Actualités dans la prise en charge médicale des cancers

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1 Actualités dans la prise en charge médicale des cancers
Nouveaux traitements et effets secondaires Dutin JP, Marti P, Sabatini M. CHCB BAYONNE 11 décembre 2014

2 LA CELLULE CANCEREUSE CELLULE NORMALE CELLULE CANCEREUSE Quiescence
Perturbations du processus de régulation - Gain d’un oncogène - Perte d’un gène suppresseur de tumeur Thérapeutiques ciblées PROLIFERATION Chimiothérapie MITOSE SYNTHESE ADN G1 G2 G0 Quiescence

3 Cycle cellulaire Mécanisme d'action différent du 5-FU : (Antimetabolites présentant une analogie structurale étroite avec les bases pyrimidiques. En s’incorporant dans l’ARN empêche la traduction de s’effectuer normalement et inhibe la synthèse protéique et en s’incorporant dans l’ADN va inhiber la réplication)

4 LA CHIMIOTHÉRAPIE : TOXICITÉ
Action ubiquitaire sur toutes les cellules de l’organisme, donc : Aussi sur les cellules saines En particulier à renouvellement rapide (cellules des lignées sanguines, muqueuses, phanères, cheveux) TOXICITÉ ++

5 LA CHIMIOTHÉRAPIE : TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE

6 LA CHIMIOTHÉRAPIE : TOXICITÉ DIGESTIVE
Action directe Sur la muqueuse digestive Sur les chémorécepteurs du 4è ventricule (vomissements) Efficacité des inhibiteurs de la sérotonine (granisétron, ondansétron…)

7 Les Antagonistes des récepteurs à la sérotonine de type 3 ou Sétrons
Ils ont révolutionné la prophylaxie anti-émétique dans les années 1990 Ondansétron: Zophren ® Granisétron: Kytril ® Tropisétron: Navoban ® Palonosétron: Aloxi ® Palonosétron: efficacité > aux autres sétrons, ½ vie de 40h vs 12h pour les sétrons de 1ère génération Le palonosétron a montré une efficacité supérieure aux sétrons classiques dans les NVCI retardés des CT modéremment émétisantes (demi-vie de 40h vs 12h pour les sétrons de 1ère génération).

8 Antiémétiques les plus récemment mis à disposition
Chef de file: aprépitant (Emend®) L’ association aprépitant + sétron + corticoïdes : améliore le contrôle global des NVCI dans les CT moyennement et hautement émétisantes aussi bien à la phase aiguë que retardée (4 essais de phase III)

9 CASQUE REFRIGERANT

10 PREVENTION TOXICITE UNGUEALE

11 PREVENTION TOXICITE UNGUEALE

12 TOXICITE UNGUEALE

13 LA CHIMIOTHÉRAPIE : TOXICITÉS TARDIVES
Toxicité cardiaque Anthracyclines, mitoxantrone Cardiomyopathie chronique (insuf. cardiaque) Dose dépendante Facteur de risque : radiothérapie médiastinale Mesures préventives Autres : dose-dépendantes Pulmonaire (bléomycine) Rénale (cisplatine)

14 SITUATIONS DE TRAITEMENT
Traitement néo-adjuvant Traitement adjuvant Traitement métastatique

15 Progrès thérapeutiques: Traitement médical
Hormonothérapie 19ème siècle Chimiothérapie 1960 Modulateurs de la réponse biologique: années 1970/1980 Thérapeutiques ciblées: IIIème millénaire

16 L’hormonothérapie est indiquée dans les cancers hormono-dépendants.
C’est à dire les cancers constitués de cellules tumorales stimulées par des hormones stéroïdes grâce à la présence de récepteurs spécifiques. Cancer du sein : œstrogènes et progestérone Cancer de la prostate : androgènes

