline Kinase comme les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses présentent des récepteurs pour des ligands qui vont ensuite via la voie de phosphate-inositol entrainer l'augmentation du Ca intracellulaire et favoriser la contraction par la phosphorylation des chaines de myosine.Cette activation est contrebalancé par la voie du GMP cyclique qui peut être activé par des hormones (ex ANF) ou des substances paracrines (NO,...). Cette voie s'oppose à la voie de contraction et provoque la relaxation de la cellule via le taux de Ca intracelulaire. Phosphorylation Chaine légère Myosine contraction Voie de régulation de la contraction de CML

12 Canaux ioniques du muscle lisse
Canaux Potassiques ATP Dependant (KATP) : (ATP): Anoxie, glycémie Calcium Activated (Kca) : feedBack - sur VC Canaux Calciques Voltage Operated (VOCs) : réponse myogénique Receptor Operated (ROCs) : Nora, AII, ADH, 5HT Canaux Chlore (Cl-Ca) Non selectifs/Strech sensitifs Pour ceux que cela interesse, voici une liste non exhaustive des différents canaux ioniques situés sur le muscle lisse vasculaire. Certains ont un rôle important dans l'anoxie ou l'action de substances pharmacologiques.

13 Contraction du muscle lisse vasculaire
Phosphorylation préalable de la myosine Ca intracellulaire >>> Ca extracellulaire Contraction prolongée (>>> µ squelettique) Economie énergétique +++ Potentiels post synaptiques excitatoire peuvent activer la cellule (sympathique) Potentiel d’action non indispensable Régulation +++ par le Ca cytosolique Cette diapositive liste les caractéristiques de la contraction des cellules musculaires lisses vasculaires. On retiendra l'importance du Ca intracellaire, le fait que la contractino est prolongée dans le temps avec un cout énergétique faible. L'éxistence de potentiels post synaptiques excitatoires par les terminaisons symapthiques, bien qu'un potentiel d'action ne soit pas indispensable au déclenchement de la contraction. La encore le Ca tiens une place centrale (d'où l'action vasodilatatrice des médicaments ayant une action sur les canaux calciques).

14 Modalités de la contraction de la CML
Potentiel Synaptique excitateur Electro mécanique Pharmaco mécanique Cl- Ca++ Ca++ N Adr ROC VOC  G Cl- IP3 Ca++ Ca++ De façon similaire à la cellule endothéliale, la cellule musculaire lisse possède des récepteurs membranaires permettant par la voie du Phosphate-Inositol la libération de Ca par le réticulum endoplasmique. Des canaux sont également activés (couplés à des récepteurs par de G protéines (ROC) ou sous l'action d'une dépolarisation (VOC). L'augmentation de Ca entraine une contraction. Le taux de contraction de la cellule musculaire est donc controlé par un couplage soit pharmaco- mécanique (canaux activés par un récepteur) soit éléctromécanique (canaux Ca voltage dépendant). RE Ca - calmoduline Contraction Modalités de la contraction de la CML

15 Vasomotricité : Généralités
Contrôle Régional/Central cf cours régulation PA Contrôle local Généralités tonus basal facteurs endothéliaux relaxant du muscle lisse contractant du muscle lisse Facteurs neurohumoraux CGRP, VIP, SP, NK, Inflammation et douleur La vasomotricité est une propriété essentielle des vaisseaux sanguins (sauf des capillaires qui sont dépourvus de muscles lisses). Le contrôle régional et central a été abordé dans le cours sur la régulation de la pression artérielle (JO Fortrat). Dans la suite nous allons aborder les mécanisme de controle propres au vaisseau et donc local : la notion de tonus basal, les facteurs provenant de l'endothélium et des facteurs neurohumoraux situés au voisinage des vaisseaux.

