Les nouveaux anticoagulants anti IIa et anti Xa : révolution?

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1 Les nouveaux anticoagulants anti IIa et anti Xa : révolution?
EPU Docs d’Oc Avril 2010

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3 Héparines injectables TIH redoutable (1 patient pour 1000 traités)

4 Mécanisme d’action des AVK
Vitamine K Antagonisme de Vitamine K VII Synthèse de facteurs de coagulation non fonctionnels IX X Warfarin acts as an anticoagulant by blocking the ability of Vitamin K to carboxylate the Vitamin K dependent clotting factors, thereby reducing their coagulant activity. II AVK

5 600.000 malades traités (1% pop.) Besoin d’autres traitements !
Les A.V.K. en pratique - en France - malades traités (1% pop.) Interactions, alimentation, contrôles biologiques… hospit. / an TUE malades / an Besoin d’autres traitements !

6 Anti Xa indirects fondaparinux ARIXTRA directs rivaroxaban XARELTO
apixaban

7 ARIXTRA penta saccharide actif
Élimination rénale exclusive Activité anti Xa exclusive Pas de contrôle biologique TIH peu probable (un seul cas rapporté…)

8 ARIXTRA : indications Préventif TVP post –op PTG et PTH
Curatif TVP et EP Tolérance identique et efficacité identique voire supérieure // enoxaparine SCA : angor instable et IDM : non infériorité et meilleure tolérance

9 XARELTO rivaroxaban Premier anti Xa oral
Rapidité d’action 2-4 heures Double voie d’élimination (2/3 rein, 1/3 foie) Pas d’interaction avec l’alimentation Même dose de 50 à 120 Kg Pas de surveillance biologique

10 XARELTO rivaroxaban Etudes RECORD
préventif d’ETEV post-op de PTG et PTH Supériorité // enoxaparine : - 39% d’évènements Tolérance (saignements) comparable

11 XARELTO rivaroxaban Indication
« Préventif des ETEV chez les patients opérés de PTH ou PTG » Avis HAS : « XARELTO 10 mg en comprimé apporte une amélioration du service médical rendu mineure »

12 XARELTO rivaroxaban contre indications Cl < 30 ml/mn
Insuff hépatique sévère Grossesse

13 Anti IIa : anti thrombine
REFLUDAN et REVASC EXANTA : ximelagatran très efficace mais pb hépatique : retiré

14 PRADAXA dabigatran seul anti IIa oral actuel
Rapidité d’action Élimination rénale >85% Pas d’interaction avec l’alimentation Pas de contrôle biologique Deux dosages

15 PRADAXA dabigatran Préventif ETEV en post-op de PTG et PTH
non infériorité tolérance comparable Avis HAS : « PRADAXA n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu » « La Commission note la mise à disposition d’une forme orale utile dans cette indication »

16 La cible : le marché des AVK
Curatif TVP AVC sur FA

17 PRADAXA vs AVK Curatif de TVP-EP : étude RE-COVER
au moins aussi efficace complications hémorragiques : -37% étude RE-COVER 2 … en cours

18 complications emboliques de la FA
PRADAXA vs AVK complications emboliques de la FA Étude RE-LY 1AVC sur 6 est lié à une FA AVK censés prévenir 65% des AVC sur FA 50% des patients redevables d’AVK n’en reçoivent pas

19 RE-LY étude internationale, multicentrique
(951 centres, 44 pays, patients) Critère principal composite d’efficacité (AVC + embolies systémiques) Durée de suivi : 2 ans (médiane)

20 RE-LY R * Fibrillation atriale avec ≥ 1 facteur de risque*
ATCD d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique FEVG < 40 % IC symptomatique, ≥ classe II NYHA ≥ 75 ans ≥ 65 ans et 1 facteur de risque parmi les suivants : diabète, insuffisance coronaire ou hypertension RE-LY Fibrillation atriale avec ≥ 1 facteur de risque* Absence de contre-indications * R Warfarine 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0-3,0) n = 6 015 Dabigatran 110 mg x 2/j n = 6 076 150 mg x 2/j n = 6 022 L’essai RE-LY® a étudié deux dosages de dabigatran : 110 et 150 mg, deux fois par jour. Le dabigatran était comparé avec la warfarine ajusté à l'INR. Ont été inclus des patients présentant une fibrillation atriale avec au moins un facteur de risque (antécédents d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique, FEVG < 40 %, insuffisance cardiaque symptomatique au moins de classe II NYHA, âge ≥ 75 ans ou ≥ 65 ans et un facteur de risque parmi les suivants : diabète, insuffisance coronaire ou HTA) et une absence de contre-indication à la prescription d’un anticoagulant. ESC D’après Connolly SJ et al.

