Carcinogénèse gastrique, nouvelles cibles thérapeutiques

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1 Carcinogénèse gastrique, nouvelles cibles thérapeutiques
Journées DES octobre 2012

2 Plan Introduction Cascade pré-cancéreuse Pathogénie moléculaire
Rôle de l’environnement Rôle de l’hôte Lésions précancéreuses Pathogénie moléculaire Nouvelles cibles thérapeutiques

3 Introduction

4 Introduction Cancer gastrique = enjeu de santé public
Incidence varie selon zone géographique -> rôle de l’environnement dans la carcinogénèse Différents types : Classification de Lauren : adénocarcinome type intestinal / type diffus Autres formes plus rares : lymphome MALT / tumeurs stromales Carcinogénèse : rôle de l’environnement, et de facteurs liés à l’hôte -> cascade pré-cancéreuse (accumulation d’altérations moléculaires) conduisant au carcinome invasif Epidemiology of gastric cancers, Cancéro Dig Vol3 2011

5 Cascade pré-cancéreuse

6 INFLAMMATION CHRONIQUE Métaplasie intestinale
1. ENVIRONNEMENT 2. HOTE H. PYLORI Alimentation Polymorphisme génétique Radicaux Libres ATROPHIE 3. LESIONS PRECURSEURS Réponse immunitaire Muqueuse saine Gastrite atrophique INFLAMMATION CHRONIQUE (diapo de présentation, ne pas trop détailler, exemple de ce que je dirais : Nous allons voir tout d’abord le rôle de l’environnement avec en particulier le rôle de l’alimentation, qui par l’intermédiaire de la production de radicaux libres va conduire à une inflammation chronique. Nous détaillerons ensuitê le rôle d’HP qui reste également un élément majeur dans la carcinogénèse gastrique Ensuite, nous verrons le rôle de l’hôte (ne pas détailler dans cete diapo, de présentation, ce sera détaillé plus tard) Enfin, nous verrons les lésions précurseurs conduisant d’une muqueuse saine au carcinome gastrique Altérations ADN Recrutement cellules inflammatoires Métaplasie intestinale Dysplasie Carcinome invasif Tumeur métastatique Gastric adenocarcinoma : epidemiology, pathology and pathogenesis, Cancer Therapy vol

7 A. Cascade pré-cancéreuse
1. ENVIRONNEMENT H. PYLORI 3. Augmentation mutagénicité aliments nitrosés Bactéries Anaérobies Fruits légumes Aliments fumés Takahashi et Hasegawa 1985 Vitamine C, β carotène Nitrates -> nitrites Sel Anti-oxydants Dérivés N-nitrosés 1. Atrophie muqueuse GASTRITE ATROPHIQUE Rôle de l’environnement : - Aliments fumés ou régime pauvre en fruits/légumes = FDR de développer un cancer gastrique par l’intermédiaire de la production de radicaux libres Ingestion de sel entraine des atrophies -> inflammation chronique + augmentation de la mutagénicité de certains aliments Conseil de PM : insister sur le fait que nous allons maintenant détailler le rôle de HP Radicaux libres 2. Lésion muqueuse -> réparation associée à des lésions inflammatoires Facteurs pro-inflammatoires : IL-1β, IL6, IL8, TNFα, NO INFLAMMATION CHRONIQUE

8 A. Cascade précancéreuse Rôle de H. Pylori
HELICOBACTER PYLORI Facteurs environnementaux Facteurs génétiques de l’hôte Facteurs de virulence d’H.Pylori Commencer par dire que HP garde un rôle majeur dans la carcinogénèse gastrique HP peut provoquer gastrite / atrophie / UGD ou cancer Evolution conditionnée par les facteurs génétiques de l’hôte, les facteurs environnementaux et surtout les facteurs de virulence bactériens HP = 1e bactérie reconnue comme carcinogène par l’OMS en 1994 Gastrite superficielle Cancer Atrophie Ulcère Gastro Duodénal

9 Facteurs de virulence de HP
1. COLONISATION DE LA MUQUEUSE Mobilité Résistance à l’acidité gastrique Adhérence = 1e étape de la pathogénicité Cellule épithéliale 1. Résistance aux mouvements péristaltiques et renouvellement du mucus 2. Interaction directe Bactérie <-> hôte Récupération nutriments libérés par l’hôte Injection de facteurs de pathogénicité HP ADHERENCE Colonisation de la muqueuse : HP possède une grande mobilité et une capacité de résistance à l’acidité gastrique qui lui permettent de traverser le mucus jusqu’à l’épithélium, où elle va adhérer aux cellules Adhérence : Les capacités d’adhérence bactérienne sont indispensables à la colonisation et à la persistance de l’infection = 1e vraie étape de pathogénicité de HP. En effet, HP doit adhérer aux cellules épithéliales gastriques pour éviter d’être éliminée par les mouvements péristaltiques et au renouvellement du mucus. Contact direct entre bactérie et cellule permettant des interactions dans les 2 sens.