16 Contrôle vasomotricité : Généralités
Régional endocrine Sympathique VC (Nerfs VD) capillaires artérioles veinules perméabilité Les mécanismes de controle locaux et régionaux sont différents selon le type de vaisseau (artère, capillaire ou veine), mettent en jeu des mécanismes de nature différente. Le controle régional s'exerce via le sympathique dont l'action est principalement vasoconstrictrice mais dont il éxisterait un système vasodilatateur sympathique dont l'action semble s'éxercer sur les artérioles essentiellement. Des facteurs endocriniens sont également susceptibles d'agir (oestrogènes,...) et de façon prédominante sur les veines. Le controle local est représenté par la réponse myogénique en réponse à des modifications de la tension de la paroi vasculaire, des effets directs de la pression et de la température, des effets liés aux métabolites locaux. Enfin les capillaires sont le siège de modification de leur perméabilité essentiellement. Pression température Métabolique Fact Endoth Réponse myogénique Local

17 Régulation : Généralités
Tonus Basal artères +++ détermine l'amplitude de vasodilatation Influencé par température (peau) et pression Réponse myogénique (Bayliss 1902) canaux sensibles à l'étirement facteurs endothéliaux Métabolites Neuromédiateurs, facteurs humoraux Vasomotion Le tonus basal est observé au niveau des artères essentiellement. Il régule l'amplitude des variations de relaxation du muscle lisse vasculaire. Il est influencé par des grandeurs physiques, la réponse intrinsèque du muscle lisse vasculaire à l'étirement (réponse myogénique), les facteurs endothéliaux, la présence de métabolites et de neuromédiateurs. Le diamètre des artérioles est le siège de variations périodiques de leur diamètre (6 à 10 cycle/min) dont l'origine n'est pas encore vraiment identifiée et que l'on appelle "vasomotion" (terme anglais).

18 Régulation : Généralités
Tonus basal Facteurs Vasoconstricteurs Facteurs Vasodilatateurs Pression Température Fact. Relaxants métabolites Pression Température Fact. Contractants métabolites On peut donc voir le tonus basal comme un équilibre permanent entre les facteurs vasoconstricteurs et vasodilatateur dont l'équilibre détermine la valeur du tonus basal

19 Contrôle local de la vasomotricité
Vasorelaxants facteurs endothéliaux (autacoïdes ou EDRF) Synthétisés, libérés et actifs localement Monoxyde d'Azote Facteur Hyperpolarisant (EDHF) ? Prostacyclines (PGI2) (iloprost) histamine, BradyK, 5-HT, TX2, Leucotriènes, PAF Métabolites Cerveau, muscle Hypoxie, H+ (CO2), Adénosine, K+, Phosphates Hyperémie métabolique Cette diapositive résume les facteurs vasorelaxant produits par l'endothélium vasculaire que l'on appelle encore autacoïdes ou EDRF (endothelium derived relaxing factors). Leur caractéristique est d'être synthétisés, libérés et actifs localement. Le plus connu d'entre eux est le monoxyde d'azote (NO). Le deuxième système le mieux connu est celui des prostaglandines avec la Prostacyclines (PGI2) dont l'iloprost est la forme thérapeutique utilisé dans le traitement de certaines ischémies. D'autres facteurs sont également impliqués tels que l'histamine (explique sont rôle dans la réponse allergique), la bradykinine, la sérotonine (5-HT), les leucotriènes, le PAF(platelet activating factor)... des métabolites produits localement sont également vasorelaxants. Ils jouent un rôle très important dans la régulation des débits circulatoires cérébraux et du muscle cardiaque et squelettique : l'hypoxie, l'acidose (ions H+ en éxcès), l'hypercapnie (CO2 en excès), l'adénosine, le potassium et les phosphates sont impliqués. Ces vasorelaxants d'origine métabolique sont notamment impliqués dans la réponse hyperémique qui suit une ischémie.

20 NO Cisaillement 5HT, Ach, Brad Hist, AII Endotoxines viagra
Local, permanente VD débit dépendante Rôle dans érection Inflammation Choc Endotoxinique Antiaggreg (plaquettes) Nitroglycérine Il est essentiel d'ouvrir une parenthèse sur le NO. L'éxistence d'un facteur relaxant libéré par l'endothélium a été suspecté par Furchgott et Zadwaski. Ces auteurs ont montré que l'acétylcholine était vasodilatatrice en présence d'endothélium et vasconstrictrice en son absence. Il mettaient donc en évidence un facteur intermédiaire (EDRF). Plus tard on a identifié ce facteur (le NO). Celui ci est produit à partir de la L Arginine gràce a une enzyme (la NO synthase) qui peut être bloquée par des analogues structuraux (LNAME,...). Le NO libéré de l'endothélium gagne la cellule musculaire lisse ou par la voie du GMP cyclique il permet la baisse du Ca intracellulaire et donc la relaxation. Le célèbre Viagra agit en bloquant la destruction du GMPcycliquepar les Phosphodiésterase et permet une action prolongée de la vasodilatation induite par le NO... Le NO est également impliqué dans un grand nombre de pathologie de la circulation qui sont listées. Le NO pourrait également expliquer comment des médicaments "donneur de NO" (tel que la nitroglycérine) ont une action vasodilatatrice. Le NO a également des actions antiaggrégante plaquettaire. viagra

