Toxicité des Antihistaminiques -La Théophylline-

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1 Toxicité des Antihistaminiques -La Théophylline-
Encadré par Dr. Lahtihet Présenté par BENSAKHRIA Ayoub

2 Plan 1 Physiopathologie de l’Asthme 2 La théophylline
1.1 Mécanisme physiopathologique 1.2  Schéma thérapeutique 2 La théophylline 2.1 Historique: 2.2 Structure chimique 2.3 Utilisations 2.4 Formes thérapeutiques 2.5 Pharmacocinétique 2.5.1 Absorption 2.5.2 Distribution 2.5.3 Métabolisme 2.5.4 Elimination 2.6 Pharmacodynamique 2.7 Effets 2.8 Indications thérapeutiques 2.9  Contre indications 2.10 Effets secondaires: 2.11 Précautions particulières

3 3 Clinique d’une intoxication à la théophylline
3.1 Troubles digestifs 3.2 Troubles neurologiques 3.3 Troubles cardiovasculaires 3.4 Troubles métaboliques 4 Dose toxique 5 Interactions médicamenteuses 6 Facteurs de toxicité 7 Traitement des intoxications à la théophylline 7.1 Traitement évacuateur 7.2 Traitement symptomatique 7.3 Traitement épurateur 8 Toxicologie analytique 8.1 Dépistage 8.1.1 Extraction 8.1.2 Réactions colorées 8.2 Dosage 8.2.1 Méthodes immunologiques type compétition  En phase homogène  En phase hétérogène 8.2.2 Méthodes enzymatiques Conclusion Bibliographie

4 Petits rappels La physiopathologie de l’asthme
L'asthme [asm̥ ] du grec άσθμα, ásthma, via le latin asthma signifiant « respiration difficile », est une maladie du système respiratoire touchant les voies aériennes inférieures et notamment les bronchioles, définie comme étant une gêne respiratoire à l'expiration. Mécanismes physiopathologiques Bronchoconstriction Œdème inflammatoire Hypersécrétion bronchique  1- bronchoconstriction: La bronchoconstriction est liée à la contraction des muscles lisses bronchiques, la survenue est rapide, de durée est habituellement brève.      2- l’œdème inflammatoire: Touche principalement la muqueuse bronchique,  la survenue est plus lente, de durée plus longue.  3- l’hypersécrétion bronchique: Sécrétion d’un mucus épais, de survenue plus lente, de durée plus longue Facteurs influençant : exercice, infection virale, tabagisme, mdt, environnement.

5 Petits rappels La physiopathologie de l’asthme 1- bronchoconstriction:
La bronchoconstriction est liée à la contraction des muscles lisses bronchiques, la survenue est rapide, de durée est habituellement brève.      2- l’œdème inflammatoire: Touche principalement la muqueuse bronchique,  la survenue est plus lente, de durée plus longue.  3- l’hypersécrétion bronchique: Sécrétion d’un mucus épais, de survenue plus lente, de durée plus longue Facteurs influençant : exercice, infection virale, tabagisme, mdt, environnement.

6 Schéma thérapeutique Intérêt Principalement dans le traitement de la manifestation aiguë (crise d’asthme) β2 sympathomimétiques: à inhaler (salbutamol, terbutaline) = traitement de choix Bronchodilatateurs: puissants par action directe sur la fibre musculaire lisse bronchique – la  théophylline Les anticholinergiques: ex : ipratropium Les anti-inflammatoires 4.1. Les corticostéroïdes: traitement de base dans le contrôle de l’asthme à long terme. 4.2. Les antileucotriènes 5. Les Antiallergiques: Les cromones  (Le cromoglycate sodique, Le nédocromil) Les antihistaminiques. Schéma thérapeutique Le schéma thérapeutique consiste principalement à un traitement de la manifestation aiguë qui est la crise d’asthme, et un traitement préventif (de fond) de la survenue des crises. on conçoit ainsi les différents abords du traitement des maladies obstructives : β2 sympathomimétiques: à inhaler (salbutamol, terbutaline) c’est le traitement de choix en présence de symptômes. Bronchodilatateurs: puissants par action directe sur la fibre musculaire lisse bronchique – la  théophylline Les anticholinergiques: ex : ipratropium(Utilisés lorsque les β2-mimétiques sont contre-indiqués ou mal supportés) induisent la relaxation du muscle lisse bronchique par effet inhibiteur sur les récepteurs cholinergiques. Les anti-inflammatoires: Les corticostéroïdes: traitement de base dans le contrôle de l’asthme à long terme. Les antileucotriènes: traitement d’entretien de l’asthme. Les Anti-allergiques: Les cromones (Le cromoglycate sodique, Le nédocromil) Les antihistaminiques.