10 2. INFLAMMATION ET LESION CELLULAIRE
1. Ilôt de pathogénicité CagA CagA TSS4 = Proto-oncogène CagA SHP2 P Activation voies de signalisation cellulaire SHP2 / ERP Elongation cellulaire Cellule colibri CagA Jonction serrée CagA ZO-1 JAM Dysfonction 1 CagA CsK P C-src Atteinte morphologie et motilité 2 CagA NOD1 IL-8 NFKB Réponse pro-inflammatoire 4 3 Après la colonisation, l’étape suivante est l’inflammation et lésions cellulaires : L’ilot de pathogénicité CagA est la région la plus étudiée de HP. Cette région génomique code pour un système de sécrétion de type IV (TSS4) permettant d’injecter dans le cytoplasme de la cellule cible la protéine CagA Role de CagA : CagA peut se lier à ZO-1 ou aux molécules d’adhérence des jonctons (JAM) et donc déstabiliser les jonctions intercellulaires épithéliales perturbant ainsi l’intégrité de l’épithélium gastrique + cette dysfonction jouant un rôle dans le développement tumoral CagA est phosphorylée par une TK, et inhibe les TK de la famille Src par l’activation du Csk, ce qui entraine des modifications de la morphologie et de la motilité (normalement, Src permet un maintien de morphologie/motilité) CagA phosphorylée peut également activer la voie de signalisation cellulaire SHP2/ ERP affectant le cytosquelette cellulaire. Les cellules ainsi infectées développent une morphologie appelée ‘colibri’ correspondant à une élongation cellulaire Il a également été démontré que les souches possédant un ilot CagA induisent une réponse inflammatoire plus importante (CagA non phosphorylée est reconnue par Nod1, ce qui entraine l’activation de la voie NFKB et donc une réponse pro-inflammatoire par l’intermédiaire de l’IL-8)

11 Activation signaux pro-inflammatoires
2. INFLAMMATION ET LESION CELLULAIRE 2. Cytotoxine vacuolisante VacA Protéine VacA HP Rôle d’adhésine Internalisation Localisation mitochondriale APOPTOSE Noyau Activation signaux pro-inflammatoires + INFLAMMATION VACUOLISATION La cytotoxine vacuolisante VacA tient son nom de sa capacité à induire l’apparition de vacuoles après infection des cellules épithéliales. La protéine VacA peut être retrouvée au niveau membranaire où elle joue un rôle d’adhésine VacA peut également être sécrétée et activer des voies de signalisation pro-inflammatoires après activation des récepteurs cellulaires L’internalisation de VacA et sa localisation mitochondriale induit un relargage du cytochrome C et l’induction de l’apoptose cellulaire Les protéines VacA endocytées forment des pores responsables de l’apparition de vacuoles d’endocytose La cytotoxine peut également interférer avec les Lc T présents au niveau de la lamina propria en inhibant leur activation et prolifération Relargage CytC Inhibition activation et prolifération LcT LcT

12 3. HP et ACTIVATION CASCADES ONCOGENIQUES
+ PGN CagA Récepteur Wnt CagA PI3K gp130 Activation voie Wnt/β-ctn AKT STAT 3 En plus du stress inflammatoire et des modifications morphologiques causées par HP, elle est maintenant connue pour activer plusieurs voies pro-oncogènes dans la cellule cible : Activation de la voie PI3K/AKT (ça se dit PI3kinase), jouant un rôle clé dans l’homéostasie cellulaire -> augmentation croissance cellulaire, motilité et prolifération Activation de la voie STAT3 par l’intermédiaire du peptidoglycane chez les souches CagA -> prolifération cellulaire et inhibition de l’apoptose Stimulation aberrante de la voie Wnt conduisant à l’accumulation de B caténine qui va interagir avec le TCF -> activation chronique de gène stimulant la croissance et la survie des cellules Accumulation β Caténine Gène cible P-STAT3 TCF Croissance cellulaire, motilité, prolifération Prolifération, inhibition apoptose Croissance cellulaire, inhibition apoptose Ding and al. Future oncol. 2011

