Méthode d’estimation de la parenté en population naturelle (revue bibliographique) Frédéric Austerlitz 20 juin 2003.

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1 Méthode d’estimation de la parenté en population naturelle (revue bibliographique) Frédéric Austerlitz 20 juin 2003

2 Coefficients d’apparentement (2 gènes)  xy ou r xy  xy = coefficient de coancestralité : probabilité qu’un gène pris au hasard chez X et un gène pris au hasard chez Y soit IBD. r xy = coefficient d’apparentement : probabilité pour un gène de x d’être indentique avec l’un des deux gènes de B. si individus non consanguins r = 2 , sinon r = 2  /(1+F). XY

3 Coefficients d’apparentement (4 gènes)  xy = probabilité qu’un des gènes soit IBD et pas l’autre.  xy = probabilité que les deux gènes soit IBD XYXY  xy  xy parent – enfant :  xy = 1,  xy = 0 → r xy = 0.5 pleins frères :  xy = 0.5,  xy = 0.25 → r xy = 0.5 demi frères :  xy = 0.25,  xy = 0 → r xy = 0.25 non – apparentés :  xy = 0,  xy = 0 → r xy = 0.125

4 Méthode de Queller et Goodnight (1/2) si on suppose un allèle a à un locus donné : p Ya = r p Xa + (1-r) p a d’où l’estimateur : (où p Xa et p Ya = 0, 1/2 ou 1) Si locus multiallélique : Plutôt que : XY a bcd

5 Méthode de Queller et Goodnight (2/2) estimateur sur plusieurs locus : poids implicites donnés : –aux allèles : w a = 1 – p a. –aux locus : w l = 1 –  p a 2 estimateur symétrisé :

6 Méthode de Ritland (1/3) S i = proportion de paires similaires pour l’allèle i pour un locus donné A i A i – A i A i S i = 1 exemples : A i A i – A i A j S i = 1/2 A i A j – A i A j S i = 1/4 L’espérance de S i vaut : s i =  p i + (1-  ) p i 2 d’où un estimateur

7 Méthode de Ritland (2/3) Moyenné sur l’ensemble des allèles : où les w i sont calculés pour minimiser la variance de w = vecteur des w i (inconnus). V = matrice des variances / covariances. pas de solution dans le cas général mais seulement si on suppose soit –  = 0 → w i = q i /(n-1) –  = 1 → w i = p i q i /(1-J) où J = homozygotie attendue.

8 Méthode de Ritland (3/3) Pour un estimateur multilocus, on calcule –où w l = K/var(  l ) –ne se calculent analytiquement aussi que dans les cas  = 0 ou  = 1 On peut aussi développer un estimateur de . Propriétés : –meilleure efficacité obtenue en supposant  = 0 pour le calcul des poids. –Peu de biais des que les fréquences alléliques sont correctement estimées. –variance a peu pres de l’ordre de 1/n où n = le nombre de loci.

9 Méthode de Lynch et Ritland Basé sur la relation conditionnelle : Par exemple dans le case où X est homozygote : d’où et donc XY a bcd

10 Méthode de Lynch et Ritland (2) XY a bcd Dans le cas général : où S ab = 1 si a=b, S ab = 0 sinon. Pour un estimateur multilocus, on prend les poids (qui suposent l’apparentement nul) : l’estimateur est symétrisé : moyenne de et

11 Méthode de Lynch et Li S xy = nombre moyen de gènes de X qui sont identiques à un gène de Y et vice- versa –S xy = 1 si X=ii et Y=ii ou X=ij et Y=ij –S xy = 0.75 si X=ii et Y=ij –S xy = 0.5 si X=ij et Y=ik –S xy = 0 si X = ij et Y = kl XY a bcd E(S xy ) = r xy + (1 – r xy ) S 0 où d’où moyenné sur les locus.

12 Comparaison de la variance des estimateurs de r 10 locus dialléliques En moyenne le leur marche mieux…

13 Comparaison de la variance des estimateurs de r Lynch et Ritland et Lynch et Li font mieux que les deux autres en cas de distribution triangulaire des fréquences alléliques. Queller Ritland L et R L et L

14 Queller Ritland L et R L et L Comparaison de la variance des estimateurs de r Lynch et Li font en général mieux, suivi de Lynch et Ritland,sauf si beaucoup d’allèles en triangulaire..

15 Comparaison de la variance des estimateurs de  Leur estimateur est meilleur pour de forts apparentements et une distribution triangulaire.

16 Conclusions à ce niveau-là Estimateurs non biaisés. La variance est intrinsèquement élevée mais leur méthode(s) permet de limiter ça. La façon de pondérer les différents locus n’est pas idéale, mais ils n’ont pas trouvé mieux.  mieux vaut chercher des locus très polymorphes que beaucoup de locus.

17 Une étude comparative (van de Casteele et al., 2001) Etude comparative à partir de 3 jeux de données de types microsatellites par simulation. Sur les estimateurs suivants : Estimateur de Queller et Goodnight avec des poids aux différents loci estimés grâce aux variances calculées par Lynch et Ritland Estimateur de Lynch et Li avec des poids aux différents loci estimés grâce aux variances calculées par Lynch et Ritland

18 Comparaison à niveau de parenté donné

19 Comparaison pour des populations mélangées

20 Comparaison à niveau de parenté donné

21 Comparaison pour des populations mélangées

22 Comparaison à niveau de parenté donné

23 Comparaison pour des populations mélangées

24 Conclusions sur cette étude comparative Selon le jeu de données, çà n’est pas le même estimateur qui marche le mieux Ceci diffère des résultats de Lynch et Ritland –Fréquences alléliques particulières et identiques à tous les locus. –Estimateur de Queller et Goodnight dans sa version minimale –Effet de la composition de la population non pris en compte. Recommandation : pour un jeu de données, faire comme eux des simulations pour voir quel est le meilleur estimateur.

25 Méthode de Wang (1/2) Pour un locus, les estimateurs sont donnés par : On classe les individus en 4 catégories à chaque locus –1 : X=ii et Y=ii ou X=ij et Y=ij –2 : X=ii et Y=ij –3 : X=ij et Y=ik –4 : X = ij et Y = kl Soit P i la probabilité pour une paire d’individu d’être dans une classe donnée XY a bcd

26 Méthode de Wang (2/2) Méthode de correction de biais d’après Crow et Kimura : où Pour un estimateur multilocus : w l = 1/(U u l ) –avec u l = 2a 2 – a 3 est le niveau de similarité attendue pour 2 individus pris au hasard. –

27 Comparaison à fréquences alléliques connues (triangulaires)

28 Comparaison à fréquences alléliques connues (Dirichlet)

29 Biais et variance lié à l’estimation des fréquences alléliques (individus non-apparentés)

30 Biais et variance lié à l’estimation des fréquences alléliques (parents - enfants)

31

32 Biais lié à la présence de pleins frères pour l’estimation des fréquences (relation parent-enfant)

33 En conclusion… Des sources inévitables de variance. –variance dans l’IBD entre les loci  par ex. pour r, elle est nulle pour une relation parent-descendant, elle vaut 1/8 pour une relation pleins-frères. –variation dans le niveau d’identité par état. Certains estimateurs (Ritland, Lynch & Ritland) se comportent très mal en cas de mauvaises estimations des fréquences alléliques. Son estimateur marche d’autant mieux pour les niveaux d’apparentement élevé. Dans un cas particulier donné, une étude par simulation utilisant les fréquences alléliques observées paraît toujours souhaitable…