7 La théophylline Historique:
1888:  première extraction de la théophylline des feuilles de thé (Thea sinensis ) par le biologiste allemand Albrecht Kossel. 1896: identification chimique de la drogue , et par la suite elle a été synthétisée par un autre scientifique allemand, Wilhelm Traube. Les années 50:  première utilisation clinique de la théophylline dans le traitement de l’asthme.

8 Structure chimique Nature: alcaloïde Famille: MéthylXanthines Formule chimique: 1,3 diméthyl xanthine Noyau de base: purine

9 Utilisations de la théophylline
La théophylline a fait la preuve de son efficacité comme bronchodilatateur dans l’asthme (traitement de 1ère intention avant) Peu utilisée, pourquoi? – Modeste bénéfice. – Index thérapeutique étroit (voir plus loin) – La nécessité de surveiller les concentrations sanguines. – L’apparition d’un traitement antiasthmatique plus maniable. – Pas certainement pas un traitement de choix chez l’enfant. – Disponibilité de forme LP (libération prolongée) pour le traitement d’entretien -L’administration par voie IV pendant la crise n’est utilisée qu’en cas d’échec des traitements classiques. La théophylline a fait la preuve de son efficacité comme bronchodilatateur dans l’asthme et était jadis considérée comme un traitement de première intention. néanmoins, cette substance est de moins en moins utilisée,

10 Formes thérapeutiques
– Spécialités: EUPHYLLINE®, THEOLAIR®. – Dérivés substitués en 7 et 8 par des groupements arômatiques cyclohexyl et cyclopentyl (ayant plus d’affinité pour le récepteur d’adénosine). – Sels de théophylline ex: théophyllinate de choline OXITRIPHYLLINE – La théophylline est parfois associée à d’autres substances notamment l’éphédrine , et des sédatifs. – Il existe des formes LP exemple: THEOPHYLLINE ETHYPARM LP 300 mg (gélule), THEOSTAT® LP, TEDRALAN LP. – Spécialités: EUPHYLLINE®, THEOLAIR®. – L’ordre des puissances des méthylxanthines naturelles:   théophylline> caféine > théobromine. – Ces dérivés sont majorés  pour les dérivés de la théophylline  avec des substituants  non polaires  en position 1 et 3.

11 Pharmacocinétique Absorption Distribution
- Biodisponibilité absolue: 100% – Absorption rapide si prise à jeun (1- 2h), et (5-8h) pour les formes LP. – Résorption retardée (repas riche en lipides), les formes LP: l’absorption est augmentée, - Voie Rectale et IM *particularité: l’absorption est plus aléatoire et plus lente Distribution Fluide extracellulaire, placenta, lait maternel, SNC Traverse la Barrière hémato-encéphalique (BHE) et la barrière hémato-placentaire (BHP). –  Volume de distribution est de 0.5 l/kg. Peut augmenter chez les nouveau-nés et ceux souffrant de la cirrhose ou de la malnutrition, tandis qu’il peut diminuer chez les sujets obèses. - Fixation aux protéines plasmatique 40%. Pharmacocinétique Absorption -Biodisponibilité absolue: 100% – Absorption rapide si prise à jeun (1- 2h), et (5-8h) pour les formes LP. – Résorption retardée si prise pendant un repas riche en lipides à l’opposé des formes LP qui, l’absorption est augmentée dans cette condition. – L’absorption est moins régulière, plus lente et plus aléatoire par voie rectale ou intramusculaire. Distribution – La théophylline est distribuée dans le fluide extracellulaire, le placenta, le lait de la mère et dans le système nerveux central. Elle traverse la barrière hémato-encéphalique (BHE) et la barrière hémato-palacentaire (BHP). – Le volume de distribution est de 0.5 L/kg. -La fixation aux protéines entre 50% et 60% protéine est 40%. Le volume de distribution peut augmenter chez les nouveaux-nés et ceux souffrant de la cirrhose ou de la malnutrition, tandis qu’il peut diminuer chez ceux qui souffrent de l’obésité.