17 Chimique, Chirugicale, Radique ANTI -AROMATASE
CASTRATION Chimique, Chirugicale, Radique ANTI -AROMATASE Femara, Arimidex, Aromasine USINE OESTRO R ANTI OESTROGENE Nolvadex, Tamoxifène

18 HORMONOTHERAPIE ET CANCER DE LA PROSTATE
Hypophyse LR-RH LH Agoniste de la LH-RH Anti-androgène Testicule Testostérone Surrénales (10%) Prostate

19 TRAITEMENT CIBLE CIBLER LA POPULATION DES PATIENTES A TRAITER
CIBLER LES THERAPEUTIQUES

20 Thérapeutiques ciblées en cancérologie
Les cibles Quatre axes majeurs des thérapies anti-cancéreuses ciblées Les molécules dirigées spécifiquement contre des protéines exprimées à la surface des cellules cancéreuses La signalisation intracellulaire L’environnement tumoral, notamment la vascularisation des cellules tumorales et les facteurs inflammatoires Les altérations géniques et plus particulièrement sur les translocations chromosomiques. Les agents médicamenteux anticorps monoclonaux (suffixe - mab) protéines inhibitrices (suffixe - inib)

21 Objectifs et stratégies des thérapies ciblées
Les thérapies ciblées représentent une approche thérapeutique visant à : Cibler les voies de signalisation impliquées dans la croissance tumorale et l’angiogenèse Épargner les cellules normales Objectifs des thérapies ciblées: Inhiber les voies de signalisation contrôlant prolifération et survie des cellules tumorales en : Bloquant la liaison ligand-récepteur Inhibant l’activité du récepteur tyrosine-kinase Inhibant une étape du début de la voie de transduction Inhiber les signaux impliqués dans l’angiogenèse pour : Diminuer les apports en O2 et nutriments et diminuer la croissance tumorale Stratégies des thérapies ciblées Blocage d’un facteur de croissance spécifique Blocage d’un récepteur spécifique Blocage simultané de plusieurs récepteurs et molécules de signalisation : thérapies multicibles. NB: Il est difficile d’inhiber une voie de signalisation ou un processus de croissance dans sa totalité (plusieurs ligands et plusieurs récepteurs impliqués, amplification des signaux, multiplicité des voies de signalisation, mutations multiples, apparition de nouvelles mutations au sein des tumeurs au cours du temps).

22 Nouvelles cibles thérapeutiques

23 Définition des thérapies ciblées
MAB INIB Immunoglobulines monoclonales qui se fixent sur structures-cibles définies (antigènes) extracellulaire Molécules qui agissent dans le cytoplasme et bloquent la transduction de signaux intracellulaire

24 Famille des récepteurs à l’epidermal growth factor (EGF-R)
Ligand Domaine extra-cellulaire Domaine transmembranaire Domaine cytoplasmique avec activité tyrosine kinase P Activité kinase ErbB-1, also known as EGFR or HER1, was the first member of this family to be identified.1 The link between this receptor and cancer was first recognized when it was discovered that one of the oncogenes carried by the avian erythroblastosis virus, v-erbB, encoded a mutated form of ErbB-1.1,2 Numerous studies have identified a critical role for ErbB-1 in the regulation of normal cellular growth, development, and differentiation. In addition, dysregulation of ErbB-1 signaling has been implicated in the development or progression of many different tumor types. However, in vitro studies have demonstrated that simple overexpression of ErbB-1 is not sufficient to drive cellular transformation.3 Rather, the presence of ligand is necessary for normal ErbB-1 receptors to deliver a proliferative signal, and increased production of ErbB-1 ligands is often associated with ErbB-1 overexpression in primary tumors.1,3 In addition, several mutations have been identified in a variety of tumors that confer the receptor with constitutive kinase activity in the absence of ligand binding.3,4 A number of ligands have been identified for the ErbB-1 receptor. Some are specific for ErbB-1, such as epidermal growth factor (EGF), amphiregulin, and transforming growth factor (TGF)–α.5 Others bind both ErbB1 and ErbB4, including betacellulin, epiregulin, and heparin-binding EGF.5 1. Rowinsky EK. Targeting signal transduction. Horiz Cancer Ther 2001; 2:3-35. 2. Downward J, Yarden Y, Mayes E, et al. Close similarity of epidermal growth factor receptor and v-erb-B oncogene protein sequences. Nature 1984; 307:521-7. 3. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: 4. Zwick E, Bange J, Ullrich A. Receptor tyrosine kinase signalling as a target for cancer intervention strategies. Endocr Relat Cancer 2001; 8: 5. Holbro T, Civenni G, Hynes NE. The ErbB receptors and their role in cancer progression. Exp Cell Res 2003; 284: Cascade d’activation Prolifération