21 Contrôle local de la vasomotricité
Vasoconstricteurs: Facteur endothéliaux Endothéline ET1 (recept ETAetETB) Action longue 2-3 h rôle physio faible Prostaglandines (ecosanoïdes) PGF, TX2. Inflammation +++ (COX1 et 2) 5-HT leukotriènes Métabolites Hyperoxie, Hypocapnie Les facteurs vasoconstricteurs consitutent l'autre poids de la balance équilibrant l'action des vasorelaxants. Permis eux, l'endothéline est un chef de file dont le rôle physiologique est cependant encore très discuté. Les prostaglandines, cettes fois vasoconstrictrices, sont impliquées, la sérotonine et des leucotriènes. Enfin des métabolites sont VC : l'hyperoxie et l'hypocapnie.

22 ISCHEMIE-REPERFUSION
Ischémie-Reperfusion Après une ischémie longue absence de reflux ("no-reflow") Dommages cellulaires ischémie 3h + reperfusion 1h >> ischémie 4h O2 ? Leucocytes adhésion toxiques radicaux libres oxygénés (superoxydes : O2-., Hydroxyle : OH.): xanthine oxydase surcharge cytosolique Ca++ Le phénomène d'Ischémie Reperfusion constitue un aspect important en pathologie. On peut le définir comme l'ensemble des phénomènes qui vont suivre une ischémie (longue le plus souvent). L'extrème est l'absence de retour du débit (ou "no-reflow") après une ischémie longue et dont les causes sont semble t il multiples. Ce "no-reflow" a des conséquences dramatiques pour la récupération d'une ischémie prolongée, mais il semble que la reperfusion en elle même est délètère : ainsi une ischémie de 3h suivie d'une reperfusion de 1 h est plus délètere qu'une ischémie de 4h. Ceci serait lié au fait que pendant l'ischémie des mécanisme de protection se mettent en place mais également que des produits délètères font leur apparition dans la zone ischémié (radicaux libres...). la maitrise de ce phénomène est un challenge thérapeutique important pour le traitement de l'infarctus myocradique et cérébral.

23 INFLAMMATION/NOCICEPTION
Neurone sensoriel mastocystes antidromique SNC CGRP SP, NK Hist Réflexe d’Axone Pour finir, il faut évoquer les interactions locales entre le système nerveux sensoriel et le système vasculaire. Lors d'une stimulation douloureuse ou une inflamation, les nerfs sensoriels produisent des substances vasodilatatrices (tel que le CGRP) mais également les cellules immunitaires (macrophages et production d'histamine). On parle de réflexe d'axone (de nature antidromique). Ceci montre le lien étroit entre le système nerveux et le système circulatoire. Vasodilatation Extravasation

24 CONCLUSIONS Unité fonctionnelle complexe Rôle +++ de l'endothélium
Perméabilité capillaire Résistances/redistribution Actions enzymatiques plasmatiques (ECT) Hémostase: Willbrand, Héparane Sulfates,… Antibactérien (NO,...) Angiogénèse (VGEF, TNF,...) Athérogénèse En conclusion, il faut donc voir le vaisseau comme un véritable organe avec sa physiologie propre et complexe. Les rôle de l'endothélium ne sont pas limité à la seule vasomotricité : il participe à la perméabilité capillaire, permet le déroulement de réactions enzymatique à sa surface (ex enzyme de conversion), bien sur fondamental dans l'hémostase (il synthétise le facteur Willbrand), antibactérien avec la production de NO (qui est toxique a dose élevé), l'angiogénèse. Enfin il est probablement un élément clé dans le développement de l'athérogénèse.