12 70% Pharmacocinétique Métabolisme Oxydation Déméthylation oxydative
La théophylline est métabolisée intensivement dans le foie (jusqu’à 70%), elle subit N-déméthylation par l’intermédiaire du cytochrome P450 1A2, cependant, Les biotransformations hépatiques se déroulent selon 03 voies cataboliques: Oxydation en acide 1-3 diméthylurique, déméthylation en méthyl-3-xanthine, et enfin déméthylation oxydative en acide 1-méthyllurique. La vitesse différente de ces transformations explique le fait que la demi-vie plasmatique de la théophylline diffère suivant l’âge et la fonction hépatique. La prise concomitante d’alcool peut également modifier la toxicocinétique de la théophylline en diminuant son métabolisme. Inductibles par le tabac et médicaments, méthylation en caféine chez la population infantile. la demi-vie plasmatique de la théophylline diffère suivant l’âge et la fonction hépatique. La prise concomitante d’alcool peut également modifier la toxicocinétique de la théophylline en diminuant son métabolisme. Inductibles par le tabac et médicaments, méthylation en caféine chez la population infantile.

13 Pharmacocinétique Elimination
T½ de l’élimination de la théophylline : 5-7H (adulte), 2-9H (enfant). Tenir compte des variations physiopathologiques. 10% de la dose administrée est éliminée sous forme inchangée. 40% sous forme d’acide 1-3-diméthylurique, 20% sous forme d’acide 1-méthylurique 20% sous forme de 3-méthylxanthine. La salive : Cpsalivaires = 40% des concentrations plasmatiques La posologie L’adulte :Doses usuelles :  200 à 800 mg/j jusqu’à 1200 mg/j  (3 ou 4 fois/j) et 2 fois/j pour les Formes à LP. Les sujets fumeurs peuvent nécessiter des posologies supérieures de 40% à celles utilisées chez les non fumeurs. De 12 à 16 ans : 18 mg/Kg/j De 9 à 12 ans : 20 mg/Kg/j <9 ans : 24 mg/Kg/j 30 mois : 10 mg/Kg/j Elimination Varie de 5 à 7 heures chez l’adulte et de 2 à 9 heures chez l’enfant. La demi vie varie selon l’âge, facteurs pathologiques (hépatique, cardiaque), 3ème mois de grossesse, tabagisme … etc. - 10% de la dose administrée est éliminée sous forme inchangée. -40% sous forme d’acide 1-3-diméthylurique, -20% sous forme d’acide 1-méthylurique - 20% sous forme de 3-méthylxanthine. la salive : les concentrations salivaires sont voisines de 40% des concentrations plasmatiques et permettraient de suivre de manière indirecte les théophyllinémies. La posologie varie beaucoup d’un individu à un autre. Elle devrait être déterminée pour chaque individu et contrôlée par des dosages sanguins. – L’adulte :Doses usuelles :  200 à 800 mg/j jusqu’à 1200 mg/j  (3 ou 4 fois/j) et 2 fois/j pour les LP. – Les sujets fumeurs peuvent nécessiter des posologies supérieures de 40% à celles utilisées chez les non fumeurs. – De 12 à 16 ans : 18 mg/Kg/j – De 9 à 12 ans : 20 mg/Kg/j – <9 ans : 24 mg/Kg/j – 30 mois : 10 mg/Kg/j

14 Pharmacodynamique Mécanisme d’action
1. La théophylline agit au niveau des mouvements intracellulaires du calcium L’inhibition non spécifique des récepteurs présynaptiques A1, A2 et A3 de l’adénosine (par analogie structurale) augmente la libération des catécholamines. Elle a une action broncho-dilatatrice, elle renforce les muscles respiratoires et possède une action cardiaque inotrope positive. L’inhibition non spécifique des récepteurs présynaptiques A1, A2 et A3 de l’adénosine (par analogie structurale) augmente la libération des catécholamines. Elle a une action broncho-dilatatrice, elle renforce les muscles respiratoires et possède une action cardiaque inotrope positive.