25 Anticorps monoclonaux :
Mécanimes d’inhibition des récepteurs aux facteurs de croissance Anticorps monoclonaux : Herceptin® (anti-HER2, AMM dans le cancer du sein métastatique surexpriment c-erb B2 en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie) Erbitux®et Vectibix (anti-HER1, AMM dans le cancer du colon métastatique k-ras non muté) Avastin ® (anti-VEGF, AMM dans le cancer du colon, du sein et du poumon)

26 Inhibiteurs des tyrosine-kinases
- Gefitinib(IRESSA) ou Erlotinib(TARCEVA)dans les cancers bronchiques - Lapatinib(TYVERB)dans le cancer du sein - Sunitinib(SUTENT) ou Sorafénib(NEXAVAR) dans le cancer du rein Absence d’auto-phosphorylation PROLIFERATION

27 Un challenge thérapeutique…

28 Activation de la protéine de façon anarchique(1)
28 ACTIVATION ANARCHIQUE DE KIT DANS LES GIST Fonctionnement deregule Transduction du signal(1) indépendant de la liaison du SCF au récepteur(1) Activation de la protéine de façon anarchique(1) Prolifération cellulaire(1) Inhibition de l’apoptose(1) Dans environ 90 % des GIST, la protéine KIT est mutée(1) Duffaud F, Blay JY et al. Gastrointestinal Stromal Tumors: biology and treatment. Oncology 2003 ; 65 :

29 GLIVEC® : MECANISME D’ACTION
29 GLIVEC® : MECANISME D’ACTION GLIVEC®, une thérapeutique ciblée(1) Transduction du signal(1) Activation de la protéine de façon anarchique(1) Inhibition de l’apoptose(1) Imatinib mesylate Une inhibition du message anarchique(1) Prolifération cellulaire(1) Duffaud F, Blay JY et al. Gastrointestinal Stromal Tumors: biology and treatment. Oncology 2003 ; 65 :

30 Types tumoraux et cibles identifiées
NOUVELLES THÉRAPIES Études de phase I 194 Étude MOSCATO (3) Types tumoraux et cibles identifiées (%) PTEN/PI3K/AKT/mTOR FGF Cycle cellulaire RAS/RAF/MEK EGFR HER2 Autres 14 12 10 Patients (n) 8 6 Mutations rares 4 Les cibles identifiées étaient très hétérogènes, avec une majorité d’altérations dans la voie de signalisation PTEN/PI3K/AKT/mTOR, la voie du FGF, la régulation du cycle cellulaire et la voie des MAP kinases. 2 KIT mut KRAS mut PTEN mut MET mut EGFR ampli MYC ampli MDM2 ampli HER2 ampli EGFR mut BRAF mut IDH2 mut AKT ampli HRAS mut NRAS mut Perte de PTEN PIK3CA mut PIK3CA ampli FGFR1 ampli CCND1 ampli CCNE1 ampli PIK3CB ampli Perte de CHK1 CCND3 ampli BRAF ampli HRAS ampli FGF3 FGF4 ampli CDK4/6/12 ampli R. androgènes ampli ASCO® D'après Hollebecque A et al., abstr actualisé