Structures de biomolécules : apports complémentaires expérience/théorie Katia Le Barbu-Debus Institut des Sciences Moléculaires d’Orsay (ISMO) Bât 210.

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1 Structures de biomolécules : apports complémentaires expérience/théorie Katia Le Barbu-Debus Institut des Sciences Moléculaires d’Orsay (ISMO) Bât 210 - Université PARIS SUD 91 405 ORSAY Cédex

2 Chiralité Miroir plan 1 23 4 1 23 4 Enantiomère R Enantiomère S Rectus Sinister * *  Dans un environnement symétrique, deux énantiomères présentent les mêmes propriétés physiques et chimiques  Deux énantiomères interagissent de manière différente avec un partenaire chiral par exemple une lumière polarisée circulairement

3 (2R,3R)-(+)-propoxyphène : analgésique (2R,3S)-(-)-propoxyphène : antitussif Médicaments : effet différent selon la chiralité de la molécule (chiralité activité chimique) La chiralité joue un rôle important dans la chimie du vivant

4 Détermination d’une configuration absolue Synthèse asymétrique A*  B*  …..  Z* A  Z* avec catalyseur chiral Conservation de la stéréochimie (ou inversion) pas toujours connue Synthèse A  Z* (mélange racémique à séparer) Extraction de produits naturels Configuration absolue? Règles empiriques de conservation stéréochimique, règles de corrélations de certains motifs structuraux : il existe beaucoup d’exceptions Détermination de la structure rayons X d’un monocristal : limitée VCD

5 Le Dichroïsme Vibrationnel Circulaire  Spectre de dichroïsme circulaire  A = A L -A R Lumière polarisée circulaire gauche Lumière polarisée circulaire droite Provient de la variation simultanée des moments de transition électrique µ et magnétique m. Effets très faibles. Limite de détection= qq 10 -6

6 PMA50 Un spectromètre à transformée de Fourier couplée à un module de dichroïsme circulaire vibrationnel

7 Avantage : propriété de l’état fondamental 1- Exploration complète de la surface d’énergie potentielle : Isomérisation (flexibilité conformationnelle) Solvatation (modèle continu, solvant explicite) 2- Calcul du spectre IR (approximation harmonique) pour chaque conformation Statistique de Boltzmann (population à 300K) Facteur d’échelle Raies lorentziennes 3- Calcul du spectre VCD Pondération sur les conformations  Test du spectre VCD Méthodes de calcul du spectre de VCD

8 Rôle de l’isomérie conformationnelle Différence induite par la position du OH Le spectre composite correspond mieux à l’expérience (+)-cis oxathiane 5 A.Solladie-Caallo et al. / Tetrahedron : Asymmetry 12 (2001) 2605– 2611 A. Solladié-Cavallo et al., Tetrahedron : Asymmetry 12 (2001) 2605-2611

9 Hydratation : transfert de chiralité (A−C) Spectres VCD calculés des conformères de PO−(H 2 O) n=1-3 au niveau de théorie B3LYP/aug-cc-pVTZ, ainsi que le spectre VCD pondéré du poids de chaque complexe PO−H 2 O n. (D) Spectre expérimental de VCD pour PO dans l’eau ainsi que le spectre VCD pondéré sur tous les complexes PO−(H 2 O) 1,2,3 complexes. Martin Losada; Phuong Nguyen; Yunjie Xu; J. Phys. Chem. A 2008, 112, 5621-5627. Propylene oxide

10 Nos premières études

11 Les dérivés de l’acide lactique La présence du cycle aromatique influe fortement sur l’élongation CO Calculs relativement simples : b3lyp/6-31+g(d,p) semblent bien fonctionner

12 Quinine/Quinidine : deux pseudo-énantiomères (-)-Quinine (Qn) (1S,3R,4S,8S,9R) (+)-Quinidine (Qn) (1S,3R,4S,8R,9S) Les pseudoénantiomères n’ont pas le spectre systématiquement inversé Prise en compte de cinq confomères pour chaque molécule SenA., J. Phys. Chem. A, 2012, 116, 8334-8344

13 J.Phys.Chem.Lett.2012, 3, 1766 − 1773 V. Barone, J.Phys.Chem.Lett. 2012, 3, 1766-1773  -pinène Vers les calculs anharmoniques

14 Projets Les dérivés de l’indanol AI I AI II  E = 0.48kcal/mol (1R,2S)-cis-1-amino-2-indanol : comparaison phase gazeuse (1R,2R)-trans-1-amino-2-indanol : influence de la liaison hydrogène

15 Projets Collaboration avec F.-H. Porée Laboratoire de Pharmacognosie Université Paris Descartes Les guttiférones Y. Fromentin et al. / European Journal of Medicinal Chemistry 65 (2013) 284 e 294 Y. Fromentin et al., European Journal of Medicinal Chemistry 65 (2013) 284-294 metabolites secondaires appartenant a la famille de PPAPS (Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols) Stéréochimie absolue n’est pas toujours confirmée. Activités biologiques intéressantes, notamment comme antiparasitaires Constituent des modèles intéressants pour la recherche de nouveaux candidats-médicaments.

16 Remerciements Anne Zehnacker-Rentien Ananya Sen ANR LASIHMODo RTRA Triangle de la Physique

17 Je vous remercie de votre attention

18 Intensités en VCD VCD Force rotationnelle R Partie imaginaire du produit scalaire des moments dipolaires électrique et magnétique

19 Mode de vibration actif en VCD 1-  et m NON orthogonaux 2- Bande VCD positive pour R (S) m //  Bande VCD négative pour S (R ) m anti //  Conditions satisfaites uniquement si la molécule est chirale

20 Traitement théorique: théorie des perturbations tenseur polaire, approximation BO, fonction des coordonnées nucléaires tenseur axial, rupture de l’approximation BO, fonction des coordonnées et des moments nucléaires On perturbe la fonction d’onde par trois hamiltoniens de perturbation: Perturbation par un champ électrique (comme pour le calcul des intensités IR) Perturbation par un champ magnétique Perturbation par le mouvement des noyaux Implémentation dans Gaussian, B3LYP-PW91 semble bien