15 Pharmacodynamique Mécanisme d’action
2. La théophylline est également un inhibiteur de la phosphodiestérase L’inhibition non spécifique de la phosphodiéstérase (PDE) bloque la dégradation de l’AMPc  l'AMPc est présent en plus grande concentration, et l'action au niveau cellulaire est plus importante notamment dans les cellules musculaires et hépatiques, favorisant une glycogénolyse active. C'est de là que viennent les vertus excitantes du thé outre la présence de caféine. Remarque : La théophylline inhibe la phosphodiestérase à un niveau moindre que la caféine, et la théobromine (cacao) a un effet encore inférieur à celui de la théophylline.  (effet bronchodilatateur). L’inhibition non spécifique de la phosphodiéstérase (PDE) bloque la dégradation de l’AMPc  l'AMPc est présent en plus grande concentration, et l'action au niveau cellulaire est plus importante notamment dans les cellules musculaires et hépatiques, favorisant une glycogénolyse active. C'est de là que viennent les vertus excitantes du thé outre la présence de caféine. Remarque : La théophylline inhibe la phosphodiestérase à un niveau moindre que la caféine, et la théobromine (cacao) a un effet encore inférieur à celui de la théophylline.  (effet bronchodilatateur). Note : cet effet n’est pas assez puissant et nécessite des concentrations plus élevées (supérieure à celles inhibant les récepteurs d’adénosine). L’inhibition de la libération d’autacoïdes (histamine et bradykinine) par les mastocytes, effet de type cromoglycate. Renforcement de la contractilité du diaphragme et diminution de sa fatigabilité. Facilitation de l’épuration muco-ciliaire. Stimulation respiratoire par augmentation de la sensibilité des centres bulbaires au CO2 (l’intérêt dans la prévention de l’apnée du nouveau-né.)

16 Pharmacodynamique Mécanisme d’action
Note : cet effet n’est pas assez puissant et nécessite des concentrations plus élevées (supérieure à celles inhibant les récepteurs d’adénosine). L’inhibition de la libération d’autacoïdes (histamine et bradykinine) par les mastocytes, effet de type cromoglycate. Renforcement de la contractilité du diaphragme et diminution de sa fatigabilité. Facilitation de l’épuration muco-ciliaire. Stimulation respiratoire par augmentation de la sensibilité des centres bulbaires au CO2 (l’intérêt dans la prévention de l’apnée du nouveau-né.) L’inhibition non spécifique de la phosphodiéstérase (PDE) bloque la dégradation de l’AMPc  l'AMPc est présent en plus grande concentration, et l'action au niveau cellulaire est plus importante notamment dans les cellules musculaires et hépatiques, favorisant une glycogénolyse active. C'est de là que viennent les vertus excitantes du thé outre la présence de caféine. Remarque : La théophylline inhibe la phosphodiestérase à un niveau moindre que la caféine, et la théobromine (cacao) a un effet encore inférieur à celui de la théophylline.  (effet bronchodilatateur). Note : cet effet n’est pas assez puissant et nécessite des concentrations plus élevées (supérieure à celles inhibant les récepteurs d’adénosine). L’inhibition de la libération d’autacoïdes (histamine et bradykinine) par les mastocytes, effet de type cromoglycate. Renforcement de la contractilité du diaphragme et diminution de sa fatigabilité. Facilitation de l’épuration muco-ciliaire. Stimulation respiratoire par augmentation de la sensibilité des centres bulbaires au CO2 (l’intérêt dans la prévention de l’apnée du nouveau-né.)

17 Pharmacodynamique Caféine et théophylline un lien ?*
Oui, en effet 4% de la caféine absorbée est métabolisée En Théophylline, la réaction est catalysée par CYP1A2 Métabolite commun entre Th et Caf : 3-méthylxanthine (diméthylxanthine) “Chemically, caffeine is 1,3,7-trimethylxanthine — meaning it is a xanthine molecule with methyl groups replacing all of the three hydrogens bound to nitrogens in the xanthine ring. Caffeine is metabolized (demethylated) in the liver by CYtochrome P450 enzymes known as 1A2 (or CYP1A2). The first products of metabolism are all dimethylxanthines: paraxanthine (84% 1,7-dimethylxanthine), theobromine (12% 3,7-dimethylxanthine), and theophylline (4% 1,3-dimethylxanthine). The half-life for caffeine metabolism is typically 5-6 hours in an adult.” Source: (Ben Best) PR3

18 Interactions médicamenteuses
Rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, tabac, marijuana Inducteurs du CYP1A2 et 3A4 Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline Cimétidine, érythromycine, méthotrexate, œstrogènes Inhibiteurs des CYP1A2 et 3A4 Augmentation des taux plasmatiques de la théophylline Allopurinol Inhibition de la xanthine oxydase Modification du % d’excrétion urinaire Troubles digestifs Les troubles digestifs ne sont pas toujours les plus précoces. Augmentation de la sécrétion gastrique acide et stimulation  du centre de vomissement. Nausées, vomissements, diarrhées. Troubles neurologiques Ces troubles peuvent parfois être révélateurs. Céphalées, agitation, tremblements, troubles de l’humeur, des hallucinations et des convulsions habituellement généralisées, et pouvant être rebelles aux anticonvulsivants habituels pour des taux supérieurs à 100 mg/l en cas d’intoxication aigue. Troubles cardiovasculaires Tachycardie sinusale quasi constante, hypotension par chute des résistances périphériques (action sur récepteurs B-2-adrenergiques.) Troubles métaboliques Hyperglycémie, une hypokaliémie, une hypophosphorémie, une acidose métabolique de type lactique. Hypomagnésémie et une hypercalcémie par stimulation adrénergique de la sécrétion de la parathormone.

19 Thérapeutique Effets Cœur : effets chronotrope + inotrope+ directs ou indirects par libération des cathécolamines. SNC : dépend de la dose : action psychostimulante, à fortes doses convulsions. Rein : diurèse faible par augmentation de la filtration glomérulaire et la réabsorption tubulaire du sodium. Secrétions: élévation des sécrétion gastriques, médullo-surrénaliennes (catéchols) et le taux plasmatique de la rénine. Effets Action sur le coeur:  Effet chronotrope positif, inotrope positif, direct ou indirect par libération des catécholamines. Effet vasodilatateur sur les artères coronaires . Action sur le système nerveux central: effet dépendant directement de la dose, on observe une action psychostimulante et à doses élevées, convulsivante. (action inh de l’adénosine) Action Sur le rein: Diurétique faible par augmentation de la filtration glomérulaire et la réabsorption tubulaire du Na+ Action sur les sécrétions: élévation des sécrétions gastriques, médullo-surrénalienne (catéchols) et du taux plasmatique de la rénine plasmatique.

20 Thérapeutique Indications
Troubles liés à l’appareil respiratoire (arbre bronchique – poumons) : apnée du nouveau née, asthme persistant, crises d’asthme.  Contre indications Intolérance à la théophylline. Enfants moins de 30 mois, sujets agés, Grossesse, Pathologies (IC congestives, IH) Indications thérapeutiques Traitement de l’asthme persistant et des autres BPCO Traitement de l’apnée du nouveau né Traitement préventif de l’asthme induit par l’effort. La théophylline n’est plus utilisée pour le traitement de la crise d’asthme. Peu d’indications à l’heure actuelle.  Contre indications Intolérance à la théophylline. Age: Enfants ayant moins de 30 mois, personnes âgées. Grossesse: les 3 premiers mois de grossesse et chez les jeunes enfants et la femme qui allaite. Pathologies: Insuffisance cardiaque congestive, insuffisance coronaire sévère, insuffisance hépatique.

21 Thérapeutique Effets secondaires  Précautions particulières
Nature de l’effet gravité fréquence Céphalées, excitation, insomnies Faible Rare DNV Grave Tachycardie, convulsions Potentiel très grave rare Précautions particulières La prudence s’impose chez les enfants  et lors  d’injections IV (lente +++)=> EI surviennent à des [C]p > 20µg /ml. S’il n’y a pas possibilité de mesure des taux plasmatiques => être prudents en cas de doses élevées!! Si arrêt de la cigarette au cours du trt => dosages importants +++ et diminution de la dose. Utilisation de plusieurs formes au même temps. L’emploi des suppositoires => effets imprévisibles (absorption très irrégulière)

22 Précautions ! La prudence s’impose chez les enfants  et lors  d’injections IV (lente +++) car des EI surviennent à des [C]p > 20µg /ml. S’il n’y a pas possibilité de mesure des taux plasmatiques => être prudents en cas de doses élevées!! Si arrêt de la cigarette au cours du traitement, il y aura une élévation de la théophyllinémie d’où l’intérêt de diminuer les doses administrées. Utilisation de plusieurs formes au même temps. L’emploi des suppositoires peut engendrer des effets imprévisibles (absorption très irrégulière) Précautions particulières La prudence s’impose chez les enfants  et lors  d’injections IV (lente +++)=> EI surviennent à des [C]p > 20µg /ml. S’il n’y a pas possibilité de mesure des taux plasmatiques => être prudents en cas de doses élevées!! Si arrêt de la cigarette au cours du trt => dosages importants +++ et diminution de la dose. Utilisation de plusieurs formes au même temps. L’emploi des suppositoires => effets imprévisibles (absorption très irrégulière)