13 INFLAMMATION CHRONIQUE Muqueuse saine
1. ENVIRONNEMENT 2. HOTE H. PYLORI Alimentation Polymorphisme génétique Radicaux Libres ATROPHIE Réponse immunitaire 3. LESIONS PRECURSEURS INFLAMMATION CHRONIQUE Muqueuse saine Altérations ADN Recrutement cellules inflammatoires Gastrite atrophique Nous avons vu le rôle de l’ENVIRONNEMENT L’HOTE joue également un rôle important il existe un polymorphisme génétique de l’hôte, qui va conduire à une réponse immunitaire variable selon les individus, d’où un niveau d’inflammation chronique différent selon les individus par l’intermédiaire du recrutement des cellules inflammatoires Nous allons détailler ensuite les LESIONS PRECANCEREUSES, accumulation de modifications qui fournissent à la cellule la capacité de proliférer et de former des métastases Métaplasie intestinale ↑ Prolifération / Réplication Induction de facteurs de croissance Dysplasie Dissociation cellulaire Angiogenèse Carcinome invasif Motilité / Invasion Tumeur métastatique Gastric adenocarcinoma : epidemiology, pathology and pathogenesis, Cancer Therapy vol

14 Pathogénie moléculaire
Cascade de Correa (1975) Type intestinal Muqueuse saine Gastrite chronique Gastrite atrophique Métaplasie intestinale Dysplasie Carcinome Cancer M+ Infiltration de la lamina propria par : Leucocytes mononucléés (gastrite chronique) Polynucléaires neutrophiles (gastrite aigue) Cascade de Correa décrite pour la 1e fois en 1975 et valable uniquement pour le type intestinal Gastrite atrophique avancée multifocale = MAG Perte du tissu glandulaire normal = 1e étape de la cascade précancéreuse Changement phénotypique : cellule épithéliale gastrique -> phénotype intestinal 1. Métaplasie intestinale ‘complète’ : intestin grêle (Cellules caliciformes entre les entérocytes + bordure en brosse) 2. Métaplasie intestinale incomplète (+/- réexpression de mucines gastriques) Haut risque ++ Phénotype néoplasique morphologie cellulaire (noyaux↑ volume, hyperchromiques, mitoses) Organisation des glandes non respectée Gradient de différenciation : Bien différencié Peu différencié (DBG) (DHG) Accumulation d’altérations ADN + Pénétration des cellules néoplasiques dans le stroma The gastric precancerous cascade, P. Correa, Journal of digestive diseases 2012

15 Pathogénie moléculaire

16 Pathogénie moléculaire
3. Activation oncogènes HER-2 : Récepteur tyrosine kinase transmembranaire (famille EGFR) Surexpression = dimérisation en l’absence de ligand -> activation de l’activité TK Mutation APC Type intestinal LOH p53 Amplification HER2 Mutation k-ras Muqueuse Nle Métaplasie intestinale Dysplasie Carcinome Cancer M+ 6. Apoptose /régulation cycle cellulaire 2. Inactivation de gènes suppresseurs de tumeur Hyperexpression Cycline E 1. Instabilité génétique Mutation p53 Amplification Cycline E 4. Réactivation télomérase = inhibition processus de vieillissement 5. Activation facteurs de croissance VEGF / EGF et CK Type diffus Cette diapo est un peu lourde mais je pense qu’il faut prendre le temps de la détailler Il existe différents types d’altérations génétiques et épigénétiques conduisant au cancer gastrique, communes au type intestinal ou diffus ou spécifique de l’un des 2 types Phénomènes d’instabilité génétique présents dès les stades précoces dans les 2 types Inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs comme les mutations kras, APC ou p53 Activation d’oncogènes : apparaissant au stade tardif dans la carcinogénèse HER2 dans le type intestinal C-met dans le type diffus Réactivation de la télomérase : mécanisme inhibant le processus de vieillissement normal des chromosomes Activation de facteurs de croissance et de cytokines Modification de la régulation du cycle cellulaire / de l’apoptose en particulier rôle de la cycline E Altération des molécules d’adhésion (rôle de la E-cadhérine dans le type diffus) Muqueuse Nle Cancer Cancer M+ Mutation / LOH p53 C-met = proto-oncogène codant pour protéine HGFR ‘récepteur du facteur de croissance des hépatocytes’ -> stimulation MET par HGF = croissance , invasion + angiogénèse 7. Altération molécules d’adhésion Gène CDH1 code pour protéine E-Cadhérine, protéine de jonction -> mutation = dysfonction intercellulaire, invasion Amplification c-met Molecular pathobiology of gastric cancer, W. Yasui Scandinavian Journal of Surgery 2006 Méthylation / mutation E-cadhérine Amplification k-sam

