Maladie de Wilson Alexandre Louvet 07/01/2013.

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1 Maladie de Wilson Alexandre Louvet 07/01/2013

2 Généralités Maladie rare (prévalence moyenne de 30 cas par million d’habitants, plus importante en cas de consanguinité) et cosmopolite Maladie autosomique récessive Fréquence du gène muté d’1/90 Touche l’enfant et l’adulte jeune (5 à 40 ans) Mutation la plus fréquente: H1069Q (explique 30-60% des cas chez les caucasiens) Huster Best Pract Clin Gastroenterol 2010

3 Physiopathologie et génétique
Due à la mutation du gène ATP7B (aussi appelé WND), situé sur le chromosome 13, codant pour une protéine de transport du cuivre exprimée dans l’hépatocyte 21 exons 1411 acides aminés Famille des ATPases de type P Plus de 300 mutations identifiées ATP7B

4 ROLE DE LA PROTEINE ATP7B
Cu2+ ATP7B Cu2+ Cu2+ ATP7B ATP7B

5 MALADIE DE WILSON Cu2+ ATP7B Cu2+ ATP7B Cu2+ ATP7B

6 Expression clinique

7 Expression clinique Huster Best Pract Clin Gastroenterol 2010

8 Expression clinique Huster Best Pract Clin Gastroenterol 2010

9 Expression clinique EASL J Hepatol 2012

10 Expression hépatique Hépatomégalie asymptomatique
Cytolyse isolée persistante Stéatose Cirrhose Tableau d’hépatite auto-immune Hépatite aiguë voire fulminante

11 Maladie de Wilson fulminante
Cirrhose sous-jacente habituelle Sex ratio de 2 femmes pour 1 homme Tableau d’hépatite fulminante avec: Anémie hémolytique (test de Coombs négatif) Insuffisance rénale aiguë Cytolyse modérée (<2000 UI/l) Phosphatases alcalines normales ou <40 UI/l

12 Diagnostic biologique
Transaminases: Elévation modérée chronique Céruléoplasmine: Diminuée par dégradation de la forme sans cuivre (apocéruléoplasmine). Peut être basse dans les hépatopathies chroniques terminales. Cuprémie: Basse par diminution de liaison à la céruléoplasmine. Elevée en cas de forme fulminante par relargage. Cuprurie des 24H: Elevée. Peut-être déterminée après prise orale de D-pénicillamine (enfants). Concentration hépatique en cuivre: Augmentée (>250µg/g). Exclut le diagnostic si normale.

13 Diagnostic biologique
EASL J Hepatol 2012

14 Diagnostic biologique
Huster Best Pract Clin Gastroenterol 2010

15 Outils diagnostiques PBH: Stéatose, fibrose, signes d’hépatite auto-immune (hépatite chronique active), nécrose hépatocellulaire focale. Coloration à la rhodanine ou dosage direct. Génétique: Diagnostic basé sur l’analyse des haplotypes. Fréquence des formes hétérozygotes composites (banque de données ).

16 Score diagnostique EASL J Hepatol 2012

17 Pronostic EASL J Hepatol 2012

18 EASL J Hepatol 2012

19 Traitement: D-pénicillamine (Trolovol®)
Agent chélateur du cuivre qui entraîne son excrétion urinaire et un relargage des stocks. Aggrave le tableau neurologique dans 1 cas sur 2 Effets indésirables: hypersensibilité, lupus induit, pancytopénie, protéinurie 250 mgx4/j à distance des repas

20 Trientine (Syprine®) Chélateur du cuivre, action proche du D-pénicillamine Aggrave le tableau neurologique dans 20% des cas Effets indésirables identiques au D-pénicillamine (moins fréquents et moins sévères) 250 mgx4/j à distance des repas

21 Zinc Agit en induisant la métallothionéine intestinale qui chélate le cuivre dans l’entérocyte Excellente tolérance 50mg x3/j à distance des repas

22 Tétrathiomolybdate Non encore disponible
Lie le cuivre et les protéines dans l’intestin et dans le sang (élimination fécale ou urinaire) N’entraîne pas de dégradation neurologique Effets indésirables modérés (anémie, thrombopénie) 20mg x3/j et 60mg au coucher

23 Surveillance du traitement
D-pénicillamine et trientine: Cuprurie des 24H et cuivre plasmatique non lié à la céruléoplasmine (efficacité) NFS, bilan hépatique et fonction rénale (tolérance) Zinc: Cuprurie des 24H (efficacité) et zincurie des 24H (observance) Tétrathiomolybdate: NFS et bilan hépatique (tolérance)

24 Indications Patient asymptomatique: Zinc ou trientine
Cytolyse isolée: Zinc ou trientine Insuffisance hépatique modérée: Trientine+zinc ou D-pénicillamine+zinc Insuffisance hépatique sévère: Transplantation Forme neurologique ou psychiatrique: Tétrathiomolybdate+zinc ou zinc seul Traitement d’entretien: Zinc ou trientine

25 Zinc ou pas zinc ? Weiss et al. Gastroenterology 2011

26 Weiss et al. Gastroenterology 2011

27 EASL J Hepatol 2012