23 Toxicité de la théophylline
Clinique d’une intoxication à la théophylline Troubles digestifs: pas forcément les plus précoces: augmentation des sécrétions gastriques, NVD (stimulation du centre de vomissement) Troubles neurologiques: parfois révélateurs : Céphalées, agitation, tremblements, troubles de l’humeur, des hallucinations et des convulsions habituellement généralisées, et pouvant être rebelles aux anticonvulsivants habituels pour des taux supérieurs à 100 mg/l en cas d’intoxication aigue. Troubles cardiovasculaires : Tachycardie sinusale quasi constante, hypotension par chute des résistances périphériques (action sur récepteurs B-2-adrenergiques.) Troubles métaboliques : Hyperglycémie, une hypokaliémie, une hypophosphorémie, une acidose métabolique de type lactique. Facteurs de toxicité: Physiopathologiques, tabac, vaccins Dose toxique En fonction de la théophyllinémie (concentration plasmatique de la théophylline), il existe trois stades de gravité :  Stade 1 : intoxication modérée : 20 à 40 µg / ml  Stade 2 : intoxication franche : 40 à 320 µg / ml  Stade 3 : intoxication sévère : > 320 µg / ml. Entre 20 – 320 µg/ml  marge thérapeutique étroite (utilisation modérée voire obsolète) Troubles digestifs Les troubles digestifs ne sont pas toujours les plus précoces. Augmentation de la sécrétion gastrique acide et stimulation  du centre de vomissement. Nausées, vomissements, diarrhées. Troubles neurologiques Ces troubles peuvent parfois être révélateurs. Céphalées, agitation, tremblements, troubles de l’humeur, des hallucinations et des convulsions habituellement généralisées, et pouvant être rebelles aux anticonvulsivants habituels pour des taux supérieurs à 100 mg/l en cas d’intoxication aigue. Troubles cardiovasculaires Tachycardie sinusale quasi constante, hypotension par chute des résistances périphériques (action sur récepteurs B-2-adrenergiques.) Troubles métaboliques Hyperglycémie, une hypokaliémie, une hypophosphorémie, une acidose métabolique de type lactique. Hypomagnésémie et une hypercalcémie par stimulation adrénergique de la sécrétion de la parathormone. Insuffisance cardiaque gauche congestive. Insuffisance hépatique. L’arrêt brutal du tabagisme ou la reprise du tabagisme peut entraîner des variations importantes de la théophyllinémie. La théophylline potentialise les effets des autres médicaments anti-asthmatiques et du furosémide. La vaccination antigrippale chez un sujet ayant une théophyllinémie équilibrée peut être responsable d’une élévation importante (supérieure à 100%) de sa théophyllinémie conduisant à des manifestations toxiques.

24 Toxicité de la théophylline
Toxicité aiguë: pour des taux > 120µg/ml - il y a un  risque de  50% de convulsions, la mort survient dès 100 µg/ml. Note: il existe une corrélation entre la théophyllinémie et l’hypokaliémie, hyperglycémie. Toxicité chronique: le risque de convulsions est présent à des taux de µg/ml, cependant il n’y a pas de corrélation entre les taux sanguins de théophylline et l’hypokaliémie et l’hyperglycémie. Troubles digestifs Les troubles digestifs ne sont pas toujours les plus précoces. Augmentation de la sécrétion gastrique acide et stimulation  du centre de vomissement. Nausées, vomissements, diarrhées. Troubles neurologiques Ces troubles peuvent parfois être révélateurs. Céphalées, agitation, tremblements, troubles de l’humeur, des hallucinations et des convulsions habituellement généralisées, et pouvant être rebelles aux anticonvulsivants habituels pour des taux supérieurs à 100 mg/l en cas d’intoxication aigue. Troubles cardiovasculaires Tachycardie sinusale quasi constante, hypotension par chute des résistances périphériques (action sur récepteurs B-2-adrenergiques.) Troubles métaboliques Hyperglycémie, une hypokaliémie, une hypophosphorémie, une acidose métabolique de type lactique. Hypomagnésémie et une hypercalcémie par stimulation adrénergique de la sécrétion de la parathormone.

25 Traitement Traitement évacuateur Traitement symptomatique
Traitement épurateur Traitement évacuateur Lavage gastrique en cas d’ingestion récente < 2h d’une quantité importante de formes LP (libération prolongée). charbon activé à 50g. Traitement symptomatique Correction des troubles hydro-éléctrolytiques (k+, Mg++..), traitement des convulsions (Diazépam), ventilation assistée. Pour les patient non asthmatiques  les bêta-bloquants peuvent supprimer les manifestations cardiovasculaires, neurologiques et métaboliques. Traitement épurateur Hémoperfsion sur colonne de charbon de bois activé augmente la clairance de la théophylline d’un facteur de 4 à 6.

26 Traitement évacuateur
Lavage gastrique en cas d’ingestion récente < 2h d’une quantité importante de formes LP (libération prolongée). charbon activé à 50g. Traitement symptomatique Correction des troubles hydro-éléctrolytiques (k+, Mg++..), traitement des convulsions (Diazépam), ventilation assistée. Pour les patient non asthmatiques  les bêta-bloquants peuvent supprimer les manifestations cardiovasculaires, neurologiques et métaboliques. Traitement épurateur Hémoperfsion sur colonne de charbon de bois activé augmente la clairance de la théophylline d’un facteur de 4 à 6.

27 Analyse Toxicologique
Dépistage Extraction CCM multisystème (chromatographie sur couche mince multisystème) éluant (éthanol ammoniaque) systèmes A, D, E, B. Réactions colorées : Réaction spécifique de Dragendorff, Réaction spécifique de Bouchardat, Réaction spécifique de l’acide malique Dépistage Extraction Solvant peu polaire (dichlorométhane) – pH acide. CCM (chromatographie sur couche mince) : éluant (éthanol ammoniaque) : syst TA- Rf 75, syst TB- Rf 01. Réactions colorées Réaction spécifique de DRAGENDORFF donne un précipité rouge orangé. Réaction spécifique de BOUCHARDAT donne un  précipité blanc. Réaction de l’acide malique: résidu + quelques gouttes HCl concentré + chlorate de K (cristaux) =>évaporation=> + quelques gouttes NH3OH=> coloration pourpre.

28 Analyse Toxicologique
Dosage Le dosage se fait dans les cas suivants: Traitement inefficace Adaptation de la posologie Signes de toxicité qui apparaissent Surveillance Moment: Les mesures des concentrations sériques se font à l’équilibre (5 demi -vies). Milieu: sérum ++++, plasma hépariné exempt d’hémolyse. Voie orale: Taux max à 2h pour une théophylline rapide et 4h pour l’absorption retardée Dosage du taux résiduel juste avant la prise suivante. Voie IV: taux max 30min après la fin de la perfusion et un dosage avant la perfusion suivante. Conservation: 8 jr à 4C° OU -20 C° pour plus longtemps. Dosage Le dosage se fait dans cas suivants: Traitement inefficace Adaptation de la posologie Signes de toxicité qui apparaissent Surveillance Moment: Les mesures des concentrations sériques se font à l’équilibre (5 demi vies). Milieu: sérum ++++, plasma hépariné exempt d’hémolyse. Eviter chélateur calcique ou Mg (faux négatifs pr le dosage biologique) Voie orale Taux max à 2h pour une théophylline rapide et 4h pour l’absorption retardée Dosage du taux résiduel juste avant la prise suivante. Voie IV: taux max 30min après la fin de la perfusion et un dosage avant la perfusion suivante. Conservation: 8 jr à 4C° OU -20 C° pour plus longtemps. Méthodes immunologiques type compétition En phase homogène Utilisant un Marqueur enzymatique : EMIT (LD: 0.75mg/l). Utilisant un Marqueur fluorescent: FPIA (LD: 0.16mg/l (integra (R) ). Néphélémétrie, turbidimétrie. En phase hétérogène Marqueur FIA, LD: 0.1mg/l. Inconvénients: manque de spécificité vis-à-vis des bases xanthiques et la turbidimétrie est gênée par la lactescence et l’hémolyse. Méthodes enzymatiques Principe: inhibition de la PAL par la théophylline à pH 8.2. L’inhibition est proportionnelle à la concentration de l’échantillon, la lecture se fait à 400 nm. LD:  0.15 mg/l Note: faux positifs en présence des salicylés.