17 Thérapies ciblées

18 Cascade de signalisation des récepteurs
tyrosine kinase Cancer gastrique intestinal Cancer gastrique diffus VEGFR EGFR = HER-1 HER-2 C-met R P P P P P P P P Plusieurs voies de signalisation régulent la prolifération, la migration et la différenciation des différents types cellulaires. Dans une cellule saine, ces voies de signalisation sont hautement régulées et leur activation ne peut se faire que dans des conditions très précises  Dans la cellule tumorale, cette régulation est altérée avec suractivation de ces voies de signalisation Ces voies de signalisation représentent les cibles thérapeutiques des traitements ciblés Transcription génique angiogénèse prolifération Formation métastases Résistance à l’apoptose invasion d’après Herbst and coll. NEJM 2008

19 Transcription génique angiogénèse prolifération
Trastuzumab = HERCEPTIN VEGFR EGFR = HER-1 HER-2 C-met R P P P P P P P P Transcription génique angiogénèse prolifération Formation métastases Résistance à l’apoptose invasion d’après Herbst and coll. NEJM 2008

20 Ac monoclonal anti HER-2 : Trastuzumab = HERCEPTIN
HER-2 + : 20% des cancers gastriques Anticorps + HERCEPTIN -Inhibition formation hétérodimère -Activation tétramérisation -> pas d’activité TK HER-2 Internalisation ou destruction HER2 ADN Herceptin = Ac monoclonal se liant à HER2 après dimérisation + potentialisation effet de chimiothérapie Inhibition signal intracellulaire 1e ligne du cancer gastrique avancé ou métastatique Bang et al. Lancet 2010

21 1e phase négative voire délétère
8 Etudes phase II : résultats encourageants Etude phase III en attente : EXPAND (Xeloda Cisplatine +/- Cetuximab) résultats attendus en 2013 Cancéro dig. Vol Cetuximab = ERBITUX Essai phase III : REAL3 1e phase négative voire délétère ASCO 2012 Panitumumab = VECTIBIX VEGFR EGFR = HER-1 HER-2 C-met R P P P P P P P P Transcription génique angiogénèse prolifération Formation métastases Résistance à l’apoptose invasion d’après Herbst and coll. NEJM 2008

22 Transcription génique angiogénèse angiogénèse prolifération
Essai phase II : SWOG 0127 Résultats peu convaincants pour cancer gastrique JCO October 20, 2006 vol. 24 no Etude de phase III ‘LOGIC’ en cours : Xelox + lapatinib vs Xelox + placebo ASCO 2012 VEGFR EGFR = HER-1 HER-2 C-met R P P P P P P P P Erlotinib = TARCEVA Lapatinib = TYVERB Transcription génique angiogénèse angiogénèse prolifération Formation métastases Résistance à l’apoptose invasion d’après Herbst and coll. NEJM 2008

23 Transcription génique angiogénèse prolifération
Phase III AVAGAST en 1e ligne de traitement, résultats non significatifs Cancéro dig. Vol Bevacizumab = AVASTIN VEGFR EGFR = HER-1 HER-2 C-met R P P P P P P P P Transcription génique angiogénèse prolifération Formation métastases Résistance à l’apoptose invasion

24 Nombreuses recherches sur inhibiteurs de C-MET
Ther Adv Med Oncol 2011 VEGFR EGFR = HER-1 HER-2 C-met R P P P P P P P P ? Transcription génique angiogénèse prolifération Formation métastases Résistance à l’apoptose invasion

25 Nouvelles perspectives : thérapeutiques multi-cibles :
Meilleure efficacité du traitement combiné Diminution résistance au traitement Biol. Pharm. Bull, 2011 Exemple : Erlotinib + MGDC265 (Inhibiteur récepteur Met/VEGF) Traitement combiné, plus efficace que erlotinib ou MGCD265 monothérapie American Association for cancer research Avril 2012 VEGFR EGFR = HER-1 HER-2 C-met R P P P P P P P P P Inhibiteurs multikinase Inhibiteur Transcription génique angiogénèse prolifération Formation métastases Résistance à l’apoptose invasion

26 Conclusion Carcinogénèse gastrique modulée par des facteurs environnementaux dont HP joue un rôle majeur (facteurs de virulence) / facteurs liés à l’hôte Cascade pré-cancéreuse de la gastrite atrophique au carcinome invasif et métastatique Mécanismes moléculaires encore non totalement compris, mais essentiels pour le développement d’outils thérapeutiques Thérapies ciblées : anti-HER2 efficacité prouvée, autres molécules prometteuses concernant la voie EGFR + autres voies (VEGF/HGF/ mToR)