21 AVC / embolies systémiques
RR = 0,91 (IC95 : 0,74-1,11) p < 0,001 (NI) RR = 0,66 (IC95: 0,53-0,2) p < 0,001 (sup) 1,53 1,11 1,69 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 D110 mg x 2/j n = 182/6 015 D150 mg x 2/j n = 134/6 076 Warfarine n = 199/6 022 % par an 0,01 0,02 0,03 0,05 0,04 Ratio de risque cumulé RR = 0,91 (IC95 : 0,75-1,12) p < 0,001 (NI) p = 0,37 (Su) RR = 0,66 (IC95 : 0,53-0,82) p < 0,001 (Sup) Années 0,5 1,0 2,0 2,5 0,0 Warfarine Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg

22 non infériorité des deux doses
p non-infériorité p supériorité < 0,001 0,34 Dabigatran 110 versus warfarine Dabigatran 150 versus warfarine 1 1,25 1,5 0,75 0,5 HR (IC95) Marge = 1,46 Critère principal non infériorité des deux doses supériorité pour forte dose (-34% d’AVC)

23 mortalité vasculaire mortalité toutes causes
RR = 0,90 (IC95 : 0,77-1,06) p = 0,21 (sup) RR = 0,85 (IC95 : 0,72-0,99) p = 0,04 (sup) n = 289/6 015 n = 274/6 076 n = 317/6 022 2,43 2,28 2,69 1 2 3 D110 mg x 2/j D150 mg x 2/j Warfarine % par an Mortalité vasculaire RR = 0,91 (IC95 : 0,80-1,03) p = 0,13 (sup) RR = 0,88 (IC95 : 0,77-1,00) p = 0,051 (sup) n = 446/6 015 n = 438/6 076 n = 487/6 022 3,75 3,64 4,13 4 Mortalité toutes causes

24 Saignements menaçant le pronostic vital Saignements intracrâniens
RR = 0,78 (IC95 : 0,74-0,83) p < 0,001 (sup) RR = 0,91 (IC95 : 0,86-0,97) p = 0,002 (sup) n = 1 740/6 015 n = 2 142/6 022 n = 1 977/6 076 14,62 16,42 18,15 5 10 15 20 25 D110 mg x 2/j D150 mg x 2/j Warfarine % par an Total saignements RR = 0,68 (IC95 : 0,55-0,83) p < 0,001 (sup) RR = 0,81 (IC95 : 0,66-0,99) p = 0,037 (sup) n = 145/6 015 n = 212/6 022 n = 175/6 076 1,22 1,45 1,80 0,5 1 1,5 2 Saignements menaçant le pronostic vital RR = 0,31 (IC95 : 0,20-0,47) p < 0,001 (sup) RR = 0,40 (IC95 : 0,27-0,60) p < 0,001 (sup) 0,23 % 0,74 % 0,30 % 27 36 87 30 40 50 60 70 80 90 Saignements intracrâniens Nombre d‘événements PRADAXA faible dose : - 21% (-30% intracrâniens)

25 RE-LY : victoire dabigatran
PRADAXA forte dose plus efficace et tolérance identique PRADAXA faible dose aussi efficace et mieux toléré

26 Conclusion ARIXTRA : préventif et curatif TVP-EP SCA
XARELTO : préventif TVP post-op PTH et PTG 2009 PRADAXA : préventif TVP post-op PTH et PTG 2009 FA AMM fin 2010 curatif TVP-EP 2011 ?

27 Beaucoup de promesses et probable révolution dans la prise en charge
Conclusion Beaucoup de promesses et probable révolution dans la prise en charge Fin des AVK ?...

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29 En faveur de la warfarine En faveur de l’autre traitement
RE-LY Méta-analyse des AVC ou des événements thromboemboliques 0,6 0,9 1,2 W* versus placebo W versus W faible dose W versus ASA** W versus ASA + clopidogrel W versus dabigatran 150 1,5 1,8 2,0 0,3 En faveur de la warfarine En faveur de l’autre traitement * W = warfarine ** ASA = aspirine Cette méta-analyse en réfère aux études comparant warfarine versus anti-agrégants plaquettaires et warfarine versus antithrombine. La balance est très nettement positive en faveur de la warfarine par rapport aux anti-agrégants plaquettaires seuls ou en association, en prévention d’un accident ischémique cérébral ou systémique embolique. Seul le dabigatran s’avère supérieur dans cette indication, dans son dosage de 150 mg 2 fois par jour (étude RE-LY®). ACTIVE A : clopidogrel + aspirine versus aspirine. AHA D’après Weitz J et al.

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31 Relais AVK – Héparine J-5 : dernière prise d’AVK J-4 : pas d’AVK J-3 : première dose d’héparine curative le soir J-2 : HBPM 2/j ou HNF 2 ou 3/j J-1 : hospitalisation dernière inj. le matin de la veille J 0 : chirurgie