29 Analyse Toxicologique
Dosage Méthodes immunologiques type compétition En phase homogène Utilisant un Marqueur enzymatique : EMIT (LD: 0.75mg/l). Utilisant un Marqueur fluorescent: FPIA (LD: 0.16mg/l (integra (R) ). Néphélémétrie, turbidimétrie. En phase hétérogène Marqueur FIA, LD: 0.1mg/l. Inconvénients: manque de spécificité vis-à-vis des bases xanthiques, la turbidimétrie est gênée par la lactescence et l’hémolyse. Dosage Le dosage se fait dans cas suivants: Traitement inefficace Adaptation de la posologie Signes de toxicité qui apparaissent Surveillance Moment: Les mesures des concentrations sériques se font à l’équilibre (5 demi vies). Milieu: sérum ++++, plasma hépariné exempt d’hémolyse. Eviter chélateur calcique ou Mg (faux négatifs pr le dosage biologique) Voie orale Taux max à 2h pour une théophylline rapide et 4h pour l’absorption retardée Dosage du taux résiduel juste avant la prise suivante. Voie IV: taux max 30min après la fin de la perfusion et un dosage avant la perfusion suivante. Conservation: 8 jr à 4C° OU -20 C° pour plus longtemps. Méthodes immunologiques type compétition En phase homogène Utilisant un Marqueur enzymatique : EMIT (LD: 0.75mg/l). Utilisant un Marqueur fluorescent: FPIA (LD: 0.16mg/l (integra (R) ). Néphélémétrie, turbidimétrie. En phase hétérogène Marqueur FIA, LD: 0.1mg/l. Inconvénients: manque de spécificité vis-à-vis des bases xanthiques et la turbidimétrie est gênée par la lactescence et l’hémolyse. Méthodes enzymatiques Principe: inhibition de la PAL par la théophylline à pH 8.2. L’inhibition est proportionnelle à la concentration de l’échantillon, la lecture se fait à 400 nm. LD:  0.15 mg/l Note: faux positifs en présence des salicylés.

30 Analyse Toxicologique
Dosage Méthodes enzymatiques Principe: inhibition de la PAL (Phosphatase alcaline) par la théophylline à pH 8,2. L’inhibition est proportionnelle à la concentration de l’échantillon, la lecture se fait à 400 nm. LD:  0.15 mg/l Note: faux positifs en présence des salicylés. Dosage Le dosage se fait dans cas suivants: Traitement inefficace Adaptation de la posologie Signes de toxicité qui apparaissent Surveillance Moment: Les mesures des concentrations sériques se font à l’équilibre (5 demi vies). Milieu: sérum ++++, plasma hépariné exempt d’hémolyse. Eviter chélateur calcique ou Mg (faux négatifs pr le dosage biologique) Voie orale Taux max à 2h pour une théophylline rapide et 4h pour l’absorption retardée Dosage du taux résiduel juste avant la prise suivante. Voie IV: taux max 30min après la fin de la perfusion et un dosage avant la perfusion suivante. Conservation: 8 jr à 4C° OU -20 C° pour plus longtemps. Méthodes immunologiques type compétition En phase homogène Utilisant un Marqueur enzymatique : EMIT (LD: 0.75mg/l). Utilisant un Marqueur fluorescent: FPIA (LD: 0.16mg/l (integra (R) ). Néphélémétrie, turbidimétrie. En phase hétérogène Marqueur FIA, LD: 0.1mg/l. Inconvénients: manque de spécificité vis-à-vis des bases xanthiques et la turbidimétrie est gênée par la lactescence et l’hémolyse. Méthodes enzymatiques Principe: inhibition de la PAL par la théophylline à pH 8.2. L’inhibition est proportionnelle à la concentration de l’échantillon, la lecture se fait à 400 nm. LD:  0.15 mg/l Note: faux positifs en présence des salicylés.

31 Conclusion L’efficacité de la théophylline est incontestable dans le traitement de l’asthme et d’autres formes de bronchospasmes, malgré sa marge thérapeutique étroite. Son usage régresse de plus en plus, et l’intoxication à la théophylline devient quasi rare Les petits enfants sont les sujets les plus menacés par cette intoxication, on doit donc contrôler la consommation de cette substance chez eux.

32 Bibliographie (en) Allergy, Asthma & Clinical Immunology, janvier 2013
 Pierrick Horde « Asthme et Allergie » in L'asthme allergique "Pour les nuls", First Edition, 2012, p.  THEOPHYLLINE [archive], fiche de sécurité du Programme International sur la Sécurité des Substances Chimiques [archive], consultée le 9 mai 2009

33 Merci